Chapter 44: Indolent Non-Hodgkin B-Cell Lymphoma

（惰性非何杰金氏 B 細胞淋巴瘤）

口試問答重點整理 依 ASH-SAP 9th ed (2025), Chapter 44 改寫

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Introduction 總論

1. Indolent B-cell NHL 在所有 B-cell NHL 中佔多少比例?其中最常見的次分類是什麼?

   • Indolent B-cell lymphoma 約佔所有 B-cell NHL 的 40%。
   • 最常見的次分型是 follicular lymphoma (FL),佔所有 NHL 的 20-30%。
   • 其他次型包括 marginal zone lymphoma(分 nodal、splenic、extranodal/MALT 三種)、CLL/SLL、lymphoplasmacytic lymphoma、Waldenström macroglobulinemia(此章聚焦 FL 與 MZL)。

2. Indolent B-cell lymphoma 的整體預後與臨床病程特色為何?

   • 傳統化療通常無法根治,但中位存活以「十年」為單位計算,許多病人存活與年齡相仿的一般族群無異。
   • 例外:年輕診斷者、初次治療後快速惡化者、轉化為 aggressive lymphoma 者(5 年轉化風險 8-10%),此類病人預後較差。
   • 臨床上常將 advanced-stage FL 視為一種「慢性病」,治療重點在於長期病程管理與治療順序安排,而非追求根治。

3. FL 的細胞起源(cell of origin)為何?這如何解釋其免疫表現型?

   • FL 源自 germinal-center B cell,因此形態上呈現濾泡樣結節性生長,並表現 germinal-center marker CD10。
   • 表面免疫球蛋白可為 IgM、IgD、IgG 或 IgA。

4. 哪些危險因子與 B-cell lymphoma 發生相關?（Table 44-1 重點)

   危險因子類別	代表性例子
   病毒感染	EBV、HTLV-1、HHV-8、Hepatitis C
   細菌感染	Helicobacter pylori、Chlamydophila psittaci
   免疫缺陷/失調	Ataxia-telangiectasia
   先天性疾病	Wiskott-Aldrich syndrome、X-linked lymphoproliferative syndrome、SCID
   後天免疫缺陷	HIV、器官/幹細胞移植後、老化、慢性免疫抑制劑
   自體免疫/風濕病	RA、SLE、Sjögren syndrome、Celiac disease
   環境/職業	除草劑、殺蟲劑

   • 口試重點:H. pylori 與 gastric MALT lymphoma、Hepatitis C 與 splenic/nodal MZL、Chlamydophila psittaci 與 ocular adnexal MALT、Sjögren syndrome/Hashimoto thyroiditis 與 parotid/thyroid MALT 這幾組「部位特異性」關聯必須熟記。

5. B-cell lymphoma 診斷上依賴哪些檢查工具?為何不建議用 fine needle aspiration?

   • 診斷依賴形態學、免疫分型(immunophenotyping)、細胞遺傳學、分子基因學的整合判讀。
   • 首選 excisional lymph node biopsy;needle-core biopsy 判讀常較困難;fine needle aspiration 不應用於淋巴惡性腫瘤的診斷,因無法評估組織結構。
   • Cell-free DNA(cfDNA)為新興技術,可用於評估 tumor kinetics、偵測潛藏疾病(occult disease)及治療反應深度。

6. 請比較 FL、MZL、Mantle cell lymphoma、HCL、Lymphoplasmacytic lymphoma 的免疫表現型與特徵性遺傳學異常(Table 44-2 重點)。

   NHL	CD5	CD10	特徵標記	Cyclin D1	Cytogenetics	Oncogene
   Follicular	−	+	BCL2+, BCL6+	−	t(14;18)	BCL2
   Mantle cell	+	−	Cyclin D1+, CD23−, CD200−, FMC7+	+	t(11;14)	Cyclin D1
   Marginal zone/extranodal MZL	−	−	—	−	t(11;18)	AP12-MALT(對 H. pylori 除菌治療產生抗性)
   Lymphoplasmacytic	−	−	CD25+/−, CD38+/−	−	—	MYD88
   Hairy cell leukemia	−	+/−	CD11c+, CD25+, CD103+, BRAF+	弱表現	—	BRAF

   • 口試常考「如何用免疫表現型鑑別 CLL/MCL/FL/MZL」:CD5 只在 CLL/SLL 與 MCL 陽性;CD10 只在 FL 陽性(用來與 MZL 區分);Cyclin D1 只在 MCL 陽性。

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Staging and Prognostic Factors 分期與預後因子

7. Indolent lymphoma 的標準分期檢查包含哪些?

   • 詳細理學檢查評估 lymphadenopathy 與 organomegaly。
   • CT scan(頸、胸、腹、骨盆)或 FDG-PET/CT。
   • 是否需要骨髓切片依臨床情況決定;腦部影像及腦脊髓液評估非常規建議,除非有臨床懷疑。
   • PET imaging 為 nodal lymphoma 分期與治療反應評估的首選,因幾乎所有 nodal lymphoma 組織型均為 FDG-avid。

8. IPI 與 FLIPI 有何不同?為何要為 FL 另外發展 FLIPI?

   • IPI (International Prognostic Index):最廣泛使用於 aggressive NHL 的臨床預後模型,適用於接受 doxorubicin-based 合併化療的病人。
   • FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index):專為 FL 設計,相較 IPI 能提供病人在風險分層上更均勻的分布。

9. FLIPI 的五項危險因子與風險分層為何?（Table 44-4）

   • FLIPI 危險因子(口訣:NoLASH):
     • Nodal sites of disease >4
     • LDH 升高
     • Age > 60 歲
     • Stage III 或 IV
     • Hemoglobin ≤ 12 g/L

   風險分層	因子數	病人分布	5-year OS	10-year OS
   Low	0-1	36%	91%	71%
   Intermediate	2	37%	78%	51%
   High	≥3	27%	53%	36%

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Follicular Lymphoma 濾泡性淋巴瘤

10. FL 如何依 grade 分級?各級的定義與臨床意義為何?

    • 依每個高倍視野(hpf)中的 centroblast 數量分級:
      • Grade 1-2:0-15 個 centroblasts/hpf,即典型的 low-grade FL(最常見)。
      • Grade 3:>15 個 centroblasts/hpf,再細分:
        • Grade 3A:仍可見 centrocytes。
        • Grade 3B:centroblasts 呈實心片狀(solid sheets),不再有 centrocytes。
    • Grade 3 FL 相對少見(<20% 所有 FL)。
    • 臨床意義:多數臨床試驗將 grade 3A 併入 grade 1-2 一起分析(視為 indolent),但 grade 3B 則被排除,並依 DLBCL 的方式治療——這是口試常考的分野點。

11. 典型 FL 的免疫表現型為何?

    • CD20+、CD10+、BCL6+、BCL2+、CD5−。
    • 高達 90% 病例帶有 t(14;18),此易位在 grade 1-2 FL 中頻率更高。

12. FL 病人的典型臨床表現為何?

    • 大多數為無痛性周邊淋巴腺病(painless peripheral adenopathy)。
    • 僅約 20% 病人出現 B 症狀(發燒、盜汗、非刻意體重減輕)。

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Management of Localized Follicular Lymphoma 局限期 FL 的治療

13. Limited-stage (Ann Arbor I-II) FL 的標準治療為何?證據強度如何?

    • 局限期 FL 相對少見,沒有隨機分派試驗確立最佳治療策略。
    • 舊研究(MacManus and Hoppe, 1996)顯示放射治療(RT)後約 40% 的局限期病人於 10 年時仍無病;超過 10 年後的晚期復發較少見。
    • 加入化療雖可提升 PFS,但不影響 OS,且增加毒性。
    • 其他研究報告:>90% 病人達 CR,10-year disease-free survival 約 40-50%,顯示此策略在部分病人有機會達到治癒。
    • 現代作法傾向 involved-site RT,並考慮以放療劑量涵蓋所有可及病灶部位以達根治意圖(curative intent),同時將毒性降至最低。

14. 對局限期 FL,除了 RT,還有哪些替代策略?證據為何?

    • Surveillance alone(單純追蹤) 是另一種選項。
    • Stanford 報告 stage I/II 病人若未接受初始治療,中位追蹤 6 年時,超過一半(43 位中)不需治療,10 年存活率達 85%。
    • Stage II 病人的處置較具彈性,可比照 stage I 處理,或依 advanced-stage 疾病模式治療。

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Approach to Patients with Advanced-Stage Follicular Lymphoma 晚期 FL 的整體策略

15. Advanced-stage FL 是否可治癒?如何向病人說明整體治療哲學?

    • 以標準化療而言,advanced-stage FL 被視為不可治癒(incurable),但疾病對治療反應通常良好,治療選項眾多,故整體預後遠優於多數其他癌症。
    • 典型病人一生會經歷數次不同治療,治療間常間隔數年;管理目標是達到正常的預期壽命。
    • 應把 advanced FL 想成慢性病,治療的核心問題是「如何排列各種治療的先後順序(sequencing)」,而非一次性根治。

16. 新診斷 advanced FL 病人,治療決策需考慮哪些因素?

    • 是否有症狀、腫瘤負荷(tumor burden)、病人年齡與共病、以及治療目標。
    • 無症狀病人可考慮單純追蹤(surveillance alone)策略;是否適合觀察需先評估腫瘤負荷(見 GELF criteria)。

17. GELF criteria 的內容為何?臨床上如何運用?（Table 44-5,口試高頻考點）

    • GELF (Groupe d’Étude des Lymphomes Folliculaires) criteria 用於評估 high tumor burden,只要符合任一項即為 high tumor burden(需全部不符合才算 low tumor burden):
      • 任何 nodal 或 extranodal mass > 7 cm
      • ≥3 個 nodal sites,每個直徑 > 3 cm
      • LDH 升高
      • Hb < 10 g/dL,ANC < 1.5×10⁹/L,或 Plt < 100×10⁹/L
      • CT 顯示脾臟 > 16 cm
      • 有 risk 或 organ compression/compromise
      • 明顯漿膜腔積液(serous effusions)
    • 臨床決策:
      • 無症狀、low-tumor-burden:單純追蹤(surveillance alone)。
      • 無症狀、high-tumor-burden:診斷後應盡快啟動治療(部分選定病人如高齡或剛好符合門檻者可先觀察)。
      • 有症狀、low-tumor-burden:可考慮溫和治療,如單獨使用 rituximab。
      • 有症狀、high-tumor-burden:治療決策最直接,需啟動化學免疫治療(chemoimmunotherapy),但目前無共識何種 regimen 最佳。

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Approach to Surveillance 追蹤策略

18. 治療完成後的常規影像追蹤是否有生存效益?證據為何?

    • NCCN guideline 建議治療完成後每年做一次影像追蹤,但最佳追蹤時機與整體效益仍有爭議。
    • 多項研究顯示多數復發是臨床上被偵測到的,影像偵測復發與生存無關,且疾病惡化透過影像被捕捉的比例 <5%。
    • National LymphoCare study:初次治療後 24 個月內復發 (即 POD24)是早期死亡的重要預測指標,因此有專家建議在診斷後前 24 個月加強常規影像追蹤,期望能藉由捕捉臨床前惡化(preclinical progression)來影響治療決策。

19. 哪種病人族群較不需要密集影像追蹤?

    • 以放療達根治意圖(curative intent)治療的早期 FL,在確認治療後 complete response 之後,追蹤影像的效益有限——此族群 surveillance imaging 只在 2.4% 病人中發現復發。
    • 建議:對已達完全反應且治療後 2 年內的病人利用影像追蹤(捕捉早期死亡高風險群);2 年後影像追蹤頻率不應超過每年一次,並應與病人討論後決定;有證據支持在密切追蹤症狀的前提下,可省略影像追蹤。

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Management of Low-Tumor-Burden FL vs Symptomatic or High-Tumor-Burden FL

20. Low-tumor-burden 無症狀病人,「單純追蹤」是否安全?證據來源為何?

    • Pre-rituximab 時代的三項隨機試驗顯示,low-tumor-burden 病人分派至「單純追蹤」與「立即治療」相比,OS 相同。各研究中至首次化療的中位時間為 2-3 年。
    • 近期隨機試驗比較「單純追蹤」vs「單獨 rituximab」(4 週劑量,或加上每 2 個月一次共 2 年的 single dose):rituximab 組顯著延長 PFS 及延後首次化療時間,但3 年時 OS 無差異(三組皆 95%)。
    • 結論:單純追蹤仍是無症狀、low-tumor-burden FL 的合理標準做法,但特定病人可考慮單獨使用 rituximab。

21. RESORT 研究探討什麼問題?結果如何?

    • 探討 low-tumor-burden indolent B-cell NHL 病人,以單獨 rituximab 誘導治療後達反應者,應採取「maintenance(每 3 個月固定給藥直到治療失敗)」或「retreatment(症狀復發時才重新給藥,直到治療失敗)」策略。
    • 結果:兩種給藥策略在 time-to-treatment-failure 無差異。
    • 結論:若選擇單獨 rituximab 治療此族群,再治療(retreatment)策略較被優先建議(避免不必要的長期給藥暴露)。

22. 哪些病人需要啟動治療?Rituximab 加入化療對 FL 的臨床意義為何?

    • 治療適用於**有症狀或腫瘤體積龐大(bulky)**的 FL。
    • Rituximab 加入傳統化療已改善 FL 的多項預後指標,包括反應率、PFS、event-free survival (EFS) 及 OS——這是 indolent lymphoma 治療上的重大進展。惟最佳化療骨幹(chemotherapy backbone)仍未定論。

23. 在 rituximab 時代前,美國最常用的 chemoimmunotherapy regimen 有哪些?各佔比多少?

    • R-CHOP(60%)、R-CVP(27%)、R-fludarabine-based(13%)。
    • FOLL5 試驗比較這三種 regimen,結果 R-CHOP 有最佳風險效益比:比 R-CVP 更有效、比 R-FM 毒性更低。

24. Bendamustine + rituximab (BR) 相較 R-CHOP 的臨床試驗證據為何?（StiL 試驗)

    • Phase 3 試驗比較 BR vs R-CHOP:
      • ORR 相近(BR 92.7% vs R-CHOP 91.3%)。
      • CR 率 BR 顯著較高(39.8% vs 30.0%,P=0.03)。
      • 中位 PFS BR 顯著較長(未達 vs 40.9 個月,P=0.007)。
      • OS 無差異。
      • BR 血液學毒性、落髮、感染、周邊神經病變、口腔炎皆較少。
    • 因此 bendamustine 已廣泛成為 FL 化療骨幹的常見選擇。

25. BRIGHT 研究的角色與結果為何?

    • 為驗證性 phase 3 試驗,比較 high tumor burden indolent NHL(70% 為 FL)病人接受 BR vs R-CHOP/R-CVP。
    • 結果:BR 對 CR 率(30% vs 25%)及 ORR(99% vs 94%)皆不劣於(noninferior) R-CHOP/R-CVP 對照組。

26. GALLIUM 研究比較的是什麼?主要發現為何?

    • 於 high-tumor-burden FL 病人中,比較初始化療合併 obinutuzumab (O) 後接續 obinutuzumab maintenance,與初始化療合併 rituximab 後接續 rituximab maintenance。
    • 共 1202 位病人,化療骨幹包括 bendamustine(57%)、CHOP(32%)、CVP(10%),兩組給藥劑量不同,maintenance 皆為每 2 個月一次、最長 2 年。
    • 誘導治療結束時 ORR / CR 兩組無差異。
    • Maintenance 期間出現 PFS 效益:obinutuzumab 組 3-year PFS 80.0% vs rituximab 組 73.3%(HR 0.66,95% CI 0.51-0.85,P=0.0001);此優勢主要來自 bendamustine 亞組與 <60 歲病人。
    • OS 無差異,且 obinutuzumab 組毒性較高(neutropenia、infusion-related reactions 較多),bendamustine 族群中老年病人的致死性不良事件風險也較高。

27. Maintenance therapy 在低腫瘤負荷 FL 及高腫瘤負荷 FL 各自的角色與證據為何(PRIMA 試驗)?

    • PRIMA 試驗:病人於誘導化療後隨機分派至觀察 vs 每 2 個月一次 rituximab 維持治療,共 2 年。
    • 結果:2-year PFS,maintenance 組 75% vs 觀察組 58%(P<0.0001);但 OS 無差異。
    • Maintenance 組 grade 3-4 不良事件略高(24% vs 17%)。
    • 結論:maintenance rituximab 可改善 PFS,但不改善 OS,部分研究提示 bendamustine-based 合併治療後接續 maintenance 可能增加 non-relapse mortality,故是否使用 maintenance 應個人化決定,且療程不應超過 2 年。

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Therapy for Relapsed and Refractory FL 復發/難治性 FL 的治療

28. 何謂 POD24?其臨床意義為何?

    • POD24 (progression of disease within 24 months) 指初始 immunochemotherapy 後 24 個月內疾病惡化(若初始治療為單獨 rituximab,則以 12 個月內惡化定義早期治療失敗)。
    • National LymphoCare Study 顯示,早期治療失敗病人的整體存活顯著較差。
    • 相對地,80% 初次緩解 >2 年的病人,其預期壽命與年齡相仿的一般族群相似(無淋巴瘤者)。
    • POD24 病人屬於未滿足醫療需求(unmet medical need)的高風險族群,目前無標準公認治療,應優先考慮參加新治療臨床試驗。

29. 復發 FL 治療選擇的決策考量因素有哪些?

    • 先前治療的種類、反應持續時間、病人年齡、共病、治療目標。
    • 選項範圍從低強度策略(如單獨 rituximab)到高強度策略(如 autologous 或 allogeneic 幹細胞移植)。

30. GADOLIN 試驗的重要性與結果為何?

    • 針對 rituximab-refractory indolent B-cell lymphoma(含 FL),比較單獨 bendamustine vs bendamustine + obinutuzumab 後接續 obinutuzumab maintenance。
    • Obinutuzumab-bendamustine 組 PFS 及 OS 皆優於單獨 bendamustine,成為 rituximab-refractory FL 的優先選項。
    • 重要但書:此試驗病人皆為 bendamustine-naïve,故此策略在已用過 bendamustine 於一線治療的病人中未證實效益。

31. Lenalidomide + rituximab (R2) 在 FL 治療上的定位為何?列舉相關關鍵試驗。

    • RELEVANCE 試驗(一線 treatment-naïve FL,50% high-risk FLIPI):R2 對比 R-chemo,ORR 與 PFS 相似(R2:ORR 86%,CR 48%,3-year PFS 77%;R-chemo:ORR 92%,CR 53%,3-year PFS 78%)。
    • SAKK 35/10(stage II-IV treatment-naïve FL):R2 相較單獨 rituximab,CR 率較高、PFS 較優(中位 5.0 vs 2.3 年)、OS 相似,但停藥率較高、grade ≥3 毒性較多(56% vs 22%)。
    • CALGB 50401(rituximab-sensitive 復發 FL):R2 對比單獨 lenalidomide,ORR/CR 分別 76%/39%,中位 time to progression 2 年。
    • AUGMENT 試驗(復發/難治 FL,第二線):R2 對比 placebo + rituximab,PFS 顯著改善(39.4 個月 vs 14.1 個月)。
    • 結論:R2 為 chemo-free 的合理選擇,尤其適合不適合化療的病人。

32. 哪些 novel agents 是目前已核准/曾核准用於 R/R FL 的口服/標靶藥物?

    • PI3K delta inhibitors(4 種曾核准):用於 ≥2-3 線治療後復發者,但皆已因故從市場撤回,且 phase 3 試驗未能證實其相較標準治療的臨床效益——此為口試常考的「藥物撤回」重點。
    • Tazemetostat:口服 EZH2 抑制劑;EZH2 mutation 見於約 20% FL 病人,tazemetostat 對突變型及野生型 FL 皆有活性(核准 irrespective of EZH2 mutation status),用於 ≥2 線治療後復發/難治,或無其他合適選項的二線病人。
      • EZH2 mutated FL:ORR 69%,中位 DOR 11 個月,中位 PFS 14 個月。
      • EZH2 wild-type FL:ORR 35%,中位 DOR 13 個月,中位 PFS 11 個月。
    • Zanubrutinib + obinutuzumab(ROSEWOOD 試驗):相較 obinutuzumab 單獨使用,合併組 ORR(69% vs 46%)及中位 PFS(28 vs 10.4 個月;HR 0.50)皆較優,核准用於三線以上復發 FL。
    • Mosunetuzumab:CD20×CD3 bispecific T-cell engager,核准用於接受過 ≥2 線全身治療的復發/難治 FL 成人病人;step-up dosing;達 CR 者共 8 個週期,PR/SD 者可達 17 個週期;cytokine release syndrome 風險 44%(多為 grade 1-2,多發生於第一週期);單臂試驗 ORR 80%(CR 60%,PR 20%)。

33. Radioimmunotherapy(如 Y⁹⁰ ibritumomab tiuxetan)在何種情境使用?其效果如何?

    • 屬於較少被使用的選項,適用於骨髓侵犯輕微、疾病非 bulky 的 indolent B-NHL 病人。
    • ORR 約 70%,反應持續時間平均 11-15 個月。

34. CAR-T 及幹細胞移植在 FL 治療中的定位為何?

    • Chimeric antigen receptor T (CAR-T) cell therapy 及幹細胞移植適用於多次復發的 FL(細節於其他章節討論)。

35. 接受 CD20-directed therapy 前,需常規篩檢哪些感染?為什麼?

    • 所有病人在開始 CD20-directed therapy 前應篩檢 hepatitis B 與 C,因 HBsAg 陽性或 anti-HBc 陽性者,病毒再活化(reactivation)常見,需考慮預防性用藥或感染科會診。
    • 接受 maintenance therapy 者應監測免疫抑制相關感染。
    • 復發疾病應有較低的 biopsy 門檻,以確認復發並評估是否轉化(transformation)。

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Marginal Zone Lymphomas 邊緣區淋巴瘤

36. MZL 在 indolent lymphoma 中的地位與分類為何?

    • MZL 是第二常見的 indolent lymphoma,佔所有非何杰金氏淋巴瘤的 7%。
    • WHO 分類分為三種:
      • Extranodal MZL(MALT type)——最常見。
      • Nodal MZL。
      • Splenic MZL (SMZL)。

37. MZL 的免疫表現型特徵及其鑑別診斷意義為何?

    • 表現 CD20,但缺乏 CD5 或 CD10 表現。
    • 此表現型有助於將 MZL 與 SLL(CD5+)、MCL(CD5+)、FL(CD10+)區分。

38. 不同部位 MZL 各自關聯的感染/自體免疫因子為何?（口試常考「部位-病原」配對)

    MZL 部位	相關病原/情境
    Gastric MALT	Helicobacter pylori
    Cutaneous MALT	Borrelia burgdorferi 或 B. afzelii
    Ocular adnexal MALT	Chlamydophila psittaci
    Nodal MZL	Hepatitis C
    Splenic MZL (SMZL)	Hepatitis C
    Pulmonary/parotid MALT	Sjögren syndrome
    Thyroid MALT	Hashimoto thyroiditis

39. MALT-IPI 的預後因子與風險分層為何?（Table 44-6）

    • 三項危險因子:advanced-stage disease、age ≥70 歲、LDH 高於正常上限。

    風險分層	因子數	5-year EFS	5-year PFS	5-year OS	5-year CSS
    Low	0	70%	76%	99%	100%
    Intermediate	1	56%	63%	93%	98%
    High	≥2	29%	33%	64%	84%

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New Additions in the 5th Edition of the WHO Classification WHO 第 5 版新增項目

40. Primary cutaneous marginal zone lymphoproliferative disorder (PCMZL) 的地位與預後為何?

    • WHO 第 5 版中被列為獨立疾病實體,因其具有獨特的臨床病理特徵。
    • 預後極佳,局部放療即可達良好控制;然而約 50% 病人會有多灶性復發(multifocal relapse)。
    • PCMZL 約佔原發性皮膚 B 細胞淋巴增生疾病的 30%。

41. 何謂 non-CLL monoclonal B-cell lymphocytosis?與 MZL 的關係為何?

    • 指具克隆性(clonal) B 細胞增生、免疫表現型符合 MZL(CD5−、CD10−),但在沒有淋巴瘤臨床特徵(如脾腫大或淋巴腺病)時觀察到的族群。
    • 約 15% 此類病人日後會進展為 lymphoproliferative disorder,最常見進展為 SMZL,但也可能進展為其他 indolent B-cell lymphoma。

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MALT Lymphomas MALT 淋巴瘤

42. MALT lymphoma 在 MZL 中佔比多少?常見發生部位有哪些?

    • 佔所有 MZL 的約 70%。
    • 最常見部位依序:唾液腺(26%)、ocular adnexa(17%)、皮膚(12%)、肺(8%)、上呼吸道(7%)、甲狀腺(6%)、腸道(5%)。
    • 依部位可分為 gastric MALT(30-40%) 與 nongastric MALT(60-70%)。

43. Gastric MALT lymphoma 與 H. pylori 的關係為何?治療上如何處理?（口試極高頻考點)

    • 約 90% gastric MALT lymphoma 與 H. pylori 感染相關。
    • 典型表現:消化不良、疼痛、逆流症狀、體重減輕;內視鏡可見紅斑、糜爛、潰瘍或腫塊。
    • 70-80% 的早期 gastric MALT lymphoma 在有效除菌治療後會持續緩解,反應可能較慢,需 6 個月至 1 年時間評估;須以組織學檢查或尿素呼氣試驗重複確認除菌成功。
    • t(11;18) 易位是對抗生素治療無反應的最強預測因子,見於 20-30% 病例;帶有此易位者對除菌治療反應率極低(文獻報告 30 例中僅 3 例有反應)。
    • 對抗生素治療無反應或 H. pylori 陰性者,involved-field RT (IFRT) 效果極佳,10 年 DFS/PFS >90%。
    • 早期 gastric MALT 整體預後極佳,10-year OS >90%。
    • Advanced-stage 疾病可採用與 FL 相似的 regimen(rituximab 單獨或合併化療)。

44. Nongastric MALT lymphoma 的臨床病程及治療原則為何?

    • 同樣呈 indolent 病程,約 1/3 病人在診斷時已是 stage 4,但 10-year OS 仍 >90%。
    • 治療依部位與分期而定,可為手術、放療或化療;局限期病灶放療效果佳。
    • 較新策略:ultra-low dose radiation(如 4 Gy,response-adapted approach)可在維持 91% 局部控制率的同時降低毒性。

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Nodal MZL 淋巴結型邊緣區淋巴瘤

45. Nodal MZL 診斷時應注意排查什麼?

    • 每當診斷 nodal MZL,應仔細做病史及理學檢查,評估是否同時存在 extranodal MALT lymphoma 病灶——併存機率可達 1/3。

46. Nodal MZL 與 MALT-type MZL 在遺傳學及分期上的差異為何?預後如何?

    • Nodal MZL 通常呈現較晚期(advanced-stage) 疾病,較 MALT-type 更常見。
    • MALT 常見的 t(11;18) 在 nodal MZL 中並未見到,且無特定或反覆出現的染色體異常。
    • IgM monoclonal gammopathy 可見於約 10% 病例;hepatitis C 感染見於高達 25% 病例。
    • 5-year OS 為 60-70%,但 5-year EFS 僅約 30%,反映此族群較常呈現晚期疾病。
    • 治療原則與 FL 相似;BTK inhibitors 可作為復發時的選項。

47. Pediatric nodal MZL 有何獨特臨床特徵?

    • 男性顯著較多(20:1)。
    • 通常表現為頭頸部局限性無症狀淋巴腺病。
    • 組織形態與成人相似,但常可見漸進性轉化的生發中心(progressively transformed germinal centers)。

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Splenic MZL 脾臟邊緣區淋巴瘤

48. SMZL 的典型臨床表現與人口學特徵為何?

    • 中位發病年齡 68 歲,女性較多見。
    • 典型表現為症狀性脾腫大;周邊血液及骨髓常受侵犯,但廣泛性淋巴腺病少見。
    • 可合併自體免疫性血球低下(autoimmune cytopenias),應在貧血或血小板低下病人中評估此可能性。
    • 診斷通常依據脾臟切除或骨髓檢查的組織學。

49. 如何用免疫表現型鑑別 SMZL 與 CLL、MCL、FL、HCL?（口試常考鑑別診斷連環題)

    • vs CLL/MCL:SMZL 為 CD5-negative(CLL/MCL 為 CD5+)。
    • vs FL:SMZL 為 CD10-negative(FL 為 CD10+)。
    • vs HCL:HCL 為 CD103-positive 且取代脾臟紅髓(red pulp);SMZL 為 CD103-negative,取代脾臟白髓(white pulp)。
    • vs WM:MYD88 mutation 見於多數 WM 病例,但僅少數 SMZL 病例陽性,可用於鑑別。

50. SMZL 與 Hepatitis C 的關係及其治療意涵為何?

    • 所有病人皆應篩檢 hepatitis C。
    • 對 hepatitis C 陽性病人,抗病毒治療常可使 SMZL 消退(regression),是此類病人的建議首選初始治療。

51. 非 Hepatitis C 相關 SMZL 的治療原則為何?

    • 無症狀、無 bulky 脾腫大或明顯血球低下者,單純觀察(observation alone) 是合理的初始處理。
    • 需要治療者:
      • Splenectomy 長期被視為一線最佳治療。
      • 單獨 rituximab 活性極佳,小型系列 ORR 接近 100%,且觀察性回溯研究顯示 rituximab 比脾臟切除產生更持久的緩解。
      • 適合手術的年輕病人可考慮脾臟切除或 rituximab 單獨治療;高齡或不適合手術者,rituximab 單獨治療為優先選項。
    • 長期追蹤資料(rituximab 或 splenectomy):ORR 97%,CR 80%,中位無復發存活達 16 年,部分復發於治療後 5-15 年才出現,顯示此病獨特的自然病史。
    • 復發後可考慮:脾臟切除(若未曾施行)、rituximab 再治療,或 chemoimmunotherapy 或 ibrutinib。

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Hairy Cell Leukemia 毛細胞白血病

52. HCL 的定義特徵有哪些?(病理形態、染色、分子標記——口試必考)

    • HCL 為 indolent B-cell lymphoproliferative disorder,佔所有白血病約 2%。
    • 病理特徵:細胞表面有毛狀突起(hairy projections);tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP) 染色陽性;免疫表現型陽性於表面免疫球蛋白、CD19、CD20、CD22、CD11c、CD25、CD103。
    • 骨髓切片呈現「fried egg」外觀(細胞核周圍有 halo),伴 reticulin 與 collagen fibrosis 增加。
    • 幾乎 100% 病例帶有 BRAF V600E mutation,異常活化 BRAF-MEK-ERK 路徑。
    • 骨髓抽吸常因 marrow reticulin 增加而呈 dry tap。

53. HCL 的人口學特徵與典型表現為何?

    • 男性發生率為女性的 4 倍,中位發病年齡在 50 多歲。
    • 多數病人有 pancytopenia 及脾腫大;absolute monocytopenia 可作為診斷線索。
    • 預後極佳:10-year OS >90%,對 nucleoside analog 治療反應優異。

54. HCL 何時開始治療?啟動治療的門檻為何?

    • 依共識指引,符合以下任一項即應啟動治療:
      • Hemoglobin < 11 g/dL
      • Platelets < 100,000/µL
      • ANC < 1000/µL
    • 症狀性脾腫大也是治療適應症。
    • 約 10% 病人在診斷時不需立即治療,可採主動監測(active surveillance)。

55. HCL 的第一線治療為何?為何優先選擇 cladribine?

    • HCL 對 nucleoside analogs (NA) 高度敏感,cladribine 或 pentostatin 為首選治療,反應率高且緩解持久。
    • Cladribine 較常用,因療程短且可皮下注射給藥。
    • 大型系列(233 例)長期追蹤:ORR 與 CR 率分別達 97% 及 80%,中位無復發存活達 16 年,部分復發於治療後 5-15 年才出現。

56. Rituximab 併用 cladribine 是否優於 cladribine 單獨使用?

    • 一項研究比較 rituximab/cladribine vs cladribine 單獨:CR 率(100% vs 88%)、MRD-free CR 率(97% vs 24%)、blood MRD-free 率(100% vs 50%)皆有利於合併組。
    • 96 個月追蹤時,rituximab/cladribine 組 94% 仍 MRD-free,cladribine 單獨組僅 12%。
    • MRD 是否影響 HCL 長期預後,目前尚無定論。

57. 哪些病人不適合初始使用 nucleoside analog?此時的替代方案為何?

    • 有活動性感染、明顯腎功能不全、懷孕、或潛在神經學異常者,可能不適合初始接受 NA 或除菌治療前的處置。
    • Vemurafenib(口服 BRAF inhibitor, BRAFi)可單獨或併用 rituximab,活性顯著,一般保留給對 chemo-immunotherapy 難治或已復發的病人;也可作為 NA 禁忌時的一線替代選項。
    • 小型研究顯示 rituximab + 短療程 vemurafenib 耐受性良好且緩解持久,可作為初始治療,或作為無法接受 NA 病人銜接至 NA 的橋接治療。

58. 復發 HCL 的治療選擇有哪些?

    • 對 nucleoside analog 及 rituximab 皆難治者,BRAF inhibitors(單獨或合併 anti-CD20)反應率高,應優先考慮。
    • 單獨 vemurafenib:ORR 96-100%,約 1/3 病人達 CR(但部分 CR 病人 MRD 仍陽性);併用 rituximab 後 CR 率提升至 ≥87%,多數病人 MRD 轉陰。
    • Dabrafenib + trametinib(BRAF/MEK 合併抑制)於復發 HCL 研究:ORR 89.0%,65% 達 MRD-negative CR,23.6% PR;24-month duration of response 97.7%,24-month PFS/OS 分別 94.4%/94.5%——此組合已核准用於 BRAFi-naïve 復發病人。
    • Moxetumomab pasudotox-tdfk(anti-CD22 antibody drug conjugate)曾核准用於復發 HCL,但已於 2023 年夏因臨床採用率低而自市場撤回。

59. HCL-variant 與典型 HCL 有何不同?（鑑別要點,口試常見比較題)

    特徵	典型 HCL	HCL-variant
    BRAF V600E	幾乎 100% 陽性	陰性(不帶此突變)
    Monocytopenia	常見	無
    白血球計數	通常低	升高
    CD25	陽性	陰性
    CD103	陽性	表現不一致
    CD11c	陽性	通常陽性
    骨髓抽吸	常為 dry tap(reticulin 多)	較容易抽吸(reticulin 少)
    對 splenectomy 反應	—	反應差,常僅達部分緩解
    對 rituximab 反應	—	部分病人可有反應

    • HCL-variant 在 WHO 分類中為獨立疾病,雖名稱相似但被視為與典型 HCL 無關的實體。

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Transformation to Aggressive Lymphoma in Indolent Lymphomas 惰性淋巴瘤轉化為侵襲性淋巴瘤

60. Histologic transformation (HT) 的定義與發生率為何?

    • HT 指原本 indolent NHL 病人的病程中出現 aggressive NHL。
    • 約 15% FL 病人於病程中會發生 HT,估計年風險率 1-2%/年。
    • HT 最常發生於 FL,但可發生於任何 indolent lymphoma。

61. British Columbia Cancer Agency 的長期追蹤資料顯示什麼?

    • 追蹤 600 位 FL 病人,年轉化風險約 3%/年,10 年及 15 年累積風險分別為 30% 及 45%。

62. National LymphoCare Study 對 HT 風險因子的分析結果為何?（口試常考危險因子與 HR 值)

    • 前瞻性收案 2600 多位 FL 病人,中位追蹤 6.8 年,14% 病人經臨床或病理確認發生 HT。
    • 於初診時即與後續 HT 風險相關的因子:
      • >1 個 extranodal site——HR 1.39
      • ECOG performance status >1——HR 2.12
      • LDH 升高——HR 1.57
      • 系統性「B」症狀(發燒、盜汗、體重減輕)——HR 1.35
    • 其他研究補充的風險因子:advanced-stage、LDH 升高、grade III histology、high FLIPI 或 IPI score、初始治療未達 CR、以及早期治療失敗(24 個月內化學免疫治療後惡化,即 POD24)。

63. 懷疑 HT 時,FDG-PET 的角色與限制為何?

    • PET 可幫助選擇切片部位(挑選最高 FDG avidity 的病灶)。
    • 但 PET 上單純高 FDG avidity 本身並不能確立 HT 診斷,亦即治療前 PET 上的高攝取值無法預測未來會發生 HT——切片病理診斷才是金標準。

64. 轉化後最常見的組織型為何?治療原則為何?預後如何?

    • 組織學上,DLBCL 是最常被觀察到的轉化後型態。
    • 治療應針對此 aggressive lymphoma 進行,並依年齡、共病及既往 FL 治療史調整。
    • 未曾接受過 R-CHOP 治療的 HT 病人,以 R-CHOP 治療的治癒率與 de novo DLBCL 相似,因此 R-CHOP 是多數此類病人的首選治療。
    • 對於曾接受過 indolent lymphoma 治療的病人,應考慮幹細胞移植或 CAR-T cell therapy 作為鞏固治療(於其他章節詳述)。

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本筆記依 ASH-SAP 9th ed (2025) Chapter 44 (Sairah Ahmed 著) 改寫,Bibliography 部分因篇幅原因未逐條轉換,原文獻列表詳見原書 p.548-551。