Chapter 49: AL Amyloidosis, Waldenström Macroglobulinemia, and POEMS Syndrome

（輕鏈澱粉樣變性、華氏巨球蛋白血症與 POEMS 症候群）

來源:American Society of Hematology Self-Assessment Program, 9th ed (2025), Chapter 49 (Vaishali Sanchorawala), pp. 630–640。

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Light chain amyloidosis (AL amyloidosis) 輕鏈澱粉樣變性

1. 什麼是 AL amyloidosis?其病理本質為何?如何用染色確診?

   • 是一種漿細胞增生性疾病(plasma cell proliferative disorder)產生的單株免疫球蛋白輕鏈(monoclonal Ig light chain)發生錯誤折疊(misfolding),以不溶性 β-pleated sheet 纖維(amyloid fibrils)形式沉積於器官組織,導致器官功能障礙、衰竭甚至死亡。
   • 診斷染色關鍵:切片以 Congo red 染色呈陽性(Congophilic),在偏光顯微鏡(polarized light microscopy)下呈現特徵性的 apple-green birefringence(蘋果綠雙折射);thioflavin-T 染色則呈現亮黃綠色螢光。
   • 雖然已知有 40 種以上蛋白可致澱粉樣變性,但本章討論的是最常見的形式之一:immunoglobulin light chain (AL) amyloidosis。

2. AL amyloidosis 與其他常見全身性澱粉樣變性(如 ATTRwt)有何不同?為什麼要區分?

   • 全身性澱粉樣變性可為遺傳性或後天性,最常見的兩種後天型為 AL amyloidosis 與 wild-type transthyretin (ATTRwt) amyloidosis,且 ATTRwt 的盛行率明顯高於 AL。
   • AL amyloidosis 源自一個 clonal B-cell proliferative disorder(最常為漿細胞病,plasma cell dyscrasia;少數為淋巴瘤亞型),需以化學治療壓制產生輕鏈的克隆。
   • 臨床上必須將 AL amyloidosis 與其他非克隆性相關的澱粉樣變性形式區分開來,因為後者不會從化學治療中獲益。

3. AL amyloidosis 的流行病學特徵?與 MGUS 的關係為何?

   • 罕見疾病,發生率約每年每百萬人口 8–10 例;診斷中位年齡 64 歲,<5% 病人小於 40 歲;男性略多(近 60%)。
   • 骨髓漿細胞克隆通常負荷量小(median plasmacytosis 10%),20% 病人漿細胞 <5%。
   • 在 monoclonal gammopathy of unknown significance (MGUS) 族群中,AL amyloidosis 的相對風險為 8.8;一項納入 1384 位 MGUS 病人的研究中,AL amyloidosis 發生率為 1%。
   • AL amyloidosis 與 myeloma 共存者可達 15%;骨髓瘤病人中 38% 可能在皮下脂肪抽吸(fat aspirate)或骨髓切片中發現 Congo red 陽性沉積物。也可能與 Waldenström macroglobulinemia、chronic lymphocytic leukemia 等其他淋巴增生性疾病並存。

4. AL amyloidosis 常侵犯哪些器官?各自的典型表現與診斷標準為何?(口試常以器官分別考問)

   • 依 Table 49-1 整理:

   器官	侵犯頻率	常見症狀/徵象	診斷性發現	侵犯認定標準
   心臟 (Heart)	70%–80%	勞力性呼吸困難、端坐呼吸、陣發性夜間呼吸困難、下肢水腫、肋膜積液、頸靜脈怒張、心律不整、暈厥、心絞痛	ECG:低電壓(low QRS voltage)、precordial lead R波遞增不良	NT-proBNP >332 pg/mL;mean IVSd >12 mm;BNP >81 pg/mL
   腎臟 (Kidneys)	50%–65%	水腫、尿毒症、anasarca	蛋白尿(albuminuria)、高血脂、AKI	24 小時蛋白尿 >500 mg(以白蛋白為主)
   肝臟 (Liver)	15%–20%	右上腹不適、早飽、體重減輕	肝腫大、鹼性磷酸酶(ALP)升高、高膽紅素血症	肝臟縱徑 >15 cm;ALP >1.5 倍 ULN
   腸胃道 (GI tract)	10%	腹瀉、吸收不良、腸胃道出血、體重減輕	—	腸胃道切片證實(biopsy)
   周邊神經 (PNS)	10%–20%	疼痛性遠端感覺異常(painful distal sensory paresthesia)	EMG/NCS:對稱性軸突型感覺神經病變	臨床診斷
   自律神經 (ANS)	10%–20%	姿勢性低血壓、便秘、腹瀉、腸胃蠕動異常、勃起功能障礙、膀胱功能障礙	胃排空延遲	臨床診斷
   軟組織 (Soft tissue)	10%–20%	巨舌症(macroglossia)、眼眶周瘀斑(periorbital ecchymosis)、關節病變、雙側腕隧道症候群(bilateral CTS)	—	臨床診斷

5. 在 MGUS 或 myeloma 病人身上,哪些「紅旗症狀(red flag)」應提高對 AL amyloidosis 的警覺?

   • Albuminuria、congestive heart failure、macroglossia、raccoon eyes(眼眶周瘀斑)。
   • 約 10% 的 AL amyloidosis 病人合併有症狀性骨髓瘤,可能以 myeloma CRAB 準則(hypercalcemia, renal failure, anemia, bone lesions)相關表現來就診——需留意兩病可能並存。

6. AL amyloidosis 的確診流程為何?為何骨髓檢查仍屬必要?

   • 診斷需要組織學確認任何體內組織有澱粉樣沉積,並且證明該澱粉樣蛋白源自克隆性免疫球蛋白輕鏈(即需做 amyloid typing)。
   • 即使血/尿中已測到單株蛋白,骨髓穿刺與切片仍為必要檢查,以評估漿細胞負荷,並排除 multiple myeloma 及其他可能合併澱粉樣變性的疾病(如 chronic lymphocytic leukemia、indolent lymphoma、Waldenström macroglobulinemia)。

7. 偵測澱粉樣沉積的常用部位與敏感度?若陰性下一步怎麼做?

   • 常用部位為受侵犯器官本身,或替代部位(surrogate sites)如骨髓、腹部皮下脂肪、小唾液腺。
   • 因病人通常本就需做骨髓檢查以評估單株丙種球蛋白病,故常同時做 fat aspirate + bone marrow biopsy,兩者合併敏感度達 85%。
   • 若這些部位皆陰性,應改對受侵犯器官直接做切片(biopsy)。

8. Amyloid 分型(typing)的金標準檢查是什麼?為何傳統方法(免疫組織化學/免疫螢光)不足?

   • 傳統方法(immunohistochemistry 或 immunofluorescence,如針對 κ、λ 輕鏈、transthyretin、serum amyloid A)可能導致偽陽性或偽陰性,因已知超過 40 種蛋白可造成澱粉樣蛋白纖維化(amyloid fibrillogenesis)。
   • 金標準:laser microdissection assisted tandem mass spectrometry(雷射顯微切割輔助串聯質譜法),可精確鑑定澱粉樣蛋白前驅蛋白身分,特異性與敏感性皆 >98%。

9. 如何偵測與量化 AL amyloidosis 的克隆性漿細胞過程?各檢查的診斷產出率(yield)為何?輕鏈型別分布為何?

   • AL amyloidosis 的漿細胞增生負荷通常較低,半數以上病人骨髓漿細胞 <10%。
   • Serum 或 urine protein electrophoresis 合併 immunofixation:近 90% 可偵測到單株蛋白。
   • 加做 serum free light-chain (FLC) assay 後,診斷產出率可提升至 >98%。
   • 大多數 AL amyloidosis 病人幾乎沒有完整的單株免疫球蛋白,而是以單株游離輕鏈為主要表現。
   • 輕鏈型別:λ 約占 70%–80%,κ 約占 20%–25%。

10. AL amyloidosis 的分期系統有哪些?各自使用哪些 biomarker?(Mayo staging 為口試重點)

    • 分期系統皆基於漿細胞病生物標記與心臟/腎臟侵犯程度:

    系統	標記與切點	分期	預後
    Mayo 2004	Troponin T >0.035 ng/mL;NT-proBNP >332 pg/mL	Stage I: 0 項超標;II: 1 項;III: 2 項皆超標	HR 2.5 → 6.7
    Mayo 2012	Troponin T >0.025 ng/mL;NT-proBNP >1800 pg/mL;dFLC >180 mg/L	Stage I–IV(依超標項數 0–3)	HR 1.7 → 6.3
    European 2013	NT-proBNP >8500 pg/mL 進一步細分 IIIa/IIIb	Stage I–IIIb	HR 2.5 → 11.1
    BU 2019	Troponin I >0.1 ng/mL;BNP >81/700 pg/mL	Stage I–IIIb	Median OS 12 年 → 1 年
    腎臟分期 (Renal staging)	eGFR <50 mL/min/1.73m²;尿蛋白排出量 >5 g/24h	Stage I–III	2 年洗腎風險 0%–3% → 60%–75%

    • 核心概念:心臟侵犯嚴重度是決定預後最重要的因素之一——診斷延遲、心臟已受損的病人中位存活僅 3–6 個月,而無心臟侵犯者可存活多年。

11. AL amyloidosis 治療的三大核心原則為何?

    1. 快速且持續地降低致病的澱粉樣蛋白單株蛋白產量(reduce amyloidogenic monoclonal protein production)。
    2. 依器官侵犯程度、預期毒性與疾病範圍個人化調整治療(tailor therapy to individual patients)。
    3. 提供器官專一性的支持照護(organ-specific supportive care),以減少治療相關的病態率與死亡率,並提升生活品質。
    • 治療目標終究是逆轉器官功能障礙。

12. AL amyloidosis 的反應評估(response assessment)與 myeloma 有何關鍵差異?

    • AL amyloidosis 的反應評估需同時捕捉血液學反應(hematologic response)與器官功能改善(organ response),這與純看骨髓瘤反應標準不同。
    • 血液學反應(Table 49-3):

    分類	標準
    Complete response	血/尿 IFE 陰性,且 FLC ratio 正常或未受累 FLC 濃度 ≥ 受累 FLC
    Very good partial response (VGPR)	dFLC <40 mg/L
    Partial response	dFLC 下降 >50%
    No response	未達 partial response

    • 器官反應(以心臟為例):CR 為 NT-proBNP 最低點 ≤350 pg/mL 或 BNP ≤80 pg/mL;VGPR 為下降 >60%;腎臟 CR 為蛋白尿最低點 <200 mg/24h。
    • 深度反應(VGPR 或更佳)與較高的器官反應率密切相關,是治療的重要中繼指標。

13. 哪些病人適合接受高劑量 melphalan 合併 autologous SCT?其成效如何?

    • 適格條件:生理年齡 ≤70 歲、NT-proBNP <5000 pg/mL、ECOG performance status ≤2、NYHA functional class I 或 II、收縮壓 >90 mmHg、creatinine clearance >30 mL/min/1.73m²。
    • 成效:可使 40% 病人達到血液學完全反應(CR),中位 CR 持續時間達 12.3 年;中位追蹤 8 年時,中位無事件存活與整體存活分別為 3.3 年與 7.6 年;達 CR 者中位 OS 達 15 年,其中 30% 存活 >20 年。
    • 現況限制:僅 10%–20% 的新診斷病人因體能狀況不佳、器官功能障礙嚴重或多器官侵犯而符合 SCT 資格。國際 amyloidosis 工作小組(International Society of Amyloidosis Working Group)已發布 SCT 相關指引(適格條件、誘導治療、動員收集、風險調整 melphalan 劑量、支持照護)。

14. SCT 不適合(約 80% 病人)的第一線標準治療為何?其療效數據?

    • 首選:CyBorD(cyclophosphamide + bortezomib + dexamethasone)合併 daratumumab,依據 ANDROMEDA trial 結果。
    • Daratumumab-CyBorD 可達到高血液學反應率:78% 達 VGPR 或更佳,約 50%–55% 病人於治療 18 個月時出現器官反應。
    • 若無法取得 daratumumab,可使用 CyBorD 單獨或 bortezomib-melphalan-dexamethasone (BMD)。

15. 選擇治療方案時,哪些細胞遺傳學異常會影響用藥選擇?

    • Gain 1q21:使用 melphalan(合併或不合併 daratumumab)預後較差,bortezomib + melphalan + dexamethasone 可克服此不良影響。
    • t(11;14):單獨使用 bortezomib-based 治療預後較差(此易位在 myeloma 中則與 venetoclax 敏感性相關,復發治療時可考慮)。
    • 高風險族群(gain 1q21 或 IIIb 分期或 NYHA III/IV 級重度心衰竭)約占所有 AL amyloidosis 病人的 20%,治療上更具挑戰性。

16. AL amyloidosis 治療中為何要特別小心 dexamethasone 的劑量?

    • Dexamethasone(類固醇)可導致水分滯留(fluid retention),加重心臟與腎臟問題,尤其在高劑量或長期使用時。
    • 建議調整劑量(如每週 20 mg 或更低)以降低不良事件風險。

17. 復發 AL amyloidosis 有哪些治療選擇?

    • 目前無明確共識決定何時該啟動二線治療;若初次反應維持 >1 年,可考慮重複第一線治療(但再治療時間較短,不影響整體存活)。
    • 可選藥物類別包括:proteasome inhibitors(如 ixazomib 合併 dexamethasone,對照 physician choice 之隨機試驗中血液學 CR 率 26% vs 18%)、anti-CD38 monoclonal antibodies(daratumumab、isatuximab)、immunomodulatory agents(thalidomide、lenalidomide、pomalidomide)、venetoclax(適用於 t(11;14) 者)、bendamustine、高劑量 melphalan 合併 SCT、bispecific antibodies、甚至 chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) therapy。
    • Bortezomib 每週一次給藥優於每週兩次(反應率相近但後者不良事件較多)。
    • 治療選擇的指導原則:考量先前治療深度與反應持續時間、選用未曾使用過的藥物類別,並顧及病人體能/衰弱程度與終末器官損傷;鼓勵參與臨床試驗。

18. 免疫調節劑(IMiDs)與單株抗體在 AL amyloidosis 的角色與注意事項?

    • Thalidomide、lenalidomide、pomalidomide 可單獨或合併 dexamethasone、melphalan、cyclophosphamide 使用,血液學反應率 50%–80%,達器官反應者可達半數。
    • IMiDs 耐受性較差,低劑量可部分改善;對合併顯著心臟疾病的病人毒性更高,且可能造成心臟生物標記(cardiac biomarker)矛盾性上升,導致無法準確評估心臟反應;中位反應時間為 3–6 個月。
    • Daratumumab 與 isatuximab(anti-CD38 單株抗體)在新診斷與復發病人皆有效;皮下注射 daratumumab 已核准合併 cyclophosphamide、bortezomib、dexamethasone 用於治療,依據 ANDROMEDA trial。
    • 化學治療僅能抑制漿細胞病與澱粉樣蛋白前驅物產生,無法直接清除(resorb/degrade)已沉積的澱粉樣蛋白——目前正在研究的抗纖維抗體(antifibril agent)有 birtamimab 與 CAEL-101。

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Waldenström macroglobulinemia (WM) 華氏巨球蛋白血症

19. WM 的定義為何?流行病學特徵?

    • WM 是一種罕見的非何杰金氏淋巴瘤,特徵為血中**單株 IgM 丙種球蛋白病(monoclonal IgM gammopathy)合併骨髓中克隆性淋巴漿細胞(clonal lymphoplasmacytic cells)**浸潤。
    • 發生率約每年每百萬人口 3 例,美國每年約新診斷 1400 例;中位診斷年齡 64 歲,性別分布與其他漿細胞疾病相似(約 60% 男性)。
    • 病因不明,但與感染及殺蟲劑暴露的關聯提示環境因子可能有影響;約 20% 病人有家族傾向。WM 在歐洲裔族群中的發生率明顯高於其他族裔,遠比 myeloma 更少見。

20. WM 的確診條件為何?典型的免疫表現型(immunophenotype)為何?

    • 需符合:血清中存在任何大小的 IgM 單株蛋白,且骨髓中有 ≥10% 淋巴漿細胞浸潤,並具備典型淋巴漿細胞免疫表現型。
    • 典型 immunophenotype:surface IgM+、CD5+/-、CD10-、CD19+、CD20+、CD22+、CD23-、CD25+、CD27+、FMC7+、CD103-、CD138-;漿細胞成分則可為 CD138+、CD38+、CD45- 或 CD45dim。
    • 此免疫表現型組合有助於與 chronic lymphocytic leukemia 及 marginal-zone/mantle-cell lymphoma 鑑別。

21. MYD88 與 CXCR4 突變在 WM 的角色為何?這些突變的臨床意義是什麼?

    • MYD88 L265P 突變存在於 >90% 的 WM 病人,但此發現並非 WM 特異性,亦可見於其他 B 細胞腫瘤;在鑑別 WM 與其他疾病時具重要價值。
    • 約 40% 病人有 CXCR4 基因的復發性突變,可能與 MYD88 突變重疊,與較具侵襲性的表現型相關。
    • 體細胞突變的模式提示 WM 起源於 B 細胞分化後期階段——一種已經歷體細胞超突變(somatic hypermutation)但未完成類別轉換(isotype class switching)的後生發中心(post-germinal center)IgM 記憶 B 細胞。

22. 如何區分 WM 與其早期/前驅形式(IgM MGUS、smoldering WM)?

    • IgM MGUS:血清 IgM 濃度 <3.0 g/dL;無貧血、肝脾腫大、淋巴腺病、全身症狀;骨髓淋巴漿細胞浸潤極少(<10% 或無)。
    • Smoldering WM:符合 WM 診斷條件,但無臨床症狀、貧血、肝脾腫大、淋巴腺病或高黏滯症狀。
    • 兩者皆需密切追蹤是否轉化(transformation)——警訊包括快速增大的淋巴結、症狀惡化或新出現的全身症狀,此時應評估影像及考慮淋巴結切片確認診斷。

23. 何時應懷疑 Schnitzler syndrome?

    • 於 IgM 單株丙種球蛋白病(尤其 κ 型)合併**蕁麻疹(urticaria)**的病人應考慮此診斷;可合併發燒、骨痛、關節痛。無單一確診檢查,但對 IL-1 receptor antagonist 治療可有戲劇性反應,可作為輔助診斷線索。

24. 如何鑑別 IgM myeloma 與 WM?

    • IgM myeloma 相當罕見(占 Mayo Clinic 大型系列中的 0.5%),單憑骨髓型態有時難以區分,臨床表現常是分類的關鍵依據。
    • 支持 MM 的特徵:出現溶骨性病灶(lytic bone lesions)、典型的 IgH translocations(如 myeloma 常見的染色體易位)。
    • 支持 WM 的特徵:高黏滯症狀(hyperviscosity)、淋巴腺病、脾腫大。

25. WM 的臨床表現有哪些?與 IgM 單株蛋白直接相關的機轉是什麼?

    • 症狀與 IgM 單株蛋白於血中的存在密切相關:高黏滯症候群(hyperviscosity)、cryoglobulinemia、出血傾向、自體免疫溶血性貧血。
    • 骨髓/組織浸潤造成:貧血、肝脾腫大、淋巴腺病。
    • 自體免疫現象(由單株蛋白驅動):周邊神經病變(neuropathy)。
    • 多數病人表現為非特異性全身症狀(虛弱、疲勞、體重減輕、鼻或牙齦滲血),部分病人診斷時可無症狀。

26. 哪些臨床表現構成 WM 的治療適應症(indications for treatment)?

    • 全身症狀:發燒、夜間盜汗、疲勞、體重減輕。
    • 理學檢查發現:症狀性淋巴腺病、肝腫大或脾腫大。
    • 血球減少(cytopenias):貧血、血小板減少、嗜中性球低下。
    • 高黏滯相關症狀:黏膜出血、視力模糊、頭痛、頭暈、感覺異常、視網膜靜脈擴張、火焰狀出血(flame-shaped hemorrhages)、視乳頭水腫(papilledema)、神經學功能障礙。
    • 副腫瘤性神經病變(paraneoplastic neuropathy)及相關疾病症狀(cryoglobulinemia、cold agglutinin hemolytic anemia、amyloidosis)。

27. WM 治療的六大核心原則為何?

    1. WM 無法用目前療法治癒,治療目標是控制症狀並延緩終末器官損傷、維持生活品質。
    2. 治療僅保留給有症狀的病人;無症狀病人採「觀察與主動監測」(watch and wait / active surveillance)。
    3. 有高黏滯症狀的病人需**緊急血漿分離術(emergent plasmapheresis)**合併針對惡性克隆的治療。
    4. 治療強度依症狀嚴重度調整:重症病人給較強效但副作用較大的方案,輕症病人給耐受性較好但起效較慢的方案。
    5. 治療方案的給藥途徑與療程長短不一:rituximab-based 與 bortezomib-based 方案為定期靜脈給藥,BTK inhibitors 為每日口服直到疾病進展。
    6. Rituximab 常伴隨短暫性 IgM flare(IgM 一過性升高),可能導致高黏滯症狀或加重神經病變、cold agglutinin disease 或 cryoglobulinemia,需調整治療因應。

28. 為何高黏滯症狀病人應避免在血漿分離術前輸紅血球?

    • IgM 分子體積大,血漿分離術(plasmapheresis)可快速清除,迅速改善症狀。
    • 輸紅血球(RBC transfusion)可能進一步增加血清黏滯度,因此若可能應避免在 plasmapheresis 之前輸血。

29. Rituximab 在 WM 治療的角色與需注意的併發症?

    • Rituximab(anti-CD20 單株抗體)是目前 WM 治療方案的重要組成。輕症、無緊急介入需求的病人可考慮單藥 rituximab,單藥反應率約 50%。
    • 絕大多數病人 rituximab 會與其他化療藥物合併使用。
    • 需注意 IgM flare:給藥後血清 IgM 一過性升高,可能誘發或加重高黏滯症狀、神經病變、cold agglutinin disease 或 cryoglobulinemia,故需密切短期追蹤;部分臨床醫師以 IgM >5000 mg/dL 作為考慮暫緩 rituximab 的閾值。

30. WM 常用的合併化學免疫治療方案有哪些?其反應率與起效時間?

    • 常用方案:DRC(dexamethasone + rituximab + cyclophosphamide)、bortezomib + rituximab(合併或不合併 dexamethasone)、Benda-R(bendamustine + rituximab)。
    • 整體反應率(ORR)介於 60%–90%。
    • DRC 起效時間相對較慢(中位 time-to-response 4.1 個月),若需要較快速的疾病控制,應考慮其他方案。

31. BTK inhibitors 在 WM 的作用機轉為何?

    • 透過阻斷 Bruton’s tyrosine kinase (BTK) 活性,BTK 是 B 細胞受體訊息傳遞路徑中的關鍵酵素,對惡性 B 細胞的存活與增生至關重要。
    • 抑制 BTK 可阻斷此訊息傳遞路徑,進而抑制惡性 B 細胞。

32. BTK inhibitors 在 WM 的臨床療效如何?哪個亞群反應最佳?

    • 藥物包括 ibrutinib 與 acalabrutinib,在復發或難治性 WM 中展現顯著療效(ORR 80%–90%)及持久緩解。
    • 反應快速,中位起效時間僅 4 週;在 MYD88 L265P 突變 / CXCR4 wild-type 病人亞群中反應最佳。
    • 亦已顯示作為新診斷 WM 病人第一線治療(單藥或合併其他藥物)的療效。
    • Zanubrutinib(第二代 BTK inhibitor):ORR 達 95.9%,24 個月時 ≥VGPR 率 43.8%,三年無惡化存活率(PFS)80.5%。

33. BTK inhibitors 的副作用有哪些?Zanubrutinib 與 ibrutinib 相比的安全性差異?

    • 一般耐受性良好,但可能有腹瀉、疲勞、瘀傷、出血。長期使用可能出現**心房顫動(atrial fibrillation)**及出血事件。
    • Zanubrutinib 的毒性發生率與嚴重度較低:心房顫動發生率僅 2%(zanubrutinib)相較於 ibrutinib 的 15%。
    • Ibrutinib 與 zanubrutinib 皆已獲主管機關核准用於 WM,在復發/難治病人及部分新診斷病人的第一線治療中均為重要選項。

34. 除 rituximab-based 與 BTK inhibitor 外,還有哪些藥物用於 WM?

    • Nucleoside analogs(fludarabine、cladribine):對 WM 有明確活性,曾與 rituximab 合併使用(如 cladribine+rituximab;fludarabine+rituximab;fludarabine+cyclophosphamide+rituximab),但因毒性較高,使用已逐漸減少,轉向較不具毒性的替代方案。
    • 其他研究中藥物:proteasome inhibitors(carfilzomib、ixazomib)、anti-CD20 抗體(ofatumumab、obinutuzumab)、CXCR4 antagonists、venetoclax、mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibitors。
    • 因疾病罕見,高劑量化療(HDT)合併 SCT 的經驗有限;高 WM 疾病負荷的病人或可從早期 SCT 獲益,但隨著新型療法與 BTK inhibitors 的普及,SCT 已退居為化學免疫治療與 BTK inhibitor 之後的挽救性選項(salvage option),且目前缺乏 SCT 生存優勢的證據。

35. 目前 WM 第一線治療的建議取捨(Benda-R vs DRC)為何?

    • 目前缺乏隨機試驗直接比較 Benda-R 與 DRC,亦缺乏比較固定療程與持續給藥至疾病進展的新型療法之高品質證據。
    • 交叉試驗比較與回溯性研究顯示 Benda-R 優於 DRC:ORR 較高(98% vs 78%)、達下次治療時間較長、PFS 較長(約 62–70 個月 vs 35–52 個月)。
    • B-DRC(bortezomib 加入 DRC)在 CXCR4 突變病人可改善 modified response rate(MRR),但 PFS 未超越 DRC,且有神經毒性疑慮。
    • Benda-R 的療效不受 MYD88 突變狀態影響(這點與 ibrutinib 不同);在 MYD88 突變病人中,Benda-R 與持續 ibrutinib 單藥治療的長期預後相近(4 年 PFS:72% vs 78%;4 年 OS:92% vs 86%),但 ibrutinib 停藥率較高(33% vs Benda-R 的 13%)。
    • 因此,4 到 6 個療程的 Benda-R 仍是目前治療新診斷症狀性 WM 的首選第一線方案,實際療程數依個別病人耐受性與治療反應調整。

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POEMS syndrome

36. POEMS 這個縮寫代表什麼?此症候群還有哪些別名?

    • Polyneuropathy(多發性神經病變)、Organomegaly(器官腫大)、Endocrinopathy(內分泌病變)、Monoclonal protein(單株蛋白;monoclonal gammopathy)、Skin changes(皮膚變化)。
    • 別名包括:osteosclerotic myeloma、Crow-Fukase syndrome、Takatsuki syndrome。
    • 本質是一種與漿細胞病(plasma cell dyscrasia)相關的副腫瘤性疾病(paraneoplastic disorder)。

37. POEMS syndrome 的診斷準則為何?(Table 49-4,口試必考)

    診斷準則類別	內容
    Mandatory criteria(必要準則,兩者皆需具備)	1. Polyneuropathy:進行性、對稱性、以遠端為主的感覺運動神經病變 2. 單株漿細胞增生性疾病(monoclonal plasma cell proliferative disorder):血清或尿液中偵測到 M-protein、骨髓切片或其他受侵犯器官切片證實
    Major criteria(至少符合 1 項)	1. Castleman disease 之組織病理證據(淋巴結血管濾泡增生) 2. 硬化性骨病灶(osteosclerotic 或混合 lytic/sclerotic bone lesions) 3. 血清 VEGF 濃度高於正常上限
    Minor criteria(至少符合 1 項)	1. 器官腫大(肝、脾腫大或淋巴腺病) 2. 血管外容積過負荷(水腫、肋膜積液、腹水) 3. 內分泌病變(性腺功能低下、糖尿病、甲狀腺異常) 4. 皮膚變化(色素沉著、多毛症、硬化性皮膚變化、血管瘤) 5. 視乳頭水腫(papilledema) 6. 血小板增多/紅血球增多(排除缺鐵或紅血球生成素治療所致)

    • 確診需同時符合兩項 mandatory criteria + 至少 1 項 major criteria + 至少 1 項 minor criteria。

38. POEMS syndrome 的致病機轉為何?

    • 病因未明,但過度分泌的促發炎細胞激素,尤其是 vascular endothelial growth factor (VEGF) 與 IL-6,被認為與症狀表現密切相關。
    • 推測基質細胞(stromal cells)在對克隆性漿細胞群反應下產生這些細胞激素。

39. POEMS syndrome 的流行病學特徵?輕鏈型別分布?

    • Mayo Clinic 系列(99 位病人):中位發病年齡 51 歲,63% 為男性。
    • 幾乎所有病人皆有阻塞性硬化性骨病灶(osteosclerotic bone lesions)、單株蛋白;超過半數有器官腫大、皮膚變化、內分泌病變。
    • 其他表現:體重減輕、疲勞、乳頭水腫、水腫、腹水、肋膜積液。
    • 88% 的病人血清或尿中可測得單株蛋白;其餘病人則靠切片免疫組織化學確認克隆性漿細胞病。
    • 輕鏈型別幾乎皆為 λ。

40. POEMS syndrome 的周邊神經病變(PN)特徵與 AL amyloidosis 的神經病變有何不同?

    • PN 通常是最主要且常見的臨床表現,典型起始為遠端、對稱性感覺神經病變,伴隨刺痛與感覺異常,常進展為以運動神經受累為主的**慢性發炎性去髓鞘型多發神經病變(CIDP 樣)**表現。
    • 關鍵鑑別點:與 AL amyloidosis 不同,POEMS syndrome 不會出現自律神經病變(autonomic neuropathy)。
    • 診斷 POEMS syndrome 必須有克隆性漿細胞病證據(mandatory criterion)。

41. POEMS syndrome 的治療原則為何?依侵犯範圍如何選擇治療策略?

    • 局限性病灶(1 至 3 處孤立骨病灶,且無骨髓侵犯證據):首選 限定範圍放射治療(limited-field radiation),劑量 40–50 Gy。Mayo Clinic 回溯性研究顯示放療後血液學反應(完全或部分)、VEGF 反應、FDG-PET 反應、臨床反應率分別為 31%、14%、22%、47%;PN、anasarca、器官腫大、乳頭水腫、皮膚變化、M-spike、血清 VEGF 皆有改善;4 年整體存活與無事件存活分別為 97% 與 5%。
    • 廣泛性硬化性病灶或骨髓侵犯:應考慮全身性化學治療,常用骨髓瘤相關藥物如 melphalan 與類固醇合併方案、bortezomib、thalidomide、lenalidomide,療效不一。
    • 年輕、需要全身性治療的病人,高劑量化療合併自體 SCT 已證實有效;大型 Mayo Clinic 系列顯示幾乎所有病人皆有臨床改善——神經學症狀改善常需數年時間,其他症狀則在 HDT 後恢復較快。
    • 有零星病例報告顯示具 anti-cytokine/anti-VEGF 活性的藥物可能有助於改善部分症狀;daratumumab(單獨或合併 lenalidomide 或 bortezomib)在病例系列中也顯示前景。
    • 核心原則:及早辨識並針對漿細胞病本身進行支持照護與治療,是達到最佳預後的關鍵。

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Bibliography(參考文獻,略,詳見原文 p.640)