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ASH-SAP 血液科口試問答筆記

Chapter 34: Myeloid Disorders — Acquired and Inherited White Blood Cell Disorders

（骨髓性疾病：後天與遺傳性白血球疾病）

本章涵蓋 granulocyte／monocyte 生理與恆定、遺傳性與後天性 neutropenia、neutrophil 功能異常疾病、histiocyte／dendritic cell 疾病，以及 lysosomal storage disease（以 Gaucher disease 為主）。改寫自 ASH-SAP 9th ed. Chapter 34（Bhumika J. Patel）。

Granulocytes: Neutrophils, Eosinophils, and Basophils（顆粒球：中性球、嗜酸性球、嗜鹼性球）

Section titled “Granulocytes: Neutrophils, Eosinophils, and Basophils（顆粒球：中性球、嗜酸性球、嗜鹼性球）”

  1. Neutrophil homeostasis 在血中是由哪三個層次調控？各自的關鍵分子是什麼?

    • Production（生成）：由轉錄因子 C/EBPα、C/EBPε、GFI-1 調控 myeloid 分化；生長因子包括 SCF/KIT ligand、GM-CSF、M-CSF、G-CSF、IL-6、IL-3、IL-5。G-CSF 可促進前驅細胞增生、縮短通過前驅細胞池的時間、促使 neutrophil 從 BM 釋出，並抑制成熟 neutrophil 的 apoptosis。
    • Release（釋放）：由 chemokine、cytokine、微生物產物及發炎介質誘發；CXCL12–CXCR4 軸負責將 neutrophil 留在 BM，CXCR2 及其 ligand 則促進釋出到血中。
    • Clearance（清除）：主要在肝、脾、BM 由 macrophage 吞噬 apoptotic 或老化的 neutrophil；一般認為 neutrophil 在血中停留約 5–6 小時，再移行至組織執行吞噬功能 4–5 天。

  2. Neutrophil margination 與 tissue extravasation 的分子機轉為何?

    • Selectin 介導 neutrophil 沿血管內皮 rolling。
    • β2-integrin（如 CD18）介導 firm adherence 與跨內皮遷移（transmigration）。
    • 到達發炎組織後，neutrophil 沿 chemokine gradient（IL-1、TNF 誘發之內皮 adhesion receptor）移行至感染部位執行吞噬、免疫調節及組織重塑功能。

  3. Neutrophilia 的定義是什麼？急性與慢性 neutrophilia 的病因如何鑑別?

    • 定義：ANC 高於平均值 2 個標準差以上（習慣上 ANC >2×10⁹/L）。
    • 常見成因分類：
    分類 急性 neutrophilia 慢性 neutrophilia
    感染 各種急性細菌、黴菌、立克次體、螺旋體、部分病毒感染 慢性感染（含 fungal、mycobacterial）
    發炎/組織壞死 燒傷、電擊傷、外傷、心肌梗塞、痛風、血管炎、免疫複合體、補體活化 RA、痛風、慢性血管炎、肌炎、腎炎、大腸炎、胰臟炎、皮膚炎、甲狀腺炎、藥物過敏反應、periodontitis、Sweet syndrome、家族性週期熱症候群
    腫瘤 — 胃、肺、乳、腎、肝、胰、子宮、鱗狀細胞癌等
    生理/藥物 冷、熱、運動、抽搐、疼痛、生產、麻醉、手術、劇烈壓力、腎上腺素、內毒素、糖皮質類固醇、疫苗、CSF、藥物戒斷反彈、巨紅血球性貧血補充治療期 吸菸、鋰鹽、代謝/內分泌疾病（懷孕、哺乳、子癲前症、甲狀腺風暴、Cushing）、血液疾病（慢性溶血或出血、無脾、MPD）、遺傳性疾病（Down syndrome、familial Mediterranean fever、LAD、hereditary neutrophilia）、慢性特發性 neutrophilia
    • 機轉有二：(1) 感染時 cytokine 誘發成熟 neutrophil 從 BM 釋出；(2) cytokine/發炎反應刺激 BM 生成 neutrophil（即 leukemoid reaction），此時周邊血可見未成熟細胞（band form、metamyelocyte 甚至更早期前驅細胞）及 Döhle bodies。

  4. 周邊血抹片上出現 splenomegaly、leukoerythroblastic feature、basophilia 或 circulating blast 合併持續 neutrophilia，應優先懷疑什麼?

    • 高度懷疑潛在 clonal 疾病，即 myeloproliferative disorder（MPD）或 MPD/MDS overlap（見第 37–38 章），而非單純反應性 neutrophilia。

  5. 什麼是 Duffy-null associated neutrophil count（DANC）？其分子機轉為何?

    • 部分族裔（非裔、African American、Caribbean、Yemenite Jew 等，但實際上任何族裔皆可能出現）天生 ANC 基礎值較低，但無感染風險增加，稱為 benign constitutional/ethnic neutropenia，現統稱 DANC。
    • 機轉：ACKR1 基因（編碼 Duffy antigen receptor for chemokines）之單一核苷酸多型性（SNP）homozygosity，與 Duffy 陰性紅血球表現型有關。

  6. Neutropenia 如何依嚴重度分級？其感染風險與 ANC 之間的關係?

    • Severe：ANC <500/μL；Moderate：500–1000/μL；Mild：1000–1500/μL。
    • 感染風險在 ANC <500/μL 時明顯上升；慢性 neutropenia 病人易發生細菌與黴菌感染，但單純 neutropenia 並不會增加病毒或寄生蟲感染的風險。
    • 臨床評估時需留意 neutrophil count 是持續下降中或正在恢復，並考慮是否合併 neutrophil 功能缺損。

  7. Hypereosinophilic syndrome 的診斷標準為何?

    • 持續性 eosinophil count >1.5×10⁹/L 且有可歸因於 hypereosinophilia 的組織侵犯之臨床表現。
    • 組織傷害來自 granule 內容物直接釋放，以及其他 effector cell 經發炎介質活化後造成的傷害；paraneoplastic eosinophilia 可由惡性淋巴球分泌 IL-5 驅動。
    • 治療依端器官損傷與症狀決定，corticosteroid 通常為初始有效治療，後續依可逆之外因或潛在 clonal 疾病是否可治療調整。

  8. Basophil 的主要功能與 basophilia 的臨床意義?

    • Basophil 顆粒含 histamine、glycosaminoglycan、major basic protein、protease 及多種血管活性發炎介質，主要透過 mast cell 樣的 degranulation 及 histamine 釋放參與 type 1（immediate）hypersensitivity 反應（環境因子、輸血反應、異位性疾病、藥物或食物過敏）。
    • Basophilia 為 MPD 常見特徵，也可見於其他慢性發炎疾病，但單獨出現的 basophilia 少見。
Section titled “Monocytes and Related Cells（單核球及相關細胞）”

  1. Monocyte、histiocyte、macrophage、dendritic cell 之間的關係與各自主要功能為何?

    • Monocyte 是循環中的前驅細胞，可分化為組織中的 macrophage 及相關細胞（如肺 alveolar macrophage、肝 Kupffer cell、淋巴結 sinus histiocyte、皮膚 microglia〔CNS〕、骨 osteoclast）。
    • 這些細胞共同執行抗微生物、清道夫（scavenger）、組織修復及抗原處理/呈現功能，也是感染或發炎時 cytokine（造成發燒、全身症狀）的主要來源。
    • Dendritic cell 與 monocyte 共享前驅細胞，主要功能為處理並呈現抗原給 T cell，驅動免疫活化、成熟與遷移至次級淋巴組織。

  2. Monocytosis 的定義？如何區分 reactive（反應性）與 malignant（惡性）monocytosis?

    • 正常 monocyte 約佔白血球 1–9%，絕對值 0.3–0.7×10⁹/L。
    • Reactive monocytosis：慢性發炎或慢性感染時因周邊 cytokine 生成刺激 monocyte 生成所致。
    • Malignant monocytosis：持續性絕對值 >0.5×10⁹/L 且相對比例 ≥10%，並合併潛在 myeloid/lymphoid neoplasm 的特異性診斷條件、clonal cytogenetic 或分子異常，影響 monocyte 增生、分化與存活（如 CMML，見他章）。

  3. Monocytopenia 常見於哪些情境?

    • 暫時性：壓力、感染、化學治療後。
    • 持續性絕對值降低：後天性 BM failure（如 aplastic anemia）、hairy cell leukemia，以及合併 NK cell deficiency、B cell lymphopenia 的 GATA2 deficiency 譜系。

Inherited Neutropenias（遺傳性嗜中性球低下）

Section titled “Inherited Neutropenias（遺傳性嗜中性球低下）”

  1. Severe congenital neutropenia（SCN, Kostmann syndrome）的臨床表現與骨髓型態為何?

    • 嬰兒期即表現發燒與嚴重感染，未治療則早夭。
    • ANC 常 <0.2×10⁹/L，紅血球與血小板數目正常。
    • BM 呈現 myelopoiesis 成熟停滯（maturation arrest），promyelocyte 豐富，但 myelocyte、metamyelocyte、mature neutrophil 明顯減少。

  2. Congenital cyclic neutropenia（CyN）的臨床特徵及鑑別診斷為何?

    • 特徵為規律性嚴重 neutropenia 週期，最常見每約 21 天一次 nadir。
    • 病人可出現發燒、口腔潰瘍、嚴重感染。
    • 鑑別診斷需排除 DANC、感染，以及其他遺傳性 BM failure 症候群。

  3. SCN 與 CyN 最常見的致病基因是什麼？兩者致病機轉有何共通點?

    • 兩者均與 ELANE（編碼 neutrophil elastase, NE）基因突變有關，多為 autosomal dominant。
    • 機轉：ELANE 突變導致 misfolded protein 堆積或 mistrafficking，被認為透過 unfolded protein response 或 dysfunctional proteolysis 觸發 myeloid progenitor 的 apoptosis。
    • 目前尚不清楚為何某些突變導致 CyN、另一些導致 SCN。

  4. 除了 ELANE，還有哪些基因與 SCN 相關？各自的特徵是什麼?

    • HAX1（autosomal recessive）：即原始 Kostmann 家族之致病基因，約佔 SCN 的 ~10%；HAX1 蛋白調控粒線體膜電位與 apoptosis。
    • G6PC3（biallelic mutation）。
    • WAS（X-linked，activating mutation）：與典型 Wiskott-Aldrich syndrome 的 loss-of-function mutation（造成 thrombocytopenia 及免疫缺損）相反，此為 gain-of-function/activating mutation 導致單純 neutropenia。
    • 另有 JAGN1、GFI1、VPS45A、TCRG1 等基因與遺傳性 congenital neutropenia 表現型相關（並非完整列表）。

  5. SCN 與 CyN 病人罹患 AML 的風險有何不同？其分子機轉為何?

    • SCN：長期存活後有 20–25% 進展為 AML 的風險，明顯高於 CyN（CyN 進展為 AML 極為罕見）。
    • 機轉：SCN 病人於編碼 G-CSF 受體的 CSF3R 基因出現後天體細胞突變，刪除受體的 inhibitory cytoplasmic domain，使 clone 對 G-CSF 過度敏感而具增生優勢。
    • RUNX1 突變也常見於 SCN 病人白血病轉化前。G-CSF 治療本身對 CSF3R 突變發生的確切貢獻仍不明確，但長期使用需監測 clonal evolution。

  6. SCN 與 CyN 的標準治療為何？何時考慮 HSCT?

    • 兩者均以 G-CSF（filgrastim 等）為主要治療，可提升 neutrophil count、減少感染頻率並延長存活。CyN 使用 G-CSF 可縮短 neutropenic nadir 及嚴重感染的時間。
    • SCN 對 G-CSF refractory，或已進展為白血病者，應考慮 allogeneic HSCT（可治癒）。

  7. WHIM syndrome 是什麼？其致病基因與機轉為何？如何治療?

    • WHIM = Warts（疣）、Hypogammaglobulinemia、Infections、Myelokathexis，autosomal dominant 遺傳。
    • 特徵：中度 neutropenia、B 細胞 lymphopenia、hypogammaglobulinemia，及 HPV 相關疣/癌病灶；周邊 neutropenia 但 BM 反而 hypercellular，且成熟 neutrophil 滯留增加（myelokathexis），與 GATA2-mediated cytopenia 的臨床表現類似，但後者 BM 為 hypocellular。
    • 機轉：CXCR4 heterozygous mutation 導致訊號增強（gain of function），使 neutrophil 過度滯留於 BM，並影響 B 細胞 trafficking 與功能。
    • 治療：G-CSF 可提升 neutrophil count，但無法改善 B 細胞異常或感染風險；顯著 hypogammaglobulinemia 可考慮 IVIG；CXCR4 抑制劑 plerixafor 已證實有效（因病理機轉即為 CXCR4 hyperfunction）；需定期監測並手術切除 dysplastic HPV 相關病灶。

Acquired Neutropenias（後天性嗜中性球低下）

Section titled “Acquired Neutropenias（後天性嗜中性球低下）”

  1. 原發性自體免疫性 neutropenia（primary autoimmune neutropenia）的典型病人與臨床特徵為何?

    • 最常見於兒童，但任何年齡皆可發生於無其他自體免疫疾病之病人。
    • ANC 通常介於 500–1000/μL；嚴重感染少見（因病人可在壓力下代償性提升 neutrophil count）。
    • BM 檢查通常不需要；若做則僅呈現輕微異常或成熟 neutrophil 相對缺乏，其餘正常。
    • 大多數病人會自發緩解，病生理被認為是 immune-mediated，屬於慢性良性 neutropenia 的一種亞型。有反覆感染者可考慮間歇性 G-CSF、高劑量 IVIG 或 corticosteroid。

  2. 新生兒 alloimmune neutropenia 的機轉、抗原、診斷與治療為何?

    • 機轉：母體 IgG 抗體經胎盤傳遞，對抗嬰兒（遺傳自父親）的 neutrophil-specific antigen。
    • 最常見標的抗原：FcγRIIIb（HNA1 / CD16b）；其他包括 NB1 glycoprotein（NB1 / CD177）、HNA-3a(5b)、HLA 及未知抗原。
    • 常於原本健康的新生兒發生反覆感染時被發現，易與 neonatal sepsis 混淆；ANC 可輕度至嚴重降低，其餘血球數目及 BM cellularity 正常。
    • 診斷：neutrophil agglutination 或 immunofluorescence test。
    • 治療：必要時抗生素、支持性治療（含 G-CSF）、視臨床狀況給予 exchange transfusion 以降低抗體效價。多數為自限性，數週至 6 個月內隨抗體消失而緩解。

  3. 非化學治療藥物引起的嚴重 neutropenia／agranulocytosis 之流行病學與致病機轉為何?

    • 估計發生率約每百萬人 2–15.4 例，致死率約 5%，風險隨年齡增加。
    • 幾乎任何藥物皆可能致病，因此詳細用藥史對所有病人都重要；部分藥物（見下表節錄）風險較高，服用期間建議定期監測血球數。
    • 古柯鹼與海洛因使用（尤其摻雜 levamisole）也與 agranulocytosis 相關。
    • 多數於開始服藥後 3 個月內發病，常見表現為發燒、咽炎、肺炎或敗血症；機轉常不明確，可能為 immune-mediated destruction 或生成受抑。血球數目其餘正常時通常不需 BM 檢查。

  4. 常見引起 drug-induced neutropenia 的藥物有哪些代表性例子（依類別）?

    類別 代表藥物
    抗發炎藥 aminopyrine, diclofenac, diflunisal, dipyrone, ibuprofen, phenylbutazone, sulfasalazine
    抗微生物藥 ampicillin, cefotazime, cefuroxime, flucytosine, imipenem-cilastatin, nafcillin, oxacillin, quinine, ticarcillin, chloramphenicol, sulfonamide, dapsone, vancomycin
    心血管藥 clopidogrel, disopyramide, methyldopa, procainamide, quinidine, spironolactone, dipyridamole, captopril, ticlopidine
    抗甲狀腺藥 propylthiouracil, carbimazole, methimazole
    抗癲癇藥 phenytoin, carbamazepine
    精神科藥物 chlorpromazine, clozapine, fluoxetine, mianserin
    降血糖藥 chlorpropamide, tolbutamide, glyburide
    其他 rituximab, infliximab, levamisole, ranitidine, famotidine

  5. Drug-induced neutropenia 的處置原則及 G-CSF 使用時機為何?

    • 立即停用所有可能的致病藥物，臨床評估／監測感染徵象。
    • 停藥後 neutrophil count 平均約 1 週內恢復，預後通常良好（timing 可能有變異）。
    • 常規使用 hematopoietic growth factor（尤其 G-CSF）仍有爭議；但在合併 sepsis 或嚴重感染、且 neutrophil 恢復延遲、死亡率上升的情境下，常建議給予 G-CSF 5 μg/kg/day。

  6. 續發性自體免疫性 neutropenia 常見於哪些疾病？Felty syndrome 是什麼?

    • 最常見於 rheumatoid arthritis（RA）、systemic lupus erythematosus（SLE）、Sjögren syndrome。
    • Neutropenia 與 large granular lymphocytic leukemia（LGL）有強烈關聯，尤其常合併 RA。
    • SLE 中約 50% 病人有 neutropenia，多為輕度、對預後影響小、通常不需特別治療；機轉被認為與成熟 neutrophil 的加速 apoptosis 有關。
    • Felty syndrome：不明原因、常為重度的 neutropenia + RA + splenomegaly 三主徵，感染風險增加。
    • RA 病人 neutropenia 鑑別診斷廣泛，需考慮藥物引起的 neutropenia。

  7. Chronic idiopathic neutropenia 的診斷特徵與病人族群為何?

    • 最常見於年輕至中年女性。
    • 診斷建立於：持續性後天性 neutropenia，且無自體免疫疾病證據、無 cytogenetic 異常或 dysplasia、無 antineutrophil antibody 或其他可解釋原因；病理機轉尚不明，不排除 T-cell mediated。
    • 臨床病程通常良性，感染少見，不需治療。

Management（治療原則概述）

Section titled “Management（治療原則概述）”
  1. 面對一位新診斷的 neutropenia 病人，整體處置原則為何?
    • 立即停用所有可能致病之藥物。
    • 臨床評估潛在感染及全身狀況，密切監測血球數。
    • 若停藥後仍持續 neutropenia 或合併嚴重感染，考慮 hematopoietic growth factor（G-CSF）治療；於 sepsis 或嚴重感染合併恢復延遲時，常建議 G-CSF 5 μg/kg/day。

Inherited Disorders of Neutrophil Function（遺傳性嗜中性球功能異常疾病）

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  1. 哪些臨床情境應懷疑潛在的 neutrophil 功能缺損疾病?

    • (1) 嚴重或不尋常的細菌／黴菌感染
    • (2) 反覆感染
    • (3) 慢性牙齦炎或反覆口腔潰瘍
    • 且常合併 neutrophil 數目正常或偏高（與單純 neutropenia 造成之感染不同）。

  2. Chronic granulomatous disease（CGD）的分子機轉、遺傳型態與臨床特徵為何?

    • 機轉：NADPH oxidase 系統之組成蛋白基因突變，導致 neutrophil 及 monocyte 無法產生 respiratory burst（無法生成 superoxide 及下游 hydrogen peroxide 等氧化衍生物），使微生物殺菌能力受損。
    • 遺傳型態：約 2/3 為 X-linked（CYBB 基因突變），其餘為 autosomal recessive，涉及 oxidase complex 其他蛋白基因。
    • 臨床特徵：反覆細菌與黴菌感染，好發於皮膚、肺、骨，並可在其他組織形成 granulomatous 發炎反應病灶。

  3. CGD 如何診斷與治療?

    • 診斷：典型臨床病史 + 檢驗異常 respiratory burst，方法包括 histochemistry（nitrotetrazolium blue test, NBT）或 flow cytometry（dihydrorhodamine-123, DHR assay）；X-linked 與 autosomal recessive CGD 均可行基因檢測確診。
    • 治療：prophylactic 抗生素及抗黴菌藥物、感染時積極治療；慢性 interferon-γ 治療可降低感染發生率約 70%；HSCT 雖具治癒性，但通常保留給臨床病程嚴重或特定突變、高風險病人（屬高風險手術）；lentiviral vector 基因治療正在發展中。

  4. Leukocyte adhesion deficiency（LAD）的分型、基因缺陷與臨床表現為何?

    • 極罕見之 autosomal recessive 疾病，共同表現為延遲傷口癒合、反覆細菌感染、neutrophilia，共有 neutrophil chemotaxis 與由血管遷出（emigration）受損。
    • Type 1：β2-integrin（CD18）突變。
    • Type 2：selectin ligand 生成所需基因缺陷。
    • Type 3：其他影響 integrin 功能的基因缺陷；此型病人另有血小板 integrin 功能缺陷造成的出血傾向（bleeding diathesis）。
    • 治療：需 allogeneic HSCT；近期研究報告 5 年存活率達 75%。

  5. Myeloperoxidase（MPO）deficiency 的臨床意義為何?

    • 是最常見的吞噬細胞缺陷疾病，完全性 MPO 缺乏約 1/4000 人，autosomal recessive 遺傳，MPO 基因突變所致。
    • MPO 為 primary granule 中的酵素，將 H₂O₂ 轉化為 hypochlorous acid 等強效殺菌氧化物。
    • 臨床意義有限：95% 帶因/缺乏者無症狀；僅在合併糖尿病病人中觀察到黏膜皮膚 Candida 感染增加。診斷可用 neutrophil histochemistry 或 flow cytometry。無特殊治療。

  6. Hyperimmunoglobulin E syndrome（HIES, Job syndrome）的分子分型與臨床區別重點是什麼?

    • 特徵：neutrophil chemotaxis 缺陷、T-helper 功能缺陷、輕度 neutropenia、eosinophilia、反覆感染、血清 IgE 明顯升高。
    • Autosomal dominant HIES（60–70%）：STAT3 heterozygous mutation。
    • Autosomal recessive HIES：DOCK8 mutation，臨床上以高比例異位性體質（eczema）、反覆病毒性皮膚感染（HSV、HPV、molluscum contagiosum）為特徵，且明顯高風險發生 HPV 相關鱗狀細胞癌、EBV 相關 Burkitt lymphoma 及 diffuse large B cell lymphoma。
    • 治療：以抗菌、抗黴菌治療為主；DOCK8-HIES 加抗病毒 prophylaxis；HSCT 對 DOCK8-HIES 具治癒性，且因疾病嚴重度與死亡率高，應考慮及早進行。

  7. Chédiak-Higashi syndrome（CHS）的致病基因、典型檢驗發現與臨床病程為何?

    • Autosomal recessive，LYST（又稱 CHS1）基因突變。
    • 臨床特徵：嚴重免疫缺陷、輕度 neutropenia、functional neutrophil 缺陷、部分白化症（partial albinism）、輕度出血傾向、神經學缺損。
    • Pathognomonic finding：幾乎所有含顆粒的細胞（尤其 neutrophil）內出現 giant inclusion body（巨大包涵體）。
    • 病程：多數病人會進展至 accelerated phase，表現為非 clonal 的淋巴組織球性浸潤（lymphohistiocytic infiltration）多重器官受侵犯。
    • 治療：支持性治療；嚴重個案考慮 allogeneic HSCT。

  8. 常見的自體發炎症候群（autoinflammatory disease / periodic fever syndrome）有哪些？各自的基因與治療重點為何?

    疾病 遺傳方式 致病基因/蛋白 關鍵治療/併發症
    Familial Mediterranean fever（FMF） Autosomal recessive MEFV（編碼 pyrin） Colchicine 可預防發作及組織 amyloid 沉積；未治療者有 secondary amyloid A amyloidosis 風險；難治個案曾成功接受 HSCT
    Hyper-IgD syndrome Autosomal recessive MVK（mevalonate kinase） —
    TNF receptor–associated periodic syndrome（TRAPS） Autosomal dominant TNFRSF1A（TNF receptor 1） —
    Cryopyrin-associated periodic syndrome（CAPS） Autosomal dominant CIAS1（NALP3, pyrin-like protein） —
    • FMF 臨床特徵：兒童期發病、地中海地區族群好發，反覆陣發性發燒、serosal inflammation、neutrophilia，每次發作持續 1–3 天後自行緩解。

Acquired and Inherited Disorders of Histiocytes and Dendritic Cells（後天與遺傳性組織球及樹突細胞疾病）

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  1. 2016 年 Histiocyte Society 修訂之分類將 histiocytosis 分為哪五大類?

    1. Langerhans-related（含 Erdheim-Chester disease, ECD）
    2. Cutaneous and mucocutaneous
    3. Malignant histiocytoses
    4. Rosai-Dorfman disease
    5. Hemophagocytic lymphohistiocytosis（HLH）與 macrophage activation syndrome（MAS）

  2. Langerhans cell histiocytosis（LCH）的細胞來源、分子機轉與病理特徵為何?

    • LCH 為 dendritic cell 的 neoplastic 疾病，雖與皮膚 Langerhans cell 共享 CD1a、CD207 marker，但被認為源自不同的 myeloid dendritic cell 前驅細胞。

    • 70% 病人可找到 mutually exclusive 的體細胞突變，最常見為 BRAF V600E；即使找不到已知突變者，幾乎所有腫瘤都可見 MEK/ERK 過度磷酸化，顯示 MAPK pathway 活化為共同致病機轉。

    • 病理：LCH 病灶內為 Langerhans cell 混合 eosinophil、neutrophil、lymphocyte 浸潤。

  3. LCH 依侵犯範圍如何分類？各自的典型表現為何?

    • SS-LCH（single-system LCH）：單一或多發於單一器官系統（最常見骨，其次皮膚、淋巴結、肺〔常見於吸菸者〕）；表現包含漸進性骨痛/腫脹、皮疹、耳漏、呼吸困難、咳嗽、氣胸；顱顏骨病灶侵犯顱內可致 diabetes insipidus（最常見 CNS 表現，發生率可達 30%）。
    • MS-LCH（multisystem LCH）：最常見於兒童，可合併骨或軟組織腫塊、發燒、皮疹、齒脫落、肝脾腫大、淋巴腫大、cytopenia。
    • 是否侵犯造血系統、脾、肝、肺屬於 high-risk feature：合併此類侵犯之死亡率約 ~20%，無此類侵犯者 <5%。

  4. LCH 如何治療?

    • SS-LCH 預後佳，常僅需最小或無治療；骨或軟組織 SS-LCH 可用手術切除、局部放射或類固醇注射；限局性皮膚病灶可用 topical steroid、nitrogen mustard、psoralen + UVA。
    • 肺部侵犯：戒菸為首要處置，並以 prednisone、vinblastine、methotrexate 及免疫抑制劑治療。
    • MS-LCH 及有多重侵犯或高風險部位的 SS-LCH 需全身性治療；BRAF 抑制劑於小型病例系列展現活性，vemurafenib 目前建議用於 BRAF V600E 突變、中重度疾病或對 interferon-α 等治療 refractory 之病人。
    • 整體無病存活可超過 95%，但復發常見，部分病人需多療程治療才能治癒。

  5. Erdheim-Chester disease（ECD）與 LCH 的關係及其臨床、病理特徵為何?

    • ECD 過去被歸類為 non-Langerhans cell histiocytosis，但近年發現與 LCH 共享相同突變譜（BRAF V600E >50%），因此已被重新歸類為 myeloid neoplasm。
    • 好發於成年男性，兒童病例罕見。
    • 病理特徵：組織浸潤 foamy／lipid-laden histiocyte 伴纖維化；免疫染色 CD68、CD163 陽性，與 LCH 相反，CD1a、langerin 陰性，S100 僅偶爾陽性。
    • 侵犯部位可包括骨骼、腹膜後、皮膚、CNS、心臟、肺，較少見淋巴結、肝、脾。>80% 病人有雙側對稱之股骨/脛骨 diaphyseal 及 metaphyseal osteosclerosis，best visualized by bone scan or PET。即使臨床與影像高度符合，仍需切片確診並判定 BRAF 突變狀態。

  6. ECD 的治療選擇為何?

    • Interferon-α 與存活改善相關，是多數病人的一線治療。
    • BRAF V600E 抑制劑 vemurafenib 已核准用於 BRAF V600E 突變之 ECD，反應率高（~90%）且持續，惟停藥常復發。

  7. Malignant histiocytosis（histiocytic sarcoma, HS）的臨床特徵與治療現況為何?

    • 涵蓋 histiocytic sarcoma、interdigitating dendritic cell sarcoma、Langerhans cell sarcoma 或 indeterminate cell 起源之 sarcoma；罕見，僅有數百例報告，多見於成人。
    • 可為孤立（primary HS）或合併其他血液腫瘤（secondary HS）。
    • 表現具全身症狀，常見侵犯部位為腸胃道及皮膚，但可多發。診斷須靠病灶切片。
    • 目前無標準治療，依受侵犯部位/範圍考慮手術切除、放射治療、全身性化療或臨床試驗。

  8. Rosai-Dorfman disease 的病理特徵與臨床病程為何?

    • 又稱 sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy，為 non-malignant 之組織球在淋巴結竇及淋巴管內增生（可見於淋巴外部位）。
    • Pathognomonic finding：emperipolesis（histiocyte 內含完整未被消化之 lymphocyte 及 plasma cell）。
    • 好發於兒童及青年，典型表現為頸部大而無痛的雙側淋巴結腫大合併發燒。
    • 病程：多數會自發緩解；但淋巴外侵犯常需治療，可能復發，偶爾致命。無標準治療方案，曾使用手術、corticosteroid、放射、thalidomide 或細胞毒性藥物（含 vinca alkaloid、purine nucleoside analogue）。

  9. Hemophagocytosis 這個組織學發現與 HLH 疾病之間的關係為何?

    • Hemophagocytosis（活化的 macrophage 吞噬白血球、紅血球、血小板及其前驅細胞）可見於多種情境，包括溶血性貧血、風濕性疾病、感染、惡性腫瘤，並非 HLH 專屬。
    • HLH 是一個臨床症候群，特徵為發燒、pancytopenia、脾腫大，源自 cytotoxic T lymphocyte 異常活化增生及組織 macrophage 失調。

  10. HLH 依病因如何分類？F-HLH（familial HLH）的典型基因缺陷及致病機轉為何?

    分類 內容
    HLH disease（含明確 genetic etiology） Familial HLH、Chédiak-Higashi syndrome、Griscelli syndrome、X-linked lymphoproliferative disease、XIAP deficiency syndrome、XMEN disease、IL-2-inducible T-cell kinase deficiency、CD27 deficiency、Hermansky-Pudlak syndrome type 2、lysinuric protein intolerance、CGD、GATA2 deficiency
    HLH disease mimics 感染（EBV、CMV、HHV-8、HSV 等 herpesvirus，HIV，parvovirus、adenovirus、hepatitis virus，細菌/立克次體/黴菌/螺旋體感染）、惡性腫瘤（AML、MDS、lymphoma、多發性骨髓瘤、轉移癌）、其他免疫缺陷、移植後、cytotoxic/免疫抑制治療後、脾切除後
    Macrophage activation syndrome（MAS） 自體免疫疾病相關（HLH disease 的一種變異型）
    • F-HLH 典型於嬰幼兒早期發病，估計發生率約 1/50000，autosomal recessive，致病基因涉及 granule exocytosis pathway 中關鍵成分的缺陷，使 NK cell 及 cytotoxic T lymphocyte 無法正常誘導 target cell apoptosis。
    • 最常見亞型為 FHL-2，由 PRF1 突變引起（perforin 為效應淋巴球與 target cell 間 synapse 釋放細胞毒殺內容物之主要成分）。感染常為疾病表現的觸發因子。

  11. HLH disease mimics 與 F-HLH 在病理機轉及好發族群上有何不同?

    • HLH disease mimics（舊稱 reactive hemophagocytic syndrome 或 secondary HLH）可發生於任何年齡的成人及兒童，通常與潛在感染、血液或非血液惡性腫瘤、自體免疫疾病或免疫低下狀態相關。
    • 病理機轉與 F-HLH 相似，但驅動 T/NK cell 失調的主因是潛在疾病本身，而非固有的遺傳性細胞毒殺路徑缺陷；也可能是遺傳性原發性免疫缺陷病的表現方式之一。

  12. HLH 的診斷標準（Histiocyte Society HLH-2004）為何?需符合幾項?

    • 符合下列 1 或 2 項條件即可診斷：
      1. 分子診斷符合 HLH（即找到已知致病基因異常）
      2. 以下 8 項臨床/檢驗標準中，符合 ≥5 項：
    項目 標準
    Fever 發燒
    Splenomegaly 脾腫大
    Cytopenia（≥2/3 系列） Hb <90 g/L（嬰兒 <4 週：Hb <100 g/L）；Platelet <100×10⁹/L；Neutrophil <1.0×10⁹/L
    Hypertriglyceridemia 和/或 hypofibrinogenemia 空腹 triglyceride ≥3.0 mmol/L（≥265 mg/dL）；fibrinogen ≤1.5 g/L
    Hemophagocytosis 見於 BM、肝、淋巴結或脾
    NK cell 活性 低下或缺乏
    Ferritin ≥500 μg/L
    Soluble CD25（sIL-2R） ≥2400 U/mL

  13. 懷疑 HLH 但尚未在骨髓/組織中證實 hemophagocytosis，是否可以排除診斷?

    • 不可以。Hemophagocytosis 高度多變，臨床病程早期不一定觀察得到；若當下未證實 hemophagocytosis，但其他標記符合 HLH，應持續進一步尋找 hemophagocytic activity，而非以此排除診斷。

  14. F-HLH 若不治療，預後如何？標準治療方案（HLH-94）內容為何?

    • 未治療的 F-HLH 幾乎必定於 1–2 個月內致命；由於鑑別 HLH disease 亞型常需時間，對於重症或惡化中病人建議儘早開始經驗性治療。
    • HLH-94 protocol（目前標準治療）：
      • 初始 8 週：dexamethasone + etoposide
      • 續接期（適用於 familial、復發或嚴重持續性疾病）：cyclosporine A，並間歇性給予 etoposide 及 dexamethasone 脈衝，直到找到合適的 HSCT 供者。
    • 對 refractory、復發或進展性之 primary HLH，可考慮 emapalumab（結合並中和 interferon-γ 的單株抗體）。

  15. Macrophage activation syndrome（MAS）與 HLH 之關係、好發疾病及與 F-HLH 之鑑別要點為何?

    • MAS 是 HLH disease 的一種變異型，最常見於 systemic juvenile idiopathic arthritis，也可見於其他風濕性疾病。
    • 特徵：發燒、肝脾腫大、cytopenia、凝血病變，合併 macrophage 與 T cell 增生、cytotoxic T/NK cell 功能下降。
    • 約 10% systemic JIA 病人可能發生致命性 MAS，另有更高比例呈現輕度或亞臨床形式。
    • MAS 臨床表現與 HLH 相似，因為 hyperferritinemia、lymphadenopathy、splenomegaly 常伴隨潛在風濕病的 flare 出現，HLH 的診斷標準可能不完全適用於 MAS；IL-18 濃度升高可作為區分 MAS 與 F-HLH 的生物標記。
    • MAS 治療通常對高劑量 corticosteroid（單獨或合併 cyclosporine）反應良好。

Lysosomal Storage Diseases（溶酶體貯積症）

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  1. Lysosomal storage disease 的共同病理機轉與典型臨床時序為何?

    • 約 50 種遺傳性疾病，共同機轉為特定 lysosomal enzyme 缺乏或缺陷，導致未消化物質堆積於 lysosome 內，造成細胞退化及巨分子在各組織器官堆積、導致器官功能障礙。
    • 多數於嬰幼兒或兒童早期即出現進行性神經學異常合併 cytopenia（如 Niemann-Pick disease, NPD）。

  2. Gaucher disease 的酵素缺陷、遺傳模式及流行病學特徵為何?

    • 酵素缺陷：glucocerebrosidase 缺乏，無法正常水解老化細胞代謝產生的 glucocerebroside，使其堆積於 BM、肝、脾等組織的 macrophage 細胞質中，形成診斷性的「wrinkled-paper」外觀（Gaucher cell）。
    • Autosomal recessive，一般族群發生率約 1/75000，但在 Ashkenazi Jewish 族群中明顯較高。

  3. Gaucher disease 依神經侵犯程度與型態分為哪三型？各自特徵為何?

    型別 特徵
    Type 1（nonneuropathic） 最常見（**90%**病人）；臨床表現多變，發病年齡 2 歲至成年晚期不等；殘留酵素活性最高；表現為肝脾腫大、cytopenia、骨骼變形（長骨末端 flaring、皮質變薄）及疼痛
    Type 2（acute neuronopathic） 酵素活性最低、發病最早，嬰兒期即出現進行性神經學惡化，致命
    Type 3（subacute neuronopathic） 發病年齡、酵素活性、嚴重度介於 type 1 與 type 2 之間

  4. Gaucher disease 如何診斷？帶因者及病人有哪些額外的疾病風險?

    • 診斷：測定白血球、纖維母細胞或尿液中 glucocerebrosidase 酵素活性，症狀病人活性通常降至正常值 0–30%。
    • Gaucher disease 病人有較高的漿細胞疾病（plasma cell disorder）風險，部分病人可測得針對升高之 glycosylceramide 反應的 paraprotein。
    • 病人及帶因者均有顯著升高的 Parkinson disease 風險，確切機轉（lysosomal processing、粒線體功能與腦內蛋白聚集之間的關聯）尚不明。

  5. Gaucher disease 的治療選項有哪些？各自的作用機轉、給藥方式及限制為何?

    • Enzyme replacement therapy（ERT）：非神經學表現的治療主流；imiglucerase 為經 mannose 修飾的重組 glucocerebrosidase，可改善對 macrophage lysozyme 的攝取及運送，每 2 週給藥一次，可於 6–12 個月內使 cytopenia 及 organomegaly 恢復正常，骨骼症狀改善較慢；因 glucocerebrosidase 無法通過血腦障壁，對 neuropathic form 效用有限。
    • Oral substrate reduction therapy（OSR）：以 miglustat 及 eliglustat 抑制 glucosylceramide synthase（glucocerebrosidase 上游的關鍵酵素），減少缺陷酵素需處理的受質，進而降低毒性 glucocerebroside 堆積；臨床試驗顯示可改善血小板數、降低脾/肝體積、輕度改善 Hb；通常保留給無法耐受 ERT 或輕度疾病病人。

  6. Niemann-Pick disease（NPD）的致病基因、分型與病理特徵為何?

    • Autosomal recessive，由 SMPD1 基因突變導致 sphingomyelinase 活性缺陷，造成 sphingomyelin 堆積。
    • Cytopenia 及肝脾腫大為常見表現；
      • Type A：早期兒童發病，數年內因嚴重進行性神經學異常死亡。
      • Type B：發病較晚（兒童晚期或成年），重要的是不具type A 所見的神經學異常。
    • 病理標誌：組織中堆積充滿大小均一之脂質液滴的 histiocyte，形成「桑椹狀（mulberry-like）」或「蜂窩狀（honeycomb-like）」的 foam cell 外觀。
    • 目前無特定治療方式。

本筆記依 ASH-SAP 9th ed. Chapter 34 內容整理，Bibliography（p.406–407）未逐條轉換，供延伸閱讀參考原文。