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ASH-SAP 血液科口試問答筆記

Chapter 8: Anemia of Inflammation

貧血合併發炎反應(Anemia of Inflammation, AI;舊稱 anemia of chronic disease)

作者:Brady L. Stein

Key Points(重點摘要)

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  • Anemia of inflammation(AI)是有 underlying inflammatory disease 病人中最常見的貧血原因。
  • AI 的特徵是 normocytic 或 microcytic anemia,合併 corrected reticulocyte count 偏低。Iron studies 典型表現為:serum iron 降低、transferrin(TIBC)正常或降低、transferrin saturation 降低,而 serum ferritin 正常或偏高。
  • AI 的病理生理是多重機轉造成的(multifactorial),但 hepcidin 上升導致 iron sequestration 扮演核心角色。
  • 治療首要方向是處理 underlying medical condition;只有在合併證實或高度懷疑 iron deficiency 時,才考慮 iron supplementation。

Introduction(前言)

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  1. 什麼是 anemia of inflammation(AI)?為什麼要用這個名稱取代舊有的「anemia of chronic disease」?

    • AI 常見於 malignancy、autoimmune disease、chronic infection 等病人,傳統上稱為 anemia of chronic disease。
    • 但類似的貧血型態也可見於 acute to subacute illness(如創傷、重症、術後病人),並不限於慢性病。
    • 造成此類貧血的核心機轉是 systemic inflammation,在部分疾病中很明顯(malignancy、infection、autoimmune disease),但在其他情況下較不易被聯想到(COPD、congestive heart failure、obesity、aging)。
    • 因此「anemia of inflammation」是更貼切的命名,涵蓋所有以發炎為驅動機轉的貧血,不侷限於傳統認知的慢性病。

  2. 嬰幼兒的 AI 有什麼特殊之處?

    • 嬰幼兒的 AI 不需要有 underlying chronic inflammatory disorder 才會發生。
    • 反覆的輕度急性細菌或病毒感染,就可在數週內造成 mild normocytic anemia,並伴隨 blunted reticulocyte response。
    • 這類貧血是 self-limited,通常隨著嬰幼兒感染痊癒而恢復,不需特別治療。

  3. AI 在全球貧血盛行率中的地位如何?

    • AI 是全球盛行率第二高的貧血類型,僅次於 iron deficiency anemia。

Pathophysiology(病理生理)

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  1. AI 的病理生理牽涉哪些細胞激素(cytokines)?它們的作用機轉為何?

    • 主要的 cytokines 包括 TNF-α、IL-1、IL-6 與 interferons。
    • 這些 cytokines 造成:(1)erythroid precursor 對 EPO 的增殖反應下降;(2)相對於貧血程度,EPO production 不成比例地偏低;(3)red blood cell survival 中度縮短。

  2. AI 病理生理的核心(hallmark)機轉是什麼?歷史上是誰首先描述這個現象?

    • Hallmark 是 inflammatory iron sequestration(發炎導致的鐵質隔離)。
    • George Cartwright 在 landmark review 中首度描述此現象,形容為「iron starvation in the face of plenty」(鐵質充足卻仍呈現鐵飢餓狀態)。

  3. Hepcidin 在 AI 病理生理中扮演什麼角色?其作用機轉為何?

    • Hepcidin 是調控鐵代謝的核心荷爾蒙,經由結合並降解 ferroportin(鐵的細胞外運蛋白)而發揮作用。
    • Ferroportin 被降解後,會導致:(1)腸道鐵吸收受抑制;(2)hepatocyte 儲存鐵的釋放受阻;(3)macrophage 對老化紅血球的鐵回收(iron recycling)受阻。
    • 最終結果是 iron-restricted erythropoiesis——這正是 AI 的病理生理 hallmark。

  4. 哪些因子會調控(升高或抑制)hepcidin 的表現?

    • 升高 hepcidin:iron levels 上升、inflammatory stress(尤其是 IL-6 經由 STAT3 signaling 上調 hepcidin)。
    • 抑制 hepcidin:iron deficiency、erythroferrone(erythroid activity 增加時分泌的荷爾蒙)。
    • 在血紅蛋白病(如 sickle cell anemia、thalassemia)中,持續增加的紅血球生成會誘導 erythroferrone 升高,進而抑制 hepcidin,這可部分解釋這些疾病中觀察到的 iron overload 現象。

  5. 為什麼 hepcidin 的作用被認為與 innate immunity(先天免疫)有關?

    • 限制鐵的可用性被認為是宿主防禦機轉之一,目的在於防止特定微生物利用鐵質進行生長增殖。
    • 這也是為什麼發炎/感染狀態下 hepcidin 會被上調的演化意義。

Diagnosis(診斷)

Section titled “Diagnosis(診斷)”

  1. AI 的診斷本質上是什麼類型的診斷?典型的臨床與檢驗表現為何?

    • AI 仍是一個 臨床診斷(clinical diagnosis),由臨床情境(存在 inflammatory condition)加上典型的血液檢查表現來支持。
    • 典型表現:normochromic、normocytic anemia,hemoglobin 常介於 7–11 g/dL。
    • 貧血本質為 hypoproliferative,corrected reticulocyte count 偏低。
    • 病程久了,貧血可能轉為較嚴重、且呈現 microcytic、hypochromic 的型態。
    • ESR 或 CRP 上升在多數(但非所有)情況下可支持 AI 的診斷。

  2. AI 與 iron deficiency anemia(IDA)的 iron studies 如何區分?(Table 8-1)

    檢驗項目 Iron deficiency anemia Anemia of inflammation
    Serum ferritin(μg/L) 降低 正常或增高
    Iron(μg/dL) 正常或降低 正常或降低
    TIBC;transferrin(μg/dL) 增高 正常或降低
    Transferrin saturation(%) 降低(<10–15%) 正常或降低
    MCV(fL) 降低 正常或降低
    RDW 增高 正常
    sTfR/log₁₀ ferritin ratio >2 <1
    Hepcidin 受抑制 增高
    Reticulocyte/RBC hemoglobin content 降低 正常
    % Hypochromic RBCs 增高 正常

  3. 為什麼 serum ferritin 在判斷是否合併 iron deficiency 時並非完全可靠?

  • Ferritin 是一種 acute phase reactant,在發炎狀態下會因 iron-laden macrophages 分泌增加而上升,即使體內鐵儲存實際上是不足的。
  • 因此在發炎病人身上,單用 ferritin 判讀鐵儲存狀態容易失準,尤其是 AI 合併 IDA(AI/IDA)並存時最難判斷。
  1. 臨床上如何運用 ferritin 切點來排除 iron deficiency?這個切點有實證基礎嗎?
  • 血液科醫師常以 ferritin >100 μg/L 作為排除 iron deficiency 的參考(適用於 non-dialysis 且無 malignancy 的病人)。
  • 但目前**沒有實證基礎(no evidence-based threshold)**支持此切點,僅為臨床經驗法則。
  1. 當臨床上懷疑發炎病人合併 IDA(AI/IDA)時,可以用哪些額外檢驗來輔助診斷?
  • 適用情境:病人有臨床線索懷疑同時存在 IDA(例如 heavy menstruation、gastrointestinal blood loss、malabsorption)。
  • 可用檢驗包括:
    • Soluble transferrin receptor(sTfR)assay:在 IDA 會上升。
    • sTfR/log₁₀ ferritin ratio:AI 或 AI/IDA 合併 IDA 者比值 >2;單純 AI 者 <1,此比值較單獨判讀更有鑑別力。
    • % hypochromic red cells:IDA 時增高。
    • Reticulocyte 或 RBC hemoglobin content:IDA 時降低。
  • Hepcidin 檢測理論上很直觀(單純 AI 時應上升,AI/IDA 時不上升),但目前尚未標準化,參考範圍也未完全確立,臨床應用受限。

Treatment(治療)

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  1. AI 的治療首要原則是什麼?
  • 治療 underlying inflammatory disorder 是核心;部分病人的 AI 屬輕度,隨著原發疾病獲得控制而改善。
  • 但許多病人的原發疾病本身無法治癒,或者血液科醫師雖能辨識出符合 AI 的檢驗型態,underlying disease 卻難以被找出或確診,此時難以做到「根本治療」。
  1. AI 病人何時需要 red blood cell transfusion?
  • 用於 severe anemia 的支持性治療。
  1. AI 病人在什麼情況下才適合給予 iron supplementation?
  • 只有在合併 concomitant iron deficiency(即 AI/IDA)時才適合,單純 AI 不建議常規補鐵。
  • 因 ferritin 在發炎狀態下不可靠,建議搭配前述額外檢驗來佐證 IDA 存在、以支持補鐵決策。
  • 具體可考慮補鐵的情境:
    • Ferritin <100 μg/L 且 transferrin saturation <20%;或
    • 疑似 AI/IDA 且 sTfR/log ferritin ratio >2;或
    • 疑似 AI/IDA 且 % hypochromic RBCs 增高,或 reticulocyte/RBC hemoglobin content 降低。
  1. AI/IDA 病人補鐵時,IV iron 相對於 oral iron 有何優勢?為什麼?
  • IV iron 常優於 oral iron,因為發炎狀態下 hepcidin 上升會抑制腸道對飲食及口服鐵劑的吸收,導致 oral iron 效果不佳。
  1. 補鐵後如何判斷治療反應?與單純 IDA 病人有何不同?
  • IDA 病人補鐵後典型反應是:前幾週 hemoglobin 上升約 2 g/dL,並於 6–8 週內恢復正常。
  • AI(或 AI/IDA)病人因合併其他造成貧血的因素(competing causes),不預期出現此典型反應。
  • 治療反應應以 hemoglobin 的漸進式改善(incremental improvement)來判定,但此定義本身並不明確,臨床上較難掌握。
  1. 何時應避免使用 IV iron?
  • 在 active infection 期間通常不建議使用 IV iron。
  • 對於缺乏高度懷疑合併 IDA 證據的病人,也不建議使用 IV iron。
  1. Erythropoiesis-stimulating agents(ESAs)在 AI 治療中的角色為何?為何使用受到限制?
  • AI 病人可能存在相對 EPO deficiency,理論上 ESA 有其角色,但實務上不常規使用,除非有其他獨立適應症(如 anemia due to chronic kidney disease、部分 anemia of malignancy)。
  • 限制使用的原因:(1)ESA 在 AI 之外的適應症才獲核准;(2)潛在 adverse events 風險增加,包括在 malignancy 病人及 hemoglobin 過度矯正(overcorrection)時皆有相關風險報告。
  1. 未來針對 AI 的治療策略有哪些方向?目前有哪些已有初步臨床應用的例子?
  • 未來治療方向著重於針對 ferroportin–hepcidin axis 進行標靶治療,多項策略已進入臨床試驗,但多數尚未成熟到臨床應用階段。
  • 已有的例外是 myelofibrosis:2 種 JAK inhibitors——pacritinib 與 momelotinib(詳見 Chapter 37)——已被證實可改善貧血。
  • 機轉上,這兩種藥物可抑制 ACVR1(activin receptor type 1),而 ACVR1 是 hepcidin 的另一個調節路徑;抑制 ACVR1 可降低 hepcidin,進而改善 iron availability 並提升 hemoglobin。

Bibliography(參考文獻,原文列出,不逐條轉換為問答)

Section titled “Bibliography(參考文獻,原文列出,不逐條轉換為問答)”
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