Chapter 33: HCT and Cellular Therapy 4 — Adoptive Cellular Therapy

造血細胞移植與細胞治療 4——過繼性細胞治療(Adoptive Cellular Therapy)

作者:Melody Smith

Key Points(重點摘要)

• Cellular therapy 大幅擴展了血液腫瘤與實體瘤病人的治療選擇。
• 目前有多款 targeting CD19 或 BCMA 的 CAR T 產品獲得 FDA 核准,用於復發/難治(relapsed/refractory)血液腫瘤。
• CAR T 可用 autologous 或 allogeneic 細胞來源製備。
• CAR T 以 MHC-independent 方式辨識抗原;TCR T 則需經由 MHC 呈現抗原才能辨識。
• Cytokine release syndrome(CRS)、immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome(ICANS),以及 immune effector cell-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis-like syndrome(IEC-HS),都是 CAR T 治療後可能出現的「on-target, off-tumor」副作用。

Introduction(前言)

1. 「Adoptive cellular therapy」這個名詞涵蓋哪些治療型態?
   • 涵蓋範圍從 hematopoietic cell transplantation(HCT)到各種工程化細胞治療(engineered cell therapies),核心概念是轉輸(transfer)免疫細胞來治療感染或癌症。
   • 目前臨床進展主要奠基於數十年來對 tumor-infiltrating lymphocytes(TILs)、chimeric antigen receptor(CAR)T 細胞,以及 allogeneic HCT 的研究累積。
   • Allogeneic HCT 已於前一章討論,故本章聚焦於其他型態的細胞治療:CAR T、TCR-engineered cells、NK cells、TILs。

Cancer therapy with CAR T cells(CAR T 細胞治療)

2. CAR(chimeric antigen receptor)的分子結構包含哪些組成?

   • 細胞外(extracellular)的 antibody single-chain variable fragment(scFv)
   • Spacer/hinge region
   • T-cell receptor(TCR)的 CD3ζ chain
   • Costimulatory domain

3. CAR 的世代演進(generation)如何區分?各世代差異為何?

   • 第一代(first generation):缺乏 costimulatory domain。體外(in vitro)有活性,但體內(in vivo)expansion、persistence 與抗腫瘤活性皆有限。
   • 第二代(second generation):加入 1 個 costimulatory domain(如 CD28、4-1BB、OX40),in vivo 活性明顯改善,是目前臨床應用的主流架構。
   • 第三代(third generation):加入 2 個 costimulatory domains。
   • Armored CAR:進一步加入 cytokine signaling 元件。

4. CAR T 辨識抗原的方式與內生性 T 細胞(endogenous T cells)有何不同?

   • CAR 一旦辨識到標的抗原,即以 human leukocyte antigen(HLA)/MHC-independent 的方式與抗原結合並活化。
   • 這與內生性 T 細胞需要透過 MHC 呈現抗原才能活化的機制,是重要區別。

5. CAR T 細胞如何製備與輸注給病人?

   • 以 retroviral 或 lentiviral transduction,或以 mRNA electroporation 方式,將 CAR 基因導入 autologous 或 allogeneic T 細胞。
   • 病人先接受 lymphodepleting chemotherapy(通常為 fludarabine + cyclophosphamide),之後才輸注經體外(ex vivo)擴增的 CAR T 細胞。
   • Lymphodepletion 的作用:清除 regulatory T cells,並營造有利的 cytokine milieu,以促進 CAR T 在體內的擴增。

6. 目前有多少款 CAR T 產品獲得 FDA 核准?分別 target 什麼抗原?這些核准有何共同特徵?

   • 共 7 款 FDA 核准的 CAR T 產品:
     • 5 款 CD19-targeted:tisagenlecleucel、axicabtagene ciloleucel、brexucabtagene autoleucel、lisocabtagene maraleucel、obecabtagene autoleucel
     • 2 款 BCMA(B-cell maturation antigen)-directed:idecabtagene vicleucel、ciltacabtagene autoleucel
   • 共同特徵:
     • 目前 FDA 核准的 CAR T 產品皆為 autologous,尚無 allogeneic、TCR 或 NK 細胞產品獲批准。
     • 所有已核准的產品皆用於 relapsed/refractory 情境,尚無用於 frontline 治療的核准。

Allogeneic CAR T-cell products(異體 CAR T 產品)

7. Autologous CAR T 製程有哪些限制,促使發展 allogeneic(「off-the-shelf」)CAR T?

   • Autologous 製程:以 leukapheresis 從病人本身取得細胞,基因改造後回輸給同一病人。
   • 免疫學上可避免 alloreactivity(如 CAR 排斥或 graft-versus-host disease〔GVHD〕介導的反應)。
   • 但限制包括:
     • 病人先前治療常已損害其 T 細胞族群,且疾病快速進展時可能來不及等待製程完成 → 並非所有病人皆可行。
     • 製程費時、成本高,且需將細胞運送至第三方製造場所往返。
   • Allogeneic(供者來源、「off-the-shelf」)產品可望克服上述限制。

8. Allogeneic CAR T 目前面臨的主要限制是什麼?如何因應?

   • 主要限制:GVHD 風險。
   • 因應策略(仍在積極研究中):
     • 對 αβ TCR 進行基因編輯(gene editing)
     • 改用 γδ T 細胞或 NK 細胞作為 CAR 製造來源
   • 基因編輯最常使用 CRISPR 或 transcription activator-like effector nucleases(TALEN),以移除 TCRαβ 或 MHC class II 的表現。

Cancer therapy with TCR-engineered cells(TCR 工程化細胞治療)

9. TCR-engineered T 細胞最適合 target 哪一類抗原?

   • 最適合 target 來自 tumor-associated 細胞膜蛋白或細胞內/細胞核蛋白 的胜肽(peptide),因為這些胜肽是經由 MHC 呈現在細胞表面。

10. TCR-engineered T 細胞的製備原理與基因轉殖方式為何?

    • 依賴產生能專一辨識目標腫瘤抗原的 TCR α 與 β chains,並在 autologous T 細胞中表現這些工程化 TCR 分子。
    • 基因轉殖方式:retroviral vector、lentiviral vector,或非病毒的 sleeping beauty system,各方式皆帶有 insertional mutagenesis 的風險。

11. TCR-engineered 細胞與後期世代 CAR 在結構設計上有何不同?

    • 與後期世代 CAR 不同,TCR 工程化細胞不會額外引入胞外 costimulatory domain。
    • 其功能依賴保留自身原有的 natural TCR-signaling components。

12. TCR T 細胞發揮效果的能力取決於哪些因素?為何需要優化以降低自體免疫風險?

    • 取決於:(1)細胞表面工程化 TCRαβ heterodimer 的表現量;(2)該受體對標的抗原的親和力(affinity)。
    • 需優化的原因:降低與**內生性 TCR chains 錯誤配對(mispairing)**的風險,此配對錯誤理論上可能產生非預期、自體反應性的 TCR specificity,導致 on-target, off-tumor autoimmunity。

13. CAR T 與 TCR T 兩者在辨識機轉、適應症與副作用型態上有何差異?

    比較項目	CAR T	TCR T
    抗原辨識	MHC-independent,直接辨識 cognate antigen	需經 MHC 呈現於抗原呈現細胞(APC)
    主要適應症	Relapsed/refractory 血液腫瘤	主要用於晚期實體瘤
    抗原選擇性	較高	較低,off-target 效應風險相對較高
    共同點	兩者皆可能造成 on-target, off-tumor 毒性

Natural killer cells(自然殺手細胞)

14. NK 細胞作為 adoptive cellular therapy 來源的優勢為何?

    • NK 細胞屬先天免疫系統(innate immune system),可以 抗原非依賴(antigen-independent) 的方式發揮抗腫瘤與抗微生物活性。
    • 其活性受 activating 與 inhibitory receptors(包括 killer cell immunoglobulin-like receptors〔KIR〕)之間的平衡調控。
    • 與 T 細胞不同,NK 細胞不需事先抗原致敏(sensitization),且在 allogeneic 情境下不會造成 GVHD——這是其作為細胞治療來源的重要優勢。

15. Allogeneic NK 細胞如何製備與擴增?

    • 常取自 peripheral blood 或 umbilical cord blood 產物,經 T 細胞與 B 細胞 depletion(可合併 CD56+ 細胞的 positive selection)以富集 NK 細胞。
    • 以 cyclophosphamide + fludarabine 進行 lymphodepleting chemotherapy,可促進 in vivo NK 細胞的 persistence 與 expansion,部分機轉與誘導高濃度 IL-15 有關。

16. NK 細胞治療目前觀察到的安全性特點與局限為何?

    • 目前 NK 細胞治療未觀察到與其他細胞治療相關的 CRS、neurotoxicity 或 GVHD。
    • 局限:NK 細胞的 persistence、cytotoxicity、homing 能力仍有待改善,相關研究持續進行中。
    • NK 細胞也可被工程改造成 CAR NK cells。

Tumor-infiltrating lymphocytes(TILs)

17. TIL 治療的原理與流程為何?

    • 取自病人 手術切除的腫瘤組織 中的 autologous T 細胞,經體外擴增後回輸病人,並合併 IL-2 給予以加強抗腫瘤活性。
    • 高劑量 IL-2 相較於低劑量 IL-2,可帶來更好的治療結果。
    • 與其他過繼性細胞治療相同,輸注前需先給予 lymphodepleting chemotherapy(preparative regimen),以提升輸注 T 細胞在體內的 persistence。

18. TIL 治療目前有哪些臨床實證與核准適應症?最大挑戰是什麼?

    • 已於難治性實體瘤(melanoma、cholangiocarcinoma、non–small cell lung cancer 等)中展現持久治療反應(durable responses)。
    • 轉移性黑色素瘤病人使用 TIL 治療的 overall response rate 約 30%–50%。
    • Lifileucel 是 FDA 核准的 TIL 產品,適應症為成人無法切除或轉移性黑色素瘤(unresectable or metastatic melanoma)。
    • 最大挑戰:每位病人皆須先接受手術取得腫瘤組織才能分離出 TILs,限制了此療法的可近性。

Adoptive cellular therapy complications(過繼性細胞治療的併發症)

19. CRS(cytokine release syndrome)的病理生理機轉為何?

    • CRS 是 CAR T 細胞產品輸注後發生的全身性發炎反應(systemic inflammatory response)。
    • 機轉與活化的淋巴球及其他免疫細胞在抗腫瘤反應過程中釋放的 cytokines(如 IFN-γ、TNF-α、IL-6)有關,加上 CAR T 快速活化與擴增也參與其中。

20. CRS 的臨床表現範圍為何?如何治療?

    • 表現範圍極廣:多數病人為輕度、非特異性的體質性症狀(fever、flu-like symptoms);少數病人可進展為高階(high-grade)症候群,出現 hypotension、lung injury,甚至致命的多重器官功能障礙。
    • 治療原則以 symptomatic/supportive care 為主,可能需要:vasopressors、輸血/血品支持、mechanical ventilation。
    • 特異性藥物治療:
      • Tocilizumab(IL-6 receptor antagonist antibody):可緩解 CRS,且不干擾抗腫瘤療效。
      • 全身性 corticosteroids:對 CRS 治療同樣有效,現有數據顯示也不干擾CAR T 的抗腫瘤活性。

21. ICANS 的臨床表現、發生時序與可能機轉為何?

    • ICANS(immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome)是 CAR T 治療第二常見的副作用,可與 CRS 同時或先後發生。
    • 表現範圍:輕者 delirium、dysphasia、akinetic mutism、headache、aphasia、tremor;重者可出現 seizure、somnolence,甚至危及生命的 cerebral edema。
    • 多數病例可逆,但也曾發生因 cerebral edema 致死的病例。
    • 機轉尚不明確,推測與 cytokine-mediated inflammation、myeloid cells 活化,以及 blood-brain barrier 破壞有關。
    • 危險因子:高腫瘤負荷(high tumor burden)、lymphodepletion 深度增加,皆與較高神經毒性發生率相關,但個別病人的風險仍難以準確預測。
    • BCMA-targeted CAR T 治療病人曾觀察到 parkinsonism,推測與 basal ganglia 細胞表現 BCMA 有關。

22. CRS 與 ICANS 的分級系統依據為何?由哪個學會制定?

    • 由於過去各臨床試驗使用不同的分級系統,**American Society of Transplantation and Cellular Therapy(ASTCT)**於 2018 年發布 CRS 與 neurotoxicity 的共識定義與分級標準。
    • CRS 分級主要依據 fever 的有無,以及 hypoxia 與 hypotension 的嚴重程度。
    • ICANS 分級依據神經學檢查發現,並將「回答問題的能力」(即 ICE score,Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy score)納入評分。

    ASTCT Grade	CRS(依 fever + hypotension/hypoxia)	ICANS(依 ICE score 及其他神經學表現)
    1	Fever(≥38°C),無 hypotension、無 hypoxia	ICE score 7–9
    2	Fever + hypotension(不需 vasopressor)及/或 hypoxia(需低流量鼻導管給氧)	ICE score 3–6
    3	Fever + hypotension(需 1 種 vasopressor,±vasopressin)及/或 hypoxia(需高流量鼻導管、面罩等給氧)	ICE score 0–2,或癲癇發作(可緩解),或影像上局部腦水腫
    4	Fever + hypotension(需多種 vasopressor,不含 vasopressin)及/或 hypoxia(需正壓通氣,如 CPAP/BiPAP/插管)	ICE score 0(無法喚醒),或危及生命的長時間癲癇,或瀰漫性腦水腫

23. 整體而言,CRS 與 ICANS 的預後與治療相關死亡率如何?

    • 兩者一般被認為是可逆性毒性(reversible toxicities),治療相關死亡率(treatment-related mortality)風險低。
    • CAR T 治療的整體 treatment-related mortality,與另一項用於淋巴瘤或骨髓瘤的替代治療選項——autologous transplant——的死亡率範圍相近。

24. IEC-HS 是什麼?與 CRS、ICANS 有何區別?

    • IEC-HS(immune effector cell-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis-like syndrome)是另一種 CAR T 相關毒性。
    • 因 macrophage 活化,表現類似 hemophagocytic lymphohistiocytosis(HLH) 的臨床症狀。
    • 雖與 CRS、ICANS 機轉不同,但臨床表現可能重疊,包括 fever、hypotension、hypoxia。
    • American Society of Transplantation and Cellular Therapy 於 2023 年發布 IEC-HS 的共識定義與分級標準。

25. CAR T 治療有哪些中長期(mid- to long-term)副作用需要追蹤?

    • Cytopenia
    • 續發性惡性腫瘤(secondary malignancies)風險,包括 T-cell lymphomas。
    • 這些長期副作用的發生率與機轉,仍待更多長期追蹤數據釐清。

CD19-targeted CAR T-cell therapy for B-cell ALL(CD19 CAR T 用於 B 系急性淋巴性白血病)

26. CD19 CAR T 治療 relapsed/refractory B-ALL 的整體反應率如何?

    • 兒童與成人 R/R B-ALL 病人接受 CD19-directed CAR T 治療,反應率約 80%–90%。

27. 第一個獲 FDA 核准的 CAR T 產品是什麼?其核准依據為何?

    • Tisagenlecleucel(tisa-cel,CTL019):一款 4-1BB、CD3ζ CAR T 產品,於 2017 年 8 月成為第一個獲 FDA 核准上市的 CAR T 療法。
    • 核准依據為 ELIANA 試驗(single-cohort、multicenter、global phase 2),納入 75 位年齡 3–23 歲、R/R CD19+ B-ALL 病人。
    • 結果:overall remission rate 81%,所有緩解病人皆為 MRD 陰性;12 個月 event-free survival(EFS)50%,overall survival(OS)76%。
    • Grade 3–4 疑似 CAR T 相關事件發生於 75 位中的 55 位(73%);77% 病人出現 CRS,其中 48% 需要 tocilizumab;40% 出現神經學事件。

28. Anti-CD19 CAR T 用於成人 B-ALL 的核准過程有何波折?University of Pennsylvania 的早期經驗提供了什麼重要教訓?

    • 成人適應症的核准曾因治療相關併發症而延遲,早期臨床試驗中出現 cerebral edema 及 refractory CRS 導致死亡的病例。
    • University of Pennsylvania 團隊使用 CTL019(4-1BB、CD3ζ anti-CD19 construct):以 fractionated dosing 方式,20 位接受高劑量 CAR T 的病人中,CR rate 90%,2 年 OS 73%,2 年 EFS 49.5%。
    • 相對地,接受高劑量單次(high-dose single infusion)輸注的病人,則出現高比例的 refractory CRS,6 位中有 3 位死於治療相關併發症,導致該治療組(arm)關閉——凸顯劑量分次給予(fractionated dosing)可能有助於降低嚴重 CRS 風險的概念。

29. 成人 R/R B-ALL 第一個獲 FDA 核准的 CAR T 產品是什麼?其關鍵試驗結果為何?

    • Brexucabtagene autoleucel(brexu-cel):CD28、CD3ζ CD19 CAR T 細胞。
    • 核准依據 ZUMA-3(international phase 2 study),為成人(≥18 歲)R/R B-ALL 病人帶來 FDA 核准,並附有 CRS 與 neurotoxicity 的黑框警語(black box warning)。
    • 55 位可評估病人中:CR rate 71%,中位反應持續時間 12.8 個月。
    • CRS 發生率 89%(n=49),grade 3–4 CRS 24%(n=13)。
    • 2 例 grade 5 事件分別歸因於 sepsis 與 brain herniation,凸顯此治療的潛在致命風險。

30. B-ALL 患者接受 CAR T 治療後,目前臨床上尚未解決的關鍵問題是什麼?

    • 復發(relapse)與毒性管理(toxicity management)仍是 CAR T 廣泛應用的主要障礙。
    • 一項重要且尚未有定論的問題是:B-ALL 病人接受 CAR T 治療後,allogeneic transplant 作為鞏固治療(consolidative procedure)的角色應如何界定。

CD19 CAR T in DLBCL(CD19 CAR T 用於瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤)

31. 第二個獲核准的 CAR T 產品是什麼?其適應症與核准依據為何?

    • **Axicabtagene ciloleucel(axi-cel)**是第二個獲核准的 CAR T 產品。
    • 適應症:成人 relapsed/refractory large B-cell lymphoma(LBCL),需經 ≥2 線全身性治療,涵蓋 DLBCL not otherwise specified、primary mediastinal LBCL、high-grade B-cell lymphoma,以及由 follicular lymphoma(FL)轉化而來的 DLBCL。
    • 核准依據為 ZUMA-1(single-cohort、multicenter phase 2 trial):101 位(共收案 111 位)、年齡 23–76 歲、經組織學確診之 R/R LBCL 病人,接受 lymphodepleting chemotherapy(cyclophosphamide + fludarabine)後,輸注目標劑量 2×10⁶ CAR-T cells/kg。

32. ZUMA-1 的療效與毒性結果為何?

    • ORR 82%,CR rate 54%,中位反應持續時間 8.1 個月;18 個月 OS 約 52%。
    • 最常見 grade 3+ 事件為 neutropenia、anemia、thrombocytopenia。
    • CRS 與神經學事件發生率分別為 93% 與 64%(grade 3+ 分別為 13% 與 28%)。

33. Axi-cel 如何進一步取得二線(second-line)適應症?

    • 2022 年 4 月,依據 ZUMA-7(randomized multicenter phase 2 study)結果,axi-cel 獲核准用於 primary refractory LBCL,或一線治療完成後 12 個月內復發的病人。
    • ZUMA-7 也發現:相較於標準治療(含 autologous HCT),接受 axi-cel 作為二線治療的 R/R LBCL 病人有更佳的 OS。

34. Tisa-cel 用於 LBCL 的核准依據與 CAR 結構特點為何?

    • Tisa-cel 也核准用於 LBCL(含 DLBCL、high-grade B-cell lymphoma、由 FL 轉化的 DLBCL),適用於接受 ≥2 線全身性化學治療後的病人。
    • 與 axi-cel 不同,tisa-cel 的 CAR 使用 4-1BB(而非 CD28)作為 costimulatory domain。
    • 核准依據為 JULIET 試驗(phase 2、single-arm),納入 93 位年齡 ≥18 歲病人:best overall response rate 52%,40% 達到 CR。
    • 毒性以 University of Pennsylvania grading scale 評估:grade 3–4 CRS 約 22%,無因毒性致死病例;grade 3–4 神經學事件 12%。

35. Liso-cel 有何獨特的產品設計?其核准依據與適應症為何?

    • **Lisocabtagene maraleucel(liso-cel)**是第三個獲核准用於 R/R LBCL 的產品,與 tisa-cel 同為 anti-CD19、4-1BB CAR T 產品。
    • 獨特之處:以固定比例(fixed ratio)的 CD4+ 與 CD8+ CAR T 細胞,分成 2 次劑量給予。
    • 核准依據為 TRANSCEND 樞紐(pivotal)single-arm 臨床試驗,256 位可評估病人中:ORR 73%,CR 53%;grade 3–4 CRS 與神經學事件分別為 2% 與 10%。
    • 依 TRANSFORM 試驗結果,liso-cel 獲核准用於二線適應症:成人 LBCL 對一線 chemoimmunotherapy 難治、一線治療後 12 個月內復發,或因年齡/共病不適合接受 autologous HCT 者。

36. Axi-cel、liso-cel、tisa-cel 三者在核准治療線別(line of therapy)上有何異同?

    • Axi-cel 與 liso-cel **皆已獲核准用於二線(second-line)**治療。
    • Tisa-cel **僅核准用於三線(third-line)**適應症。

CD19 CAR T in follicular lymphoma(CD19 CAR T 用於濾泡性淋巴瘤)

37. Axi-cel 用於濾泡性淋巴瘤(FL)的核准依據與結果為何?

    • CD19 CAR T 核准用於化學治療難治(chemorefractory)、且經 ≥2 線前治療後仍進展的 FL 病人,依據為 ZUMA-5(phase 2)試驗中 axi-cel 的數據。
    • 結果:ORR 91%,CR rate 61%;74% 病人於 18 個月時仍維持緩解。
    • 惟這些優異結果伴隨不低的毒性:grade 3+ CRS 與 neurotoxicity 分別發生於 8% 與 21% 的病人。

38. Tisa-cel 用於 FL 的核准依據與結果為何?

    • 核准依據為 ELARA 試驗:overall response rate 86%,CR rate 69%。
    • 毒性:grade 3+ CRS 發生率 48%,grade 3+ ICANS 發生率 4%。

CD19 CAR T in mantle cell lymphoma(CD19 CAR T 用於套細胞淋巴瘤)

39. Brexu-cel 用於套細胞淋巴瘤(MCL)的產品特性與試驗結果為何?
    • Brexucabtagene autoleucel(brexu-cel)與 axi-cel 為同一 CAR 構造,但以不同製程生產,目的在降低惡性 CD19+ B 細胞的干擾負擔並改善製造流程。
    • 測試族群:接受過最多 5 線前治療、疾病持續進展的 R/R MCL 病人。
    • Lymphodepletion 方案與細胞劑量與 axi-cel 相同(2×10⁶ CAR+ cells/kg)。
    • Phase 2 試驗:68 位病人接受治療,ORR 93%,CR rate 67%;12 個月 progression-free survival(PFS)61%,12 個月 OS 83%。
    • 毒性:grade 3+ CRS 15%,grade 3+ neurotoxicity 31%;曾發生 2 例致命的感染相關不良事件。
    • 這些數據促成 brexu-cel 獲 FDA 核准用於 relapsed/refractory MCL。

CAR T-cell therapy for multiple myeloma(CAR T 用於多發性骨髓瘤)

40. 多發性骨髓瘤(MM)CAR T 治療的標的抗原是什麼?為什麼選擇這個標的?

    • 標的為 BCMA(B-cell maturation antigen),屬於 tumor necrosis factor superfamily 成員,同時表現於惡性與正常的 plasma cells。

41. 第一個獲 FDA 核准的 BCMA CAR T 產品是什麼?其結構與試驗結果如何?

    • Idecabtagene vicleucel(ide-cel):第一個獲 FDA 核准的 BCMA CAR T 產品,結構為 4-1BB、CD3ζ、targeting BCMA。
    • 依據 multicenter phase 2 臨床試驗(KarMMa-3),128 位 R/R MM 病人接受治療:ORR 73%,CR rate 33%,MRD negativity 達成率 26%。
    • 毒性:CRS 發生率 84%(grade 3+ 僅 5%);神經毒性發生率 18%。

42. 第二個 BCMA CAR T 產品是什麼?其結構特點與試驗結果為何?

    • Ciltacabtagene autoleucel(cilta-cel):targeting BCMA 上的 2 個 epitopes。
    • 依據 phase 2 臨床試驗(CARTITUDE-1),97 位 R/R MM 病人:ORR 94.8%,stringent CR rate 56%;6 個月 PFS 87.4%,6 個月 OS 93.8%。
    • 毒性:CRS 發生率 95%,neurotoxicity 21%。
    • 依 CARTITUDE-4 試驗結果,cilta-cel 於 2024 年 4 月獲核准用於 MM 的二線治療。

43. 目前 MM 的 CAR T 治療存在哪些未解決的挑戰?

    • 是否有治癒(curative)潛力仍不明確,**復發(relapse)**仍是限制其更早線使用(up-front use)的主要障礙,反應率仍有進一步提升的空間。
    • 除 BCMA 外,多個其他抗原標的正在積極研究中,以期擴大 MM 細胞治療的選擇。

綜合小結

44. 展望未來,細胞治療領域的整體發展重點為何?
    • 持續致力於為血液腫瘤與實體瘤病人尋找新的細胞治療標的抗原。
    • 隨著治療創新持續推進,評估這些新療法相對於現有已核准治療的療效將是關鍵課題。
    • 由於這些新型治療手段的問世,血液科醫師也必須提高警覺,注意先前未曾被辨識的潛在毒性。

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