Chapter 3: Consultative Hematology 3 — Women's Health Issues

作者:Imo J. Akpan

Key Points(重點摘要)

• 懷孕期及產後 VTE 風險增加。新發 VTE 的治療建議使用每日一次或兩次的治療劑量 LMWH,且應持續至少 3 個月,並須涵蓋產後前 6 週。
• 懷孕期間除少數特殊情況外,不建議常規監測 anti-Xa level。
• 懷孕期血小板低下的評估與治療依病因而異,處置範圍從不需處理(gestational thrombocytopenia)到需緊急生產的 HELLP syndrome。
• 懷孕婦女貧血的評估方式應與非懷孕個案相似。
• Direct oral anticoagulants(DOACs)不應用於懷孕或哺乳期間。
• 對於有流產(pregnancy loss)或懷孕併發症病史的婦女,不建議常規篩檢 inherited thrombophilia,單純基於此病史也不建議使用 LMWH;然而建議檢測 antiphospholipid antibodies。
• 對於符合 2023 ACR/EULAR APS 分類準則、且有先前流產、preeclampsia、胎盤功能不全病史的 antiphospholipid syndrome(APS)病人,建議使用 LMWH 與低劑量 aspirin 以預防復發性流產。
• 除診斷與治療貧血外(見第 7 章),血液科醫師對於 heavy menstrual bleeding(HMB)病人應留意是否存在凝血功能異常。
• 約 20% 的 HMB 與凝血異常有關。約 80%-90% 有潛在出血性疾病的女性,以及 70% 使用抗凝血藥物的女性會經歷 HMB。
• 篩檢結果為陽性、或因懷疑出血性疾病而被轉診的 HMB 病人,應接受完整評估。
• 治療 HMB 時,血液科醫師應與婦產科/生殖健康照護提供者合作,由後者處方 hormonal 或手術治療,血液科醫師則負責特異性或非特異性止血治療。
• 高血栓風險者應被建議避免使用外源性荷爾蒙,或應接受抗凝治療。
• 已完全抗凝的女性可以繼續使用外源性荷爾蒙。

Hematologic health issues in women with blood disorders: the multidisciplinary team(女性血液疾病照護的多專科團隊)

1. 血液疾病女性的照護,為什麼需要多專科團隊參與?

   • 女性與女孩血液疾病的診斷與治療,常涉及出血、血栓、以及生殖相關懷孕併發症等多面向風險,需要 hematologist、internist、家醫科醫師、obstetrician-gynecologist、pediatrician、surgeon、anesthesiologist、interventional radiologist、transfusionist 等專家共同參與。
   • 這類照護也需要特化的實驗室、藥局及血庫支援。

2. 為什麼 maternal fetal medicine(MFM)專家在懷孕婦女的照護團隊中特別重要?

   • 許多學術中心是由 MFM 團隊先諮詢血液科,部分病人需要血液科與 MFM 團隊共享照護(shared care)。
   • MFM 專家在評估懷孕相關風險、協調生產時機與監測母胎狀況上扮演核心角色。

Hematologic health issues in pregnant women(懷孕婦女的血液健康議題)

Thromboembolism and thrombophilia in pregnancy(懷孕相關血栓栓塞與血栓形成傾向)

3. 懷孕期間 VTE 的風險與流行病學數字為何?

   • 懷孕期間 VTE(含 DVT 與 PE)風險較非懷孕婦女增加 5 至 10 倍。
   • 發生率約為每 1000 次懷孕 1.2 例(範圍 0.82-1.99/1000),相較於年齡配對的非懷孕婦女約為每 10000 人 1 例。
   • Antepartum 與 postpartum 兩期的「總」VTE 發生率大致相當,但以每日發生率(per-day basis)計算,產後(尤其產後最初數週)風險明顯較高;產後 6 週內風險最高,約於產後 12 週回復正常。
   • PE 是孕產婦死亡的主要原因之一;DVT 較 PE 常見,且以左下肢最常見;大多數妊娠相關 PE 發生於產後。

4. 懷孕期間 VTE 風險升高的病理生理機轉為何?

   • Hypercoagulability:促凝血因子(factor V、VIII、X、fibrinogen、VWF)增加,抗凝血蛋白(protein S 濃度下降、activated protein C resistance)減少。
   • Fibrinolysis 相對減少:tPA 及 plasminogen activator inhibitor 1(PAI-1)濃度上升,加上胎盤來源的 PAI-2 增加;D-dimer 隨懷孕週數增加而上升(此為妊娠期解讀 D-dimer 的重要陷阱)。
   • Venous stasis:progesterone 誘發的血管擴張、右側 iliac artery 壓迫左側 iliac vein、增大子宮壓迫骨盆腔血管,故最常見表現為左下肢 iliofemoral DVT。
   • Vascular injury:陰道或剖腹產過程可造成內皮損傷。
   • 這些改變自妊娠早期即已開始出現。

5. 有哪些額外因子會進一步增加懷孕相關 VTE 風險?

   • Inherited thrombophilia(約佔懷孕及產後 VTE 事件的一半)——風險程度依 thrombophilia 種類及是否有家族史而異。
   • Situational risk factors:孕前 BMI 過高、靜脈曲張、慢性發炎性疾病、懷孕期間臥床(bedrest)、preeclampsia、既往 VTE 病史、非計畫性剖腹產、產後出血、感染等。

6. 懷孕期間疑似 DVT 時,診斷流程為何?

   • 首選檢查為 ultrasound。
   • D-dimer 在懷孕期(尤其第二、三孕期)常升高,但其陰性預測值(negative predictive value)仍高,對低或中度臨床機率的孕婦仍有輔助診斷角色;惟臨床預測規則與最適 D-dimer cutoff 仍待更多試驗驗證。
   • 若單次 proximal leg ultrasound 為陰性,建議以 serial ultrasounds 排除 DVT。
   • 若高度懷疑孤立性骨盆靜脈(isolated pelvic vein)DVT(如單側下肢腫脹、鼠蹊部/臀部/腹脹/腹痛),應緊急安排 MRI。

7. 懷孕期間疑似 PE 時,診斷策略有哪些新進展?

   • 前瞻性世代研究成功使用簡化版 YEARS 診斷準則,或 revised Geneva score,合併下肢 Doppler ultrasound 與 D-dimer 進行分層診斷。
   • V/Q scan 與 pulmonary CT angiography(CTPA)兩者對胎兒都安全,輻射劑量遠低於致畸胎輻射閾值(50 mGy);V/Q scan 因對母親乳腺輻射曝露較少,在可行時常為優先選擇。

8. 懷孕期抗凝血藥物首選為何?為什麼?

   • LMWH 為首選(見 Table 3-1)。LMWH 及 UFH 皆不通過胎盤,對胎兒安全。
   • 相較 UFH,LMWH 出血風險較低、抗凝反應較可預測、HIT 風險較低、骨質流失較少。
   • LMWH 的不良反應包括:產前出血(~0.5%-1.5%)、產後出血(~1%-2%)、皮膚不良反應(~2%-30%)、傷口血腫,以及少見的 HIT。
   • 治療劑量的 UFH 及 prophylactic 劑量 UFH 皆會降低骨密度,整個孕期使用 UFH 曾有 2% 的脊椎骨折發生率;前瞻性研究未見 prophylactic 或 intermediate 劑量 LMWH 造成骨密度流失。

9. Warfarin(VKA)在懷孕期間有哪些致畸胎風險?何時是最危險的曝露時間窗?

   • Warfarin 致畸胎(embryopathic)與胎兒毒性(fetotoxic),典型 warfarin embryopathy 表現為鼻發育不全(nasal hypoplasia)、stippled epiphyses、肢體發育不良,發生率約 4%-10%。
   • 致畸胎效應主要發生於妊娠第 6-9 週(受孕後)之曝露。
   • 孕前及妊娠前 6 週使用 warfarin 相對安全。
   • VKA 亦與出生缺陷、胎死腹中、罕見的中樞神經系統發育異常(如 dorsal/ventral midline dysplasia 導致視神經萎縮)有關;第二、三孕期曝露亦可能造成程度不確定的輕微神經發育異常;warfarin 也可能造成劑量依賴性的胎兒抗凝效果並增加生產時出血風險。
   • 對於有 mechanical prosthetic valve 且血栓風險高於上述風險的孕婦,American Heart Association guideline 建議懷孕期間(含第一孕期,若劑量 ≤5 mg/day)仍可持續使用 warfarin。

10. DOACs 在懷孕期間的角色為何?若意外曝露該如何處理?

    • DOACs(anti-Xa inhibitors:rivaroxaban、apixaban、edoxaban;direct thrombin inhibitor:dabigatran)不應用於懷孕期間,因會通過胎盤。
    • 若懷孕期間意外曝露 DOAC,一般不建議終止妊娠,因目前證據顯示因曝露而導致嚴重併發症的風險並未顯著增加;應將病人改換為 LMWH。
    • 哺乳期間 DOAC 因會進入乳汁,不建議使用。

11. 產後抗凝血藥物選擇為何?

    • 產後 LMWH 與 VKA 皆可接受,且哺乳期安全。
    • 若產後改用 VKA,需以 LMWH bridging,尤其於血栓風險較高情境(如 protein C 或 S deficiency)。
    • 不哺乳的病人可考慮使用 DOAC;哺乳者不應使用 DOAC。
    • Low-dose aspirin 哺乳期安全。

12. Table 3-1「懷孕期抗凝血藥物特性」的重點整理為何?

    藥物	優點	缺點
    Danaparoid	可用於 HIT;不通過胎盤	需注射;美國未上市
    DOACs	產後不哺乳者可考慮使用	通過胎盤,懷孕禁用;進入乳汁,哺乳禁用
    Fondaparinux	可用於 HIT;每日一次給藥	需注射;通過胎盤;哺乳可能安全
    LMWH	不通過胎盤;bioavailability 最佳,可每日 BID;HIT 發生率較 UFH 低;哺乳可用	需注射;較 UFH 昂貴
    UFH	不通過胎盤;哺乳可用	需注射;整個孕期使用有中度骨質疏鬆風險;HIT 風險
    Warfarin(VKA)	產後(含哺乳)可用	通過胎盤,embryopathy 風險 4%-10%,增加流產及神經發育異常風險

13. 依 2018 ASH guideline,懷孕相關 VTE thromboprophylaxis 的整體原則為何?(Table 3-2 概念)

    • 既往「unprovoked」或「hormone-associated」VTE:建議 antepartum 與產後皆給予 anticoagulant prophylaxis。
    • 既往 VTE 因「nonhormonal 短暫誘發因子」(如重大創傷、手術)且無其他危險因子:建議 against antepartum prophylaxis,但產後建議給予 prophylaxis。
    • 低風險 thrombophilia(如 heterozygous factor V Leiden 或 prothrombin gene mutation)且無家族史:一般建議 against antepartum 及產後 prophylaxis。
    • 高風險 thrombophilia(如 homozygous FVL、compound heterozygosity、antithrombin deficiency 併家族史):建議給予 antepartum 及/或產後 prophylaxis(依家族史強度而定)。
    • 無或僅 1 項臨床危險因子(排除已知 thrombophilia 或 VTE 病史):建議 against antepartum 及產後常規 prophylaxis。

14. 懷孕期新發 DVT 或 PE,治療劑量與療程為何?

    • Therapeutic-dose LMWH,劑量為 1.5 mg/kg 每日一次,或 1.0 mg/kg 每日兩次。
    • 抗凝總療程至少 3 個月,且必須涵蓋產後前 6 週。
    • 2023 ASH guideline 建議可考慮 thrombophilia testing 以協助決定妊娠相關 VTE 的治療持續時間。
    • Systemic 或 catheter-directed thrombolysis 應保留給肢體或生命威脅型 VTE。

15. 懷孕期間是否需要常規監測 anti-Xa level?

    • 2018 ASH guideline 建議「against」常規監測 anti-Xa level 於懷孕期 VTE 治療。
    • 在特定高風險情境下(腎功能不全、體重極端、於治療劑量抗凝下仍有 VTE 惡化或復發),可考慮監測。

16. 懷孕期使用 LMWH 者,neuraxial anesthesia(硬脊膜外/脊髓麻醉)前後的用藥時間該如何安排?

    • Neuraxial anesthesia 前:therapeutic-dose LMWH 應停用至少 24 小時;prophylactic-dose LMWH 應停用至少 12 小時,以降低 spinal epidural hematoma 風險。
    • 對使用 therapeutic-dose LMWH 者,通常建議計畫性生產(如引產)以縮短停藥空窗並增加使用 neuraxial anesthesia 的機會;prophylactic-dose LMWH 使用者則實務上較有彈性。
    • 2018 ASH guideline「建議不要為了計畫性生產而中斷 prophylactic anticoagulation」,但也承認須尊重病人偏好。
    • 靜脈 UFH 及/或 IVC filter 置放應保留給接近生產(如 <2-4 週內)有 VTE 且血栓風險極高的病人。
    • 產後恢復治療劑量抗凝與較高出血風險相關:若已置放 epidural,prophylactic-dose LMWH 於 catheter 置入/移除後 12 小時可恢復,therapeutic-dose LMWH 則需於 24 小時後才恢復(自導管移除起算 4 小時)。抗凝暫停期間應使用 sequential pneumatic compression devices。

17. 懷孕期 superficial vein thrombosis 如何處置?

    • 2018 ASH guideline 建議使用 LMWH(相較不給抗凝治療)。
    • 常見做法為至少使用 6 週 LMWH,劑量與療程依血栓範圍、是否靠近 saphenofemoral junction、及其他 VTE 危險因子而定。
    • 非抗凝措施(溫/涼敷、彈性襪)可能改善症狀;NSAIDs 不建議於懷孕期使用。

18. 懷孕期 ovarian vein thrombosis(OVT)的臨床特徵與處置為何?

    • 好發於產後,發生率約每 600-2000 次懷孕 1 例,與剖腹產相關。
    • 有症狀之 OVT 典型表現為產後數週內發燒與下腹痛;併發症包括敗血症、血栓延伸(25%-30%)至下腔靜脈或左腎靜脈,罕見肺栓塞。
    • 無症狀 OVT 較常見且多為良性(篩檢性 MRI 顯示陰道產後約 30%、剖腹產後約 46% 有骨盆靜脈血栓)。
    • 有症狀或範圍廣泛的產後 OVT 建議給予抗凝治療;若懷疑感染應合併使用抗生素。無症狀者通常不需治療。常見抗凝療程為 3 個月。

Thrombophilia and placenta-mediated pregnancy complications(血栓形成傾向與胎盤相關懷孕併發症)

19. Inherited thrombophilia 與復發性流產之間的關聯與治療角色為何?

    • Meta-analysis 顯示 heterozygous factor V Leiden 與流產之間僅有中度相關性。
    • TIPPS trial(隨機分派 antepartum LMWH vs 不給藥):在有 inherited thrombophilia 及既往胎盤相關懷孕併發症的孕婦中,未顯示 LMWH 的預防效益,兩組major bleeding 亦無差異。
    • 後續 8 個 RCT 的 meta-analysis 同樣確認 LMWH 對預防胎盤相關懷孕併發症(含 thrombophilia 亞群)無顯著效益。
    • ALIFE2 trial(復發性流產併 inherited thrombophilia 之婦女):LMWH 未增加活產率;45% 使用 LMWH 者出現易瘀青(尤其注射部位),但兩組 major bleeding 無差異。
    • 結論:單純因復發性流產或懷孕併發症病史而篩檢 inherited thrombophilia 不建議,LMWH 也不因此適應症而建議使用。

20. Antiphospholipid syndrome(APS)與懷孕併發症的關聯與治療建議為何?

    • APS(依 2023 ACR/EULAR APS classification criteria 定義)與復發性流產、preeclampsia、胎盤功能不全相關。
    • 對於符合準則且有既往流產病史者:建議 antepartum 給予 prophylactic LMWH 加低劑量 aspirin。
    • 對於有既往血栓事件(thrombotic APS)者:建議 therapeutic-dose LMWH,常合併低劑量 aspirin。
    • APS 與懷孕的詳細討論見第 17 章。

21. 接受 assisted reproductive technology(ART)的婦女,VTE 風險如何?

    • 成功懷孕者(經 IVF)較自然受孕者 VTE 風險增加 4-5 倍,尤以第一孕期為著。
    • 若發生 ovarian hyperstimulation syndrome(OHSS)(發生率 1%-5% 的 ART 週期),VTE 風險可增加至 100 倍。
    • OHSS 因注射 human chorionic gonadotropin(用以促使卵母細胞成熟/誘發排卵)而導致小動脈血管擴張、微血管通透性增加、血管內外液體移轉、血液濃縮(hemoconcentration)。
    • OHSS 相關動脈血栓事件中,90% 發生於 OHSS 本身出現時(胚胎植入後中位數約 11 天);靜脈血栓事件中,約 80% 發生較晚(中位數約 42 天後)。
    • 2018 ASH guideline 建議嚴重 OHSS 病人使用 prophylactic LMWH;可於取卵前 12-24 小時暫停,取卵後 6-12 小時恢復,持續 3 個月。不建議對無 OHSS 的常規 ART 使用 LMWH。

22. 機械式心臟瓣膜(mechanical heart valve)病人懷孕期抗凝策略為何?

    • 未接受抗凝治療者,瓣膜血栓風險極高。
    • Warfarin 於預防瓣膜血栓上比 heparin 更有效,但胎兒併發症風險最高。
    • 常見做法包括:(1)全程持續使用 warfarin(尤其劑量 ≤5 mg/day,INR 目標 2.5-3.5);或(2)sequential therapy——妊娠 12-14 週前使用治療劑量 LMWH,之後改為 warfarin 或治療劑量 LMWH 至分娩。
    • 部分血栓栓塞事件可能與 LMWH 劑量不足、未監測 anti-Xa、或病人服藥順從性不佳有關。
    • 常同時使用抗血小板藥物,取決於瓣膜位置、種類及置換時間長短。
    • 應將心臟科醫師納入多專科團隊,共同決定抗凝與抗血小板策略;可參考 2018 European Society of Cardiology 及 2020 ACC/AHA guidelines。

Hematologic urgencies and emergencies in pregnancy(懷孕期血液急症)

23. 懷孕期血小板低下的整體概念與流行病學為何?

    • 血小板低下是懷孕期第二常見的血液學異常(僅次於貧血),影響約 5%-10% 的孕婦或產後婦女,病因可能是妊娠特有或非妊娠特有的多種疾病。

24. Gestational thrombocytopenia 的特徵為何?

    • 佔懷孕期血小板低下的 75%,通常輕度且不需治療。
    • 特徵:(1)可發生於孕期任何時間點(以孕中期到孕晚期最常見);(2)病人無症狀,且無孕前出血或血小板低下病史;(3)不影響懷孕結局,新生兒也不會有血小板低下;(4)為自限性,產後 4-8 週內恢復,但下次懷孕可能復發。
    • 血小板數值通常不低於 70000/μL,少數可低於 50000/μL。

25. ITP 在懷孕期的診斷與治療原則為何?

    • 約每 10000 次懷孕發生 1 例,常於第一孕期即被發現;既往 ITP 病史或自體免疫病史有助診斷。ITP 病人的血小板低下程度通常較 gestational thrombocytopenia 嚴重,但輕度 ITP 兩者可能難以區分。
    • 前兩孕期治療適應症:(1)病人有症狀;(2)血小板 <30000/μL;(3)為手術/生產準備需提升血小板至安全數值。
    • 治療原則與非孕期相似,但 rituximab 及 cytotoxic therapy 通常懷孕期禁忌。
    • 詳細討論見第 23 章。

26. 生產前血小板低下病人,neuraxial anesthesia 的血小板數值門檻為何?

    • 依 2021 Society for Obstetric Anesthesia and Perinatology guideline:血小板 >70000/μL 且無快速下降或合併出血風險(如使用 aspirin/抗凝藥或遺傳性血小板功能異常)時,可清空(clear)接受 epidural/spinal anesthesia。
    • 血小板 50000-70000/μL:可於與病人、麻醉科及會診血液科討論後考慮 central neuraxial anesthesia。
    • 生產本身:理想上血小板應 >50000/μL,雖有文獻報告陰道生產在 <50000/μL 下仍可進行(需注意仍可能轉為剖腹產)。實務仍依機構政策及多專科討論而異。

27. Preeclampsia 與 eclampsia 的診斷準則為何?

    • Preeclampsia:高血壓 + 蛋白尿;若無蛋白尿,則需有終端器官損傷證據,如血小板低下、腎功能不全、肝功能異常、肺水腫或頭痛。
    • Severe preeclampsia:合併嚴重高血壓或明顯終端器官功能異常。
    • Eclampsia:定義為 preeclampsia 病人出現 grand mal 癲癇發作,佔 preeclampsia 病人 <1%。
    • Preeclampsia 唯一根治方式為生產;適應症為 ≥37 週,若為 severe preeclampsia 或任何時間出現進行性終端器官損傷證據則提前至 ≥34 週。
    • 嚴重 preeclampsia 可合併 DIC,若未妥善處理可能致命。
    • 影響 5%-8% 的懷孕,最多 50% preeclampsia 病人合併血小板低下。

28. HELLP syndrome 的診斷準則與臨床特徵為何?

    • 影響 0.10%-1.00% 的孕婦,是 preeclampsia 的較嚴重型態,伴隨較高的母胎併發症與死亡率。
    • 診斷準則:microangiopathic hemolytic anemia + LDH ≥600 IU/L + AST/ALT 大於正常上限 2 倍以上 + 血小板 <100000/μL。
    • 最常見表現為右上腹痛與全身倦怠,多數(50%)病人有噁心嘔吐。
    • 產後 48 小時內檢驗值可能惡化;若持續惡化為 severe postpartum HELLP,可考慮 steroid 及血漿置換。
    • 治療方向為母體穩定後儘速生產;多數病人於產後 3-4 天內緩解。若血小板低下持續惡化或臨床於產後 5-7 天仍惡化,可考慮上述輔助療法。

29. HELLP syndrome 如何與 TTP-HUS 鑑別?為何容易混淆?

    • 許多 HELLP 病人可能單獨表現右上腹痛及 epigastric pain,而無高血壓與蛋白尿,容易被誤診為原發性腸胃道疾病甚至被轉外科評估。
    • 鑑別重點見 Table 3-3:HELLP 的血小板降低程度較輕(常 <100000/μL 而非 TTP 的極低值)、與 preeclampsia 相關的高血壓/蛋白尿較常見;TTP 則以 ADAMTS13 activity <10% 為診斷依據,神經學症狀較常見,血小板降幅通常更劇烈。
    • 精確鑑別診斷影響治療方向(生產 vs 血漿置換),故此為口試高頻考點。

30. Table 3-3 中,懷孕期血小板低下各病因的關鍵鑑別特徵為何?(重點整理)

    病因	好發孕期	關鍵機轉/病理生理	診斷關鍵	主要治療
    Gestational thrombocytopenia	第二、三孕期	Hemodilution、清除增加	Diagnosis of exclusion;通常 >70000/μL	觀察,每 2-4 週 serial CBC
    ITP	任何孕期	周邊血小板被抗體破壞	Diagnosis of exclusion;常 <70000/μL	Corticosteroids、IVIg;PPH 高風險或血小板 <50000/μL 時考慮 TXA
    Preeclampsia	第二或三孕期(>34 週最常見)/產後	血管內皮功能障礙	高血壓+蛋白尿(或終端器官損傷)	Aspirin 81mg(12-20 週開始,<16週較佳)預防;magnesium sulfate 預防癲癇
    HELLP(severe preeclampsia)	第三孕期/產後	Complement dysregulation	LDH ≥600、AST/ALT >2x ULN、血小板 <100000/μL	生產;必要時輸血/類固醇/PLEX
    Complement-mediated TMA	任何孕期(以產後最常見)	Complement dysregulation	ADAMTS13 activity <10% 需排除(用以與 TTP 鑑別)	生產;PLEX、eculizumab
    TTP	不特定;先天型常首次於孕期/產後表現	ADAMTS13 嚴重缺乏	ADAMTS13 activity <10%	Plasma exchange
    AFLP	第三孕期	脂肪酸代謝缺陷(Swansea criteria 為經驗證診斷模型)	高風險因子:死胎、PPH、羊水栓塞、胎盤早剝、preeclampsia/HELLP、產褥敗血症	儘速生產;考慮肝移植評估
    DIC	常見於第二、三孕期或產後	廣泛凝血活化,消耗血小板與凝血因子	常續發於 PPH、死胎滯留、羊水栓塞、胎盤早剝	支持性療法+輸血品
    PNH	任何孕期	PIGA 基因突變致補體介導溶血	流式細胞儀確認 GPI-anchored protein 缺失	Eculizumab、預防或治療劑量 LMWH

    • 縮寫:AFLP,acute fatty liver of pregnancy;PPH,postpartum hemorrhage;PLEX,plasma exchange;TXA,tranexamic acid;TMA,thrombotic microangiopathy;ULN,upper limit of normal。

31. Acute fatty liver of pregnancy(AFLP)的臨床特徵與診斷工具為何?

    • 屬產科急症,可致母體肝功能異常甚至衰竭並影響胎兒。
    • 症狀:噁心、嘔吐、右上腹痛、厭食、黃疸、cholestatic liver dysfunction;>50% 病人出現低血糖。
    • 血小板低下通常輕度,但因肝臟凝血因子合成減少常出現顯著母體出血傾向(coagulopathy);少數病人可出現後天性 antithrombin deficiency 而增加血栓風險。
    • Swansea criteria 為經驗證的 AFLP 診斷模型。
    • 處置以儘速生產為核心,不論妊娠週數。

32. 懷孕相關 DIC 的常見誘發因子與處置原則為何?

    • DIC 是止血平衡失調,伴隨系統性凝血活化、纖維蛋白生成沉積於微血管,同時因血小板/凝血因子被消耗而導致出血,並因 fibrinolysis 加劇出血。
    • 主要誘發因子是組織因子(tissue factor)大量暴露,常見於 postpartum hemorrhage、死胎滯留、羊水栓塞、或胎盤早剝;也可能併發 severe preeclampsia/HELLP、AFLP、產褥敗血症。
    • 處置為支持性療法,包括輸注血小板、新鮮冷凍血漿、cryoprecipitate;嚴重出血時應早期以 cryoprecipitate 或 fibrinogen concentrate 補充 fibrinogen。生產不應因等待凝血指標矯正而延遲;若 DIC 於分娩後持續或發生,應評估是否有胎盤產物殘留。

33. PNH 在懷孕期的處置為何?

    • PNH 為後天性造血幹細胞疾病,特徵為溶血、骨髓衰竭與低生成性貧血(hypoplastic anemia)。
    • 治療為 eculizumab,並給予預防或治療劑量 LMWH。
    • 較新的補體抑制劑 ravulizumab 不建議於懷孕期使用。
    • 詳細討論見第 14 章。

Anemia associated with pregnancy(懷孕相關貧血)

34. 懷孕期貧血的生理機轉為何?

    • 懷孕是最常見的懷孕併發症來源之一;RBC mass 增加 20%-30%,但血漿容積增加 40%-50%,兩者不成比例導致 normochromic、normocytic 的生理性貧血(稀釋效應)。
    • 有 bariatric surgery 病史、未治療 HMB、鐮形血球疾病、地中海型貧血者,貧血程度可能加重,需密切監測。

35. 懷孕期缺鐵性貧血的鐵需求量與篩檢/治療原則為何?

    • 足月妊娠總鐵需求約 1 g:胎兒需 300 mg、補充母體鐵流失需 200 mg、擴增母體 RBC mass 需 500 mg。
    • Folate 需求同樣增加,megaloblastic anemia 多見於第三孕期(此時母體 folate 儲存耗竭);含鐵與葉酸的孕婦維生素可降低但無法完全消除此風險。
    • 多數篩檢指引聚焦於貧血篩檢,但以 serum ferritin 篩檢可及早發現合併或不合併貧血的缺鐵狀態,並可據此開始鐵補充。
    • IV 鐵劑於第一孕期後已被證實安全,必要時可使用。
    • Vitamin B12 缺乏在懷孕期少見。
    • Sickle cell disease 於懷孕的討論見第 11 章。

Hematologic health issues in nonpregnant women(非懷孕婦女的血液健康議題)

Heavy menstrual bleeding in premenopausal women(停經前婦女的經血過多)

36. HMB 的定義與客觀評估工具為何?

    • HMB 定義為每次月經週期失血量 >80 mL。
    • 臨床可依以下線索預測 HMB:血塊直徑 ≥1 吋、低 ferritin、比平常更頻繁更換衛生棉/棉條(flooding)。
    • 客觀測量金標準為萃取衛生用品中的 hematin,但臨床不可行。
    • 更實用的客觀工具是 pictorial blood assessment chart(Figure 3-3):以圖示比較棉墊/棉條的飽和程度計分,每次月經週期總分 >100 分即對應失血量 >80 mL(HMB 定義),但此工具須於當次週期即時完成,無法回溯評估。

37. Philipp 等人開發的 HMB 篩檢工具(Table 3-4)包含哪 4 大類問題?其診斷效度為何?

    • 4 大類:(1)HMB 嚴重程度(經期天數、flooding/gushing 感、每 ≤2 小時即滲透衛生用品);(2)出血性疾病家族史;(3)個人過度出血史(拔牙/手術後出血);(4)貧血治療病史(含產後/流產後出血史)。
    • 任一類別有陽性回答即視為篩檢陽性。
    • 對成年女性潛在止血異常的敏感度為 89%,合併 serum ferritin ≤20 ng/mL 及 pictorial blood assessment chart 分數 >185 後,敏感度可提升至 93%-95%。
    • PFA-100 未能提升整體篩檢工具敏感度,但對 von Willebrand disease(VWD)的敏感度可提升至 92%。

38. HMB 病人的實驗室評估應包含哪些項目?

    • Complete blood count
    • Ferritin 與 transferrin saturation
    • Activated partial thromboplastin time(aPTT)
    • Prothrombin time 與 INR
    • VWF(以 von Willebrand activity 及 antigen 測量)
    • Factor VIII activity(FVIII)
    • Fibrinogen
    • 注意:VWF 與 FVIII 於月經期間測得數值最低,故不應延後檢測至月經期以外,也不應為檢測而停用荷爾蒙治療;輕度 type 1 VWD 病人在合併型口服避孕藥使用下可能檢測結果正常;發炎狀態、內皮損傷、感染等壓力源可使 VWF/FVIII 濃度升高,增加診斷困難,必要時應重複檢測以確認出血性疾病診斷。

39. 對於欲保留生育力的 HMB 病人,第一線治療為何?

    • 若為排卵功能障礙(ovulatory dysfunction)、子宮病灶或凝血異常導致,首選 hormonal contraceptives。
    • Combined hormonal contraceptives(含 ethinyl estradiol 之雌激素與孕激素)可抑制排卵、預防出血性卵巢囊腫、規律週期、減少經血量,劑型包括口服、貼片(每週換)、陰道環(每月換)。
    • Progestin-only 避孕方式包括口服(每日)、肌肉/皮下注射(每 3 個月)、皮下植入(每 3 年換)、levonorgestrel IUD(依型號每 3、5 或 8 年換)。
    • Levonorgestrel IUD 因局部作用、全身吸收極少,通常是治療 HMB 最有效的荷爾蒙選項,但缺點是不抑制排卵、不預防出血性卵巢囊腫形成(對已有潛在出血性疾病或使用抗凝藥的病人尤為相關,發生率約一半)。

40. 有血栓病史的婦女,HMB 荷爾蒙治療該如何選擇?

    • 若正在抗凝治療中:EINSTEIN DVT/PE 試驗次分析顯示,使用 combined hormonal contraceptives 者 VTE 復發率並未高於使用 progestin-only 避孕或未使用荷爾蒙避孕者——因此已完全抗凝的病人可繼續使用外源性荷爾蒙(呼應 Key Points)。
    • 若無長期抗凝治療:應避免使用 combined hormonal contraceptives 來治療 HMB。
    • Depot medroxyprogesterone acetate(DMPA)注射劑亦增加血栓風險,應避免;但低劑量 progestin-only(口服、皮下植入、levonorgestrel IUD)不增加血栓風險,屬安全選項。

41. Hemostatic therapy 在 HMB 治療中的角色與常用藥物、劑量為何?

    • 適用於荷爾蒙治療失敗、或欲懷孕而不能使用荷爾蒙治療的病人;亦可作為特定出血性疾病的特異性治療,或作為非特異性輔助治療。
    • Tranexamic acid(抗纖溶藥):劑量為每次 1.0 g,每日 4 次,或每次 1.3 g,每日 3 次,於月經期間使用;多項研究未顯示增加 VTE 風險(但排除有血栓病史或使用荷爾蒙避孕者)。
    • Desmopressin(DDAVP):對 type 1 VWD 及輕度 factor VIII deficiency 為特異性治療,也可作非特異性止血治療;劑量為鼻噴劑 300 μg(每側鼻孔各 1 puff),於月經週期第 2、3 天使用。
    • 一項比較 TA 與鼻用 DDAVP 的隨機交叉試驗顯示:TA 使 pictorial blood assessment chart 分數自基準下降 105.7 分,DDAVP 下降 64.1 分,TA 顯著較優(差異 41.6 分,P=.0002)。
    • 特定凝血因子缺乏可使用單一血漿源或 recombinant coagulation factor,以及 3-或 4-factor prothrombin complex concentrates(PCCs)。VWD 是遺傳性出血疾病中最常見者,佔血友病治療中心中因 HMB 而接受特異性止血治療女性病人的 90%。

42. HMB 的手術治療選項有哪些?

    • Dilation and curettage(D&C):效果僅為暫時性,可能加重出血。
    • Endometrial ablation:高效,但術後仍有 8.5% 病人需再次手術。
    • Uterine artery embolization:對部分 uterine fibroids 相關 HMB 有效。
    • Hysterectomy:根治性治療;一項 RCT 顯示,相較藥物治療,hysterectomy 在改善健康相關生活品質上更優,但伴隨重大手術的相關併發症風險。

43. Figure 3-4「出血性疾病相關 HMB 處置演算法」的決策邏輯為何?

    • 第一步詢問:病人是否希望保留生育力?若「否」→可選 hormonal measures(依效力排序:levonorgestrel IUS > combined oral contraceptives > progestins),或考慮 hysterectomy/endometrial ablation。
    • 若「是」,再問:病人現在是否希望懷孕?
      • 若「否」→同樣考慮 hormonal measures(依上述優先順序)。
      • 若「是」(不能使用荷爾蒙避孕)→採用 hemostatic agents:抗纖溶治療(tranexamic acid 或 aminocaproic acid)、DDAVP(鼻噴或皮下)、definitive therapy(凝血因子替代,如 VWF/FVIII concentrate)。
    • 兩條路徑最終皆可視情況考慮 hysterectomy 或 endometrial ablation 作為手術選項。

Thrombosis and exogenous hormones(血栓與外源性荷爾蒙)

44. Combined hormonal contraceptives(CHCs)增加血栓風險的機轉與量化風險為何?

    • Estrogen 增加促凝血因子(factor VIII、VWF、fibrinogen)、降低天然抗凝血蛋白 protein S,並可誘發後天性 activated protein C resistance,同時降低 fibrinolytic activity。
    • CHC 是美國最常見的避孕方式,使用者 VTE 風險較未使用者增加 2-6 倍。
    • 絕對風險(每 100000 women-years):合併口服避孕藥 10-60;貼片 40-100;陰道環 80-100;相較之下,未使用荷爾蒙避孕者背景風險為 20-40,懷孕期背景風險則為 200。

45. 不同 progestin 成分是否影響血栓風險?哪些屬於較高風險?

    • CHC 中與血栓風險最相關的成分是 estrogen,但 progestin 種類及劑量也可能進一步增加風險。
    • 較高風險的 progestin:desogestrel、drospirenone、cyproterone acetate(美國未上市)——相對於 levonorgestrel,在相同 estrogen 劑量下風險更高。

46. DMPA(注射型 progestin-only 避孕)與其他 progestin-only 方式的血栓風險是否相同?

    • 注射型 DMPA 使血栓風險增加約 2-3 倍。
    • 較低劑量的 progestin-only 方式(口服、皮下植入、levonorgestrel IUD)則不增加血栓風險。

47. 有血栓病史的婦女,是否需要避免使用荷爾蒙避孕?這個建議如何依「是否長期抗凝」而不同?

    • 已在長期抗凝治療中且使用 CHC 的病人,VTE 復發風險並不高於使用 progestin-only 避孕或不使用荷爾蒙避孕者;因此除少數例外情形,經歷血栓事件並將接受抗凝治療的婦女,不需被建議避免使用荷爾蒙避孕。
    • 未接受長期抗凝治療、有血栓病史的婦女,則應被建議避免使用 CHC 或 DMPA;低劑量 progestin-only(口服、皮下植入、IUD)不增加血栓風險,仍屬安全選項。
    • Table 3-5 列出各類血栓危險因子(surgery/trauma/immobilization、肥胖、高血壓、糖尿病、吸菸、dyslipidemia、malignancy、lupus anticoagulant、RA、SLE、IBD、nephrotic syndrome、inherited thrombophilia)的相對風險,這些因子可能與荷爾蒙避孕產生協同(synergistic)作用而放大血栓風險。

48. 停經後荷爾蒙治療(menopausal HT)對 VTE 風險的影響,口服與經皮吸收型有何差異?

    • Menopausal HT 主要用途:緩解血管舒縮症狀(熱潮紅、夜間盜汗、睡眠障礙)、預防/逆轉泌尿生殖道萎縮、保護骨密度、改善情緒/睡眠等生活品質議題。
    • 有子宮者需 estrogen + progestin(單用 estrogen 增加子宮內膜癌風險);無子宮者可單用 estrogen。
    • 觀察性研究與 RCT 皆顯示口服 menopausal HT(estrogen + progestin)使 VTE 風險增加 2-3 倍;相較 estrogen 單用,加上 progestin 的風險更高於單用 estrogen(單用 estrogen 相較安慰劑則無顯著增加)。
    • 尚無大型 RCT 直接比較口服 vs 經皮(transdermal)estrogen 對 VTE 的影響,但觀察性研究顯示經皮 estrogen 相較口服 estrogen VTE 風險較低(Table 3-6 依 estrogen 劑型/劑量分層相對血栓風險,由高至低約略為:高劑量口服 ethinylestradiol > 中/低中劑量口服 ethinylestradiol > conjugated equine estrogen > 口服 estradiol/estradiol valerate(注射)> 經皮 estrogen 風險最低)。
    • 已在長期抗凝下的血栓病史婦女,使用 menopausal HT 不太可能增加 VTE 復發風險,原則上不需被建議避免使用;未長期抗凝者,則應被建議避免使用全身性 menopausal HT。
    • 對於有血栓病史或高血栓風險而不適合全身性 estrogen 的停經婦女,泌尿生殖道症狀可考慮陰道潤滑劑/保濕劑、低劑量陰道 estrogen 或陰道 DHEA(局部吸收極少,未顯示增加 VTE 風險);血管舒縮症狀可考慮非荷爾蒙藥物(SSRIs、SNRIs、gabapentin)及非藥物介入(減重、認知行為治療、臨床催眠)。

49. 跨性別女性(male-to-female,使用 estrogen)使用荷爾蒙治療的血栓風險為何?

    • 為維持女性性別認同之生理特徵,需使用荷爾蒙抑制內生性睪固酮並維持該性別生理範圍的性荷爾蒙(含性別確認手術後)。
    • 常用 estrogen 劑型包括複合型口服避孕藥(含 ethinyl estradiol)及 menopausal HT(含 estradiol)。單用 estrogen 不足以抑制睪固酮生成,需合併 GnRH agonist 或 cyproterone acetate(美國未上市)以抑制睪固酮,惟此合併使用進一步增加 VTE 風險。
    • Meta-analysis 估計跨性別女性因使用 estrogen 導致的 VTE 粗發生率為每 1000 patient-years 2.3 例,大約與懷孕期血栓發生率相近。
    • 與避孕/停經荷爾蒙治療不同(這些情境下有非荷爾蒙替代方案),跨性別女性的女性性徵發育與維持沒有 estrogen 以外的替代方式,因此即使有血栓病史,仍應繼續給予荷爾蒙治療,並同時給予抗凝治療。

50. 跨性別男性(female-to-male,使用睪固酮)的血栓風險為何?

    • 從女性過渡到男性的核心荷爾蒙為 testosterone。
    • 雖預期會增加紅血球量(RBC mass),但跨性別男性使用睪固酮並未觀察到 VTE 風險增加。

Bibliography(參考文獻)

本章參考文獻共約 60 筆,涵蓋 ASH/ISTH/ACOG/BSH/RCOG 等 guideline 原文、TIPPS、ALIFE2、EINSTEIN DVT/PE 等關鍵臨床試驗,以及 Swansea criteria、pictorial blood assessment chart 等診斷工具之原始文獻。完整書目請參照原文第 35-37 頁,此處依考試準備需求不逐條轉錄。