Chapter 12: Hemolytic Anemia 1 — Autoimmune Hemolysis

作者:Samuel A. Merrill

Key Points(重點摘要)

• 由抗體引起的免疫性溶血性貧血(immune hemolytic anemia)典型為 IgG mediated,造成 spherocytic RBC。
• Cold agglutinin disease(CAD)是 IgM mediated,伴隨 complement activation;周邊血抹片可見 RBC agglutination 與 spherocytes。
• 多種藥物可造成免疫性溶血性貧血;臨床檢驗支持診斷的證據可能無法取得,停用可疑藥物是處置的核心。
• AIHA 造成的症狀與其他原因造成的溶血無法區分。
• Direct antiglobulin test(DAT)是診斷 AIHA 的主要工具,但在 AIHA 病人中可能為陰性。
• Warm-antibody AIHA 以 glucocorticoids、rituximab,及其他免疫抑制藥物或 splenectomy(必要時)治療。
• 避免寒冷環境可能足以避免 CAD 的併發症;rituximab、sutimlimab 與 chemotherapy 可控制慢性溶血。
• 嚴重 AIHA 可能致命或危及生命,輸血可能是救命處置。應盡早會診 transfusion medicine 或血庫,以減少 AIHA 常見的血清學不相容(serologic incompatibility)所造成的延遲。「無相容血品(lack of compatible units)」不應成為拒絕輸血的理由。

Introduction(前言)

1. 什麼是溶血(hemolysis)?與 compensated hemolysis 有何差異?

   • 溶血是 RBC 加速破壞,導致 RBC 存活時間縮短。
   • 正常對溶血的反應是骨髓紅血球生成(erythropoiesis)增加以代償,通常表現為 reticulocytosis。
   • 若溶血程度輕微且骨髓可代償,hemoglobin 可維持正常,稱為 compensated hemolysis;若骨髓代償不足才會出現貧血。
   • 重要陷阱:正常的 hemoglobin 值不能排除溶血,也不能排除潛在溶血性疾病的存在。

2. 溶血性貧血的臨床表現有哪些容易被忽略的非典型表現?

   • 典型表現:fatigue、malaise、pallor、jaundice、dark(cola-colored)urine;慢性溶血可合併 pigmented gallstones;可有 splenomegaly。
   • 游離血漿 hemoglobin 可造成看似與 RBC 疾病無關的表現:erectile dysfunction、因食道痙攣造成的胸痛、pulmonary hypertension、不易癒合的皮膚潰瘍,以及靜脈血栓風險增加。

3. 診斷溶血性貧血面臨的核心挑戰是什麼?

   • 每項檢驗都有其限制:reticulocytosis 提示 RBC 存活縮短,但許多溶血性貧血病人(即使病情危及生命)也可能沒有明顯 reticulocytosis。
   • Indirect bilirubin 與 LDH 升高提示溶血,但非特異性,且升高程度不一定與貧血嚴重度相關。

4. AIHA 的定義與命名上的限制為何?

   • AIHA 是免疫媒介的 RBC 破壞,典型由對抗 RBC 的抗體所致。
   • 需與其他免疫性但非 AIHA 的溶血性疾病區分,例如 TTP(thrombotic thrombocytopenic purpura)是自體免疫疾病並造成溶血性貧血,但不屬於 AIHA。
   • 部分 AIHA 病人的致病抗體檢測為陰性,稱為 atypical AIHA,但仍認為抗 RBC 抗體是致病機轉。
   • Intravascular vs extravascular hemolysis 的區分在臨床上界線常模糊。
   • AIHA 的 RBC 損傷機轉包括:complement activation、RBC phagocytosis(engulfment)、RBC trogocytosis(細胞膜被吞噬細胞削剪/pruning)。

Testing(檢驗)

5. Direct antiglobulin test(DAT,即 Coombs test)的原理是什麼?

   • DAT 偵測的是直接附著在病人 RBC 上的 immunoglobulin 或 complement 沉積。
   • 做法:分離並清洗病人 RBC,加入 anti-IgG 或 anti-C3 抗體試劑;若 RBC 上有 IgG 及/或 C3 沉積,RBC 會凝集(agglutinate);若無,則不會凝集,以肉眼判讀凝集程度分級。
   • Indirect antiglobulin test(IAT)偵測的是病人血漿中的 anti-RBC 抗體。
   • 重要觀念:DAT 與 IAT 皆無法判斷溶血「是否正在發生」——抗體或補體可附著於 RBC 而不引起溶血。

6. 常見的 DAT 試劑分類與判讀策略為何?

   • Polyspecific 試劑同時偵測 IgG 與 C3;若陽性,再以 monospecific 試劑(單株抗體,僅辨識單一 epitope,如僅 anti-IgG 或僅 anti-C3)分別確認 IgG 或 C3。
   • 不同廠牌/clone 的 monospecific 試劑所辨識的 epitope 可能不同。
   • 傳統 tube test 以肉眼判讀凝集分級;gel system(gel card/gel tube)是另一種常用方法,兩者所用試劑辨識的成分(如 IgG vs IgG+IgA)可能因廠牌而異。

7. 如何分析 DAT 陽性病人是否合併 alloantibody?

   • 以 adsorption(吸附)方式:反覆以病人自身 RBC 吸附病人血漿,去除自體抗體後,再以剩餘血漿針對已知 RBC 抗原做抗體篩檢(antibody screen),以判斷是否有 alloantibody。
   • 若病人近期曾輸血,則改用 alloadsorption:以不同表現型(phenotype)的已知 RBC 分別吸附病人血漿,再篩檢是否存在 alloantibody。
   • 此流程耗時,可能延誤緊急臨床決策。

8. Table 12-1「DAT 反應型態的鑑別診斷」內容為何?

   反應型態(Reaction pattern)	鑑別診斷(Differential diagnosis)
   IgG alone	Warm antibody AIHA;Drug-immune hemolytic anemia:hapten/drug adsorption type 或 autoantibody type
   Complement alone	Warm antibody AIHA(合併 subthreshold IgG deposition);Warm-acting IgM;Cold agglutinin disease;Paroxysmal cold hemoglobinuria;Drug-immune hemolytic anemia:ternary immune complex type
   IgG plus complement	Warm antibody AIHA;Drug-immune hemolytic anemia:autoantibody type(少見)

9. DAT 檢驗有哪些已知限制,可能造成偽陰性或難以解讀的結果?

   • 溫度依賴(temperature-dependent)或低親和力(low-affinity)抗體可能逃過偵測。
   • 常規試劑不易偵測 IgA 抗體,即使其臨床上有意義。
   • 因 RBC 結合力弱,抗體可能在清洗過程中被移除。
   • IgG 或 C3 片段量可能低於試劑偵測閾值(IgG 通常約 100–400 分子/RBC 以下、C3 約 200–500 分子/RBC 以下即可能偵測不到)。
   • 非 IgG 抗體(如 IgA)也可能造成假陰性。
   • 「DAT-negative 或 atypical AIHA」可用更敏感的技術(如 RBC flow cytometry、concentrated eluates、“Super Coombs”)進一步找抗體,但偵測到抗體不等於證明因果關係(causality);反之,正常 RBC 也可能帶有僅能以更敏感技術偵測到的抗體。
   • DAT 陽性也可見於健康捐血者(約 1/10,000)、IVIG 治療後,以及使用 daratumumab(標的抗原 CD38 存在於 RBC 上)等現代藥物治療後;lupus 或懷孕會增加 DAT 陽性機率。
   • DAT 的強度(1+ vs 3+)與溶血嚴重度的相關性並不一致。

10. 為什麼要與血庫/transfusion medicine 團隊密切溝通?

    • 並非所有異常檢驗都代表疾病:DAT 陽性、IAT 陽性都不一定具有臨床意義,須結合臨床情境判讀。
    • 及早與血庫討論可避免因溝通不良或誤解造成的輸血延遲,對病人照護至關重要。

Causes(病因與分類)

11. AIHA 依溫度反應性(thermal reactivity)如何分類?最常見的類型是什麼?

    • Warm AIHA:多數成人 AIHA 由 IgG 在生理體溫(37°C)辨識 RBC 所致,最常見型別。
    • Cold AIHA:IgM autoantibody 通常在較低溫度下才有臨床意義。
    • Mixed AIHA:部分病人同時具有 IgG 與 IgM(約占所有 AIHA 的一部分)。
    • Atypical/Coombs-negative AIHA:約 10% 病人 DAT 檢測不到致病抗體。

12. AIHA 依有無誘因如何分類為 primary 與 secondary?

    • Primary(idiopathic):未發現明確誘發或相關疾病。
    • Secondary:AIHA 與潛在疾病相關(如 lupus、lymphoma、感染、immunodeficiency),但此潛在疾病在初診時未必已被發現,故仍須評估潛在病因,因其可能改變治療方向。
    • 重要更新:新版命名法中,cold agglutinin disease 與 cold agglutinin syndrome(CAS)已不再採用 primary/secondary 二分架構,而是獨立分類。

13. Table 12-2「RBC 免疫性損傷的完整分類系統」內容為何?

    分類	內容
    I. Warm-autoantibody type(37°C 最活躍)	A. Primary/idiopathic warm AIHA;B. Secondary warm AIHA — 合併 lymphoproliferative disorders(CLL、non-Hodgkin lymphoma)、rheumatic disease(如 SLE)、certain nonlymphoid neoplasms(如卵巢腫瘤)、chronic inflammatory disease(如 ulcerative colitis)、certain drugs(如 cephalosporins、NSAIDs)
    II. Cold-autoantibody type(<37°C 最活躍)	A. Mediated by cold agglutinins — 1. Cold agglutinin disease(lymphoproliferative disorder);2. Cold agglutinin syndrome(繼發於 Mycoplasma pneumoniae 或 infectious mononucleosis 等感染,或繼發於惡性腫瘤如 overt B-cell lymphoma)。B. Mediated by biphasic cold hemolysins — 1. Idiopathic(primary)paroxysmal cold hemoglobinuria;2. Secondary PCH(兒童常合併急性病毒感染;成人與先天/後天梅毒相關)
    III. Mixed cold and warm autoantibodies	A. Primary/idiopathic mixed AIHA;B. Secondary mixed AIHA(尤其合併 rheumatic disease,如 SLE)
    IV. Drug-immune hemolytic anemia	A. Hapten/drug adsorption mechanism;B. Ternary(immune)complex mechanism;C. True autoantibody mechanism;D. Immunotherapy induced

14. Warm AIHA 的 pathophysiology 重點為何?

    • 最常見類型;致病 IgG 多為 polyclonal,辨識 RBC 上共有的結構抗原,如 glycophorin A、band 3、Rh system。
    • 因不受血型系統(Kell、Duffy 等)限制,可與所有 RBC 結合,故稱為 panagglutinin。
    • 關鍵鑑別:autoantibody 與 alloantibody 不同——alloantibody 是接觸非自身抗原後產生(如 Kell-negative 病人輸入 Kell-positive 血液);autoantibody 則會與所有捐贈者 RBC(包含病人自己的 RBC)反應。
    • 機轉以脾臟巨噬細胞造成 phagocytosis 或 trogocytosis(membrane pruning)為主,但 IgG 也可活化 terminal complement。
    • 偶可有偏好反應性(preferential reactivity),最常見對 Rh 血型系統的 e 抗原(little e)反應較強。

15. Cold AIHA 的 pathophysiology 與 CAD 骨髓病理特徵為何?

    • Cold-reactive 抗體通常為 IgM,在低於 37°C 時與 RBC 結合;IgM 五聚體(pentamer)結構可直接造成 RBC 凝集(direct agglutination)。
    • IgM 可活化 complement,造成 C3 沉積於 RBC,經由脾臟或肝臟巨噬細胞造成 RBC engulfment,或經 terminal complement 造成 RBC 溶解(lysis)。
    • Cold agglutinin syndrome:IgM AIHA 為次發於感染(如 Mycoplasma、EBV、SARS-CoV-2/COVID-19)。
    • Cold agglutinin disease:IgM AIHA 源自明確定義的慢性 lymphoproliferative disorder;IgM 對 I 或 i 抗原具反應性。
    • CAD 骨髓病理:80% 病人可見 nodular intraparenchymal aggregates of small B cells;缺乏 lymphoplasmacytic lymphoma 特有的 paratrabecular infiltration;多數 B-cell aggregates 不具 germinal center;骨髓浸潤程度低(約占骨髓細胞量 10% 左右);flow cytometry 對多數 CAD 病例可偵測到 monotypic B cells,即使顯微鏡下未見明顯 aggregates。

16. Paroxysmal cold hemoglobinuria(PCH)的機轉與診斷方式為何?

    • 致病抗體為 cold-reacting IgG(Donath-Landsteiner antibody),對抗 P antigen。
    • 機轉為 biphasic:IgG 在周邊循環較冷部位與 RBC 結合,當 RBC 回溫(warm)時才發生 complement-mediated 破壞。
    • 現代醫學中屬罕見病因,歷史上與 syphilis 相關;現今可見於病毒感染後的兒童,以及合併其他自體免疫疾病、懷孕或惡性腫瘤的成人。
    • 診斷以 Donath-Landsteiner test(需在參考實驗室進行),檢體須在血清分離前保持溫暖(避免提早冷卻造成假結果)。

17. 藥物引起免疫性溶血的機轉有哪幾種?各自的特徵為何?(Table 12-3、12-4)

    • 常見造成藥物免疫性溶血或 DAT 陽性的藥物以 cephalosporins、penicillin 衍生物、NSAIDs 為主,合計占藥物誘發免疫性溶血的 >80%。

    機轉	Hapten/drug adsorption	Ternary immune complex	Autoantibody	Nonimmunologic protein adsorption
    Prototype drug	Penicillin	第三代 cephalosporins	α-Methyldopa	Cephalothin
    藥物角色	與 RBC 膜結合	與抗體、RBC 膜成分形成三方複合體	誘發對自身 RBC 抗原的抗體	可能改變 RBC 膜
    藥物對 RBC 親和力	強	弱	無	強
    是否有抗藥物抗體	有	有	無	無
    主要抗體類別	IgG	IgM 或 IgG	IgG	無
    DAT 偵測到的蛋白	IgG(少見 complement)	Complement	IgG(少見 complement)	多種血漿蛋白
    陽性所需藥物劑量	高	低	高	高
    RBC 破壞機轉	脾臟隔離(splenic sequestration)	Complement 直接溶解+脾臟隔離	脾臟隔離	無(不造成溶血)

    • Hapten/drug adsorption:典型見於高劑量 penicillin;IgG 抗體針對藥物本身的 epitope,僅在藥物包覆 RBC 時才反應(區別於真自體抗體);溶血通常於開始用藥後 7–10 天出現,停藥後數天至 2 週消退。
    • Ternary(immune)complex mechanism:即使低劑量藥物也可誘發嚴重反應,機轉需藥物(或代謝物)、RBC 膜抗原、drug-dependent antibody 三者共同作用;RBC 破壞為 intravascular,經 complement 全程活化,可造成 hemoglobinemia 與 hemoglobinuria;DAT 通常僅 complement 陽性。
    • Autoantibody mechanism:機轉不明,誘發對抗 RBC 的真自體抗體,即使停藥後抗體仍可持續存在;最經典藥物為 α-methyldopa,也見於 levodopa;CLL 病人使用 pentostatin、fludarabine 或 cladribine 治療時可能發生嚴重甚至致命的自體免疫溶血;抗 CD38 藥物 daratumumab 會造成 DAT 陽性(呈現 panagglutinin 型態,因 CD38 存在於 RBC 上);IVIG 治療也可造成 DAT 陽性。
    • Nonimmunologic protein adsorption:<5% 使用 cephalosporin、carboplatin、cisplatin 的病人可出現非特異性血漿蛋白(IgG、albumin、complement、fibrinogen 等)吸附於 RBC 膜,造成 DAT 陽性,但不會造成溶血;臨床意義主要在於可能干擾 crossmatch,需注意藥物病史。

18. 臨床上如何鑑別 warm AIHA 與 CAD?

    • 兩者臨床特徵有重疊(anemia 症狀、jaundice、malaise、腹痛、發燒;輕度 splenomegaly 常見)。
    • CAD 病人通常為輕至中度慢性溶血,可因冷暴露(如手術室低溫環境)誘發急性惡化;acrocyanosis 或 Raynaud 症狀常見;室溫下即可能見 RBC 自發性凝集(周邊血抹片上呈細胞團塊)。
    • CAD 相關檢體須以保溫方式(hot packs、保麗龍容器)迅速送檢,否則檢體降溫會造成凝集,干擾細胞計數與生化結果。
    • CAD titer 通常 ≥1:64(代表需稀釋至此倍數仍可造成凝集);titer 越高代表凝集能力越強。
    • Thermal amplitude testing 可判斷抗體在何種溫度下造成凝集:4°C 有活性者未必有臨床意義;34°C 仍有活性者則預期會在周邊循環(如手指、腳趾)造成症狀與溶血。
    • 判讀陷阱:若 AIHA 主要由 IgG 造成、僅偶然合併低 titer 的 cold IgM(無 C3、抹片無凝集),應以 warm AIHA 而非 CAD 處置。
    • 最終診斷需整合 DAT 結果與臨床病史;DAT 為初始檢驗。

Treatment(治療)

19. AIHA 何時屬於醫療急症?為何常被低估?

    • 嚴重貧血合併症狀時可能需緊急輸血及 AIHA 導向治療;致命性 AIHA 並不罕見。
    • 輕度代償性貧血病人病情仍可能於病程中惡化而需啟動治療。
    • 嚴重 AIHA 貧血屬於類似大出血(major hemorrhage)的醫療急症,但因起病可能是漸進的,其立即致命風險常未被充分意識到。
    • Reticulocytopenia、respiratory distress、chest pain 或 altered mental status,在嚴重 AIHA 病人中屬於警訊(ominous findings)。

20. Panagglutinin 造成的「無相容血品」問題該如何正確處理?

    • Warm IgG panagglutinin 會與所有已知 RBC 抗原組合反應,因此 crossmatch 必然呈現「不相容(incompatible)」。
    • 血庫可能回覆臨床端「無相容血品(no compatible units)」,但不代表不能輸血——此為 AIHA 生物學上預期的結果。
    • 誤解此訊息、企圖尋找「least incompatible blood」而延遲輸血,可能導致心血管衰竭等致命後果。
    • 正確做法:emergency-release ABO 相合(ABO-matched)血品可安全緊急輸注;ABO 相合血並不會比病人自身 RBC 更容易被溶血破壞,ABO 不相容才需以 ABO matching 避免。
    • 重要病史:先前輸血史、懷孕史、流產史——若三者皆無,alloimmunization 可能性低,不應因此延遲輸血。
    • FDA 規定須取得病人書面同意方可釋出不相容血品,可能造成臨床端猶豫而延誤救命治療。
    • Extended antigen typing 及 DNA-based genotyping 可用於降低未來需重複輸血時產生 alloantibody 的風險,但結果通常無法即時取得,不適用於緊急處置情境。

21. Warm AIHA 的治療階梯為何?

    • First-line:Corticosteroids(如 prednisone 1 mg/kg/day,肥胖病人劑量可設上限於 60–100 kg 體重範圍計算),但長期單獨使用療效有限,relapse 常見。
    • 兩項隨機試驗顯示 rituximab + corticosteroids 優於 corticosteroid 單獨治療:1 年反應率 70–75% vs prednisone 單獨 31–36%;其中 1 項試驗顯示 rituximab 組因感染相關死亡減少而有顯著存活效益。
    • Rituximab 常用劑量:375 mg/m² 每週 1 次共 4 劑;另一種 low-dose 方案為 100 mg 每週 1 次共 4 週,在 IgG 或 IgG+C3 DAT 陽性病人中,64 個月時 relapse-free survival 表現良好。
    • Complete response 高峰通常出現在 rituximab 治療後約 12 個月。
    • 若復發且先前對 rituximab 反應維持約 6 個月以上,可考慮 rituximab 再治療(retreatment);若反應維持 <6 個月,則傾向改用其他藥物。
    • Steroid tapering:病情緩解或改善後,可每週減量 10–20 mg(耐受性佳),減至每日 20 mg 後改為每週減量 5–10 mg 的較慢速度。
    • 無 FDA 核准的 AIHA 專屬藥物,故保險給付常有困難;其他曾用於難治型 AIHA 的藥物(缺乏前瞻性試驗證據):mycophenolate mofetil、azathioprine、cyclosporine、cyclophosphamide、danazol、alemtuzumab、daratumumab、bortezomib;IVIG(反應率約 39.7%)或 erythropoietin 資料更有限。
    • Splenectomy:反應率 70–80%,若藥物治療無效可考慮,但需注意許多 AIHA 病人並非理想手術對象;postsplenectomy sepsis 是嚴重併發症,可在術後數年至數十年間發生,文獻報告發生率 3.2%、死亡率 1.4%;若行脾切除,建議接種 pneumococcus、H. influenzae、meningococcus 疫苗(依 Advisory Committee on Immunization Practices 建議時程)。
    • 新興藥物 fostamatinib:spleen tyrosine kinase(Syk)抑制劑,已 FDA 核准用於 immune thrombocytopenia;近期 warm AIHA 試驗顯示反應具持久性(36% 治療組 vs 10% 安慰劑組),但多數受試者曾用過 rituximab,仍需更多藥物選項因應此最常見型別的 AIHA。

22. CAD 的治療原則與藥物選擇為何?

    • 多數 CAD 症狀由寒冷誘發,避免寒冷可改善溶血與症狀;若需輸血,使用 blood warmer 有助減少冷血輸注造成的溶血。
    • Corticosteroids 對 CAD 無效——所需高劑量的毒性遠大於其暫時性療效,與 warm AIHA 治療原則不同(重要鑑別考點)。
    • Rituximab 為可用治療,常用劑量 375 mg/m² 每週 1 次共 4 劑;反應率約 50%,因其為慢性 lymphoproliferative disorder 性質,復發常見。
    • Bendamustine + rituximab:因具良好耐受性、高反應率(約 70%)及改善 CAD 症狀而受青睞;鑑於 CAD 的 lymphoproliferative 本質,採用類似 lymphoproliferative disorder 的治療策略具合理性——已有以 ibrutinib 或 bortezomib 治療取得良好結果的病例系列報告。
    • Splenectomy 通常無效:因 C3b-labeled RBC 主要在肝臟(而非脾臟)被清除。
    • 嚴重或難治病例可考慮 plasmapheresis 及 eculizumab。
    • Complement 抑制治療的角色:CAD 溶血經由 classical complement pathway 媒介,故已探討 complement inhibition 作為治療;terminal complement inhibitor eculizumab 可減少 terminal complement 造成的 RBC lysis,但 C3b-labeled RBC 仍會在肝臟被破壞,因此 hemoglobin 增幅 <1 g/dL,不被視為有效治療。
    • Sutimlimab:classical complement C1s 抑制劑,已獲 FDA 核准用於 CAD。
      • 不需輸血的 CAD 病人隨機試驗:治療組 hemoglobin 於 1–3 週內快速回升(對照組無明顯改善),第 3 週平均升幅 2 g/dL,後續增至 2.7 g/dL;治療 1 週內即改善 fatigue 及其他生活品質指標。
      • 因阻斷 complement-mediated hemolysis,但不影響 IgM-mediated RBC agglutination,故 Raynaud 症狀與 acrocyanosis 未獲改善。
      • 常見副作用:headache、rhinitis;感染未見明顯增加。
      • 需輸血的 CAD 病人開放性試驗:82% 病人 hemoglobin 增加 ≥1 g/dL,62% 增加 ≥2 g/dL,33% 增加 ≥3 g/dL;bilirubin、LDH、haptoglobin 等溶血指標於治療首週內即改善。
    • 與 splenectomy 相同,使用 complement inhibitor 前建議接種 encapsulated bacteria(如肺炎鏈球菌等)疫苗。
    • 治療選擇個別化:偏好間歇性治療者選 rituximab-based;以 Raynaud 或 acrocyanosis 為主要症狀、或不願長期輸注方案者,可能較受益於 rituximab-based 而非 complement inhibitor(因後者不改善 IgM-mediated agglutination 症狀)。

23. 藥物誘發 AIHA(drug-induced AIHA)與 secondary AIHA 的治療原則為何?

    • 藥物誘發 AIHA:首要處置為停用可疑藥物;其他治療(如 corticosteroids)效益不明確,需依臨床表現個別化決定。
    • 停藥後溶血過程可能仍需數週才會改善。
    • Secondary AIHA(續發於其他疾病):處理潛在誘發疾病本身可能有效,但部分病人仍需 AIHA 導向治療;例如控制良好的 lupus 病人若出現 AIHA,可在維持原有 lupus 治療的基礎上,加上 rituximab 等 AIHA 治療。

24. Checkpoint inhibitor(免疫治療)相關 AIHA 有哪些重點?

    • PD-1、PD-L1、CTLA-4 抑制劑(immunotherapies)可有多種自體免疫相關副作用,包括 AIHA。
    • AIHA 在免疫治療後與其他 autoimmune cytopenia 發生率相近,但因處理牽涉可能中斷潛在治癒性癌症治療,臨床處置具挑戰性。
    • 證據有限,但有研究顯示 CTLA-4 治療誘發 AIHA 的發生率低於 PD-1 或 PD-L1 治療。
    • 典型發病時間:免疫治療開始後約 10 週(範圍 2–78 週)。
    • 多數病人除 corticosteroids 外仍需加用 rituximab 等 AIHA 治療。
    • 約 38% 病例為 DAT 陰性,符合 atypical AIHA 型態。
    • 86% 病人可完全恢復,平均恢復時間 47 天。
    • 免疫治療 rechallenge(重新使用)後,14% 病人 AIHA 復發,顯示 rechallenge 在部分病人是可行的。
    • 一般作法:暫停免疫治療、啟動免疫抑制治療處理 AIHA;若考慮 rechallenge,應密切監測 AIHA 復發。

25. 移植相關 AIHA(transplant-associated AIHA)的重點為何?

    • 實質器官移植:donor lymphocytes 可隨器官移植傳入並造成有臨床意義的溶血(passenger lymphocyte syndrome 概念);風險因移植器官種類而異,以 heart-lung transplant 風險最高、kidney transplant 風險最低;ABO group O 捐贈者風險較高。
    • 此類溶血可為 transient,因 passenger lymphocytes 通常不會 engraft。
    • 骨髓/幹細胞移植:更嚴重情境可發生於移植免疫系統已 engraft 後,產生對抗 RBC 的抗體;AIHA 併發骨髓移植的發生率約 1.5–5.4%。
    • 移植後 AIHA 風險因子:年齡 <15 歲、nonrelated donor、非惡性疾病適應症(nonmalignant indication)、graft type、conditioning regimen、graft-versus-host disease、病毒感染(尤其 cytomegalovirus)。
    • 移植相關 AIHA 對治療的反應率低於 primary AIHA。

26. 何時應懷疑 primary immune deficiency(PID)是 AIHA 的潛在病因?

    • 應懷疑 PID 的臨床線索:自體免疫家族史、lymphadenopathy、反覆感染、hypogammaglobinemia、splenomegaly、其他自體免疫性 cytopenia,或 hyperinflammation 徵象。
    • 常見相關疾病:common variable immune deficiency、autoimmune lymphoproliferative syndrome,及其他多種免疫缺乏疾病。
    • 意義:針對潛在免疫缺乏的治療(tailored therapy)可能對病人有益,部分 PID 具特異性治療;會診 immunology 及針對合適臨床表現病人進行 PID 檢測可能有幫助。

Clinical Case 重點回顧(整合病例)

27. 病例重點:42 歲女性,malaise 與進行性呼吸困難 3 天,無孕產史、無輸血史;Hb 3.7 g/dL、platelets 60×10⁹/L、LDH 1450 U/L、reticulocyte count 7×10⁹/L、haptoglobin <6 mg/dL、total bilirubin 6.6 mg/dL、尿液 hemoglobin 陽性但無 RBC;抹片見 microspherocytes;DAT 對 IgG(panagglutinin)陽性、對 C3 陰性,未偵測到 alloantibody。此病例教學重點為何?

• 血庫最初回報「無相容血品」,若因此延遲或拒絕輸血,可能導致心血管衰竭——這正是 panagglutinin 型 warm IgG AIHA 的預期血清學表現,不是拒絕輸血的理由。
• 診斷為重度 warm IgG AIHA,合併 Evans syndrome(同時有免疫性 thrombocytopenia)。
• 病人因血清學不相容造成輸血延遲而病情惡化至危急,後以 emergency-released ABO-matched 血品成功輸注且未發生反應。
• 治療組合:IVIG、corticosteroids、rituximab、mycophenolate;3 週後溶血逐漸緩解並出院。
• 核心教訓:誤解 crossmatch 相容性、執著尋找「least incompatible blood」,會延誤救命治療,可能導致心血管衰竭。

Bibliography(參考文獻,略)

本節列出 Barcellini/Fattizzo(Blood 2021)、Berentsen(Front Immunol)、Delanoy et al.(Lancet Haematol 2019,免疫治療相關 AIHA)、Hill et al.(Br J Haematol 2017,藥物誘發 AIHA guideline)、Jäger et al.(Blood Rev 2020,First International Consensus Meeting)、Johnson & Puca(Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2022)、Michel et al.(Am J Hematol 2017,RAIHA rituximab 隨機試驗)、Röth et al.(Blood 2022,CADENZA sutimlimab 隨機試驗)等原始文獻,供延伸閱讀,此處不逐條轉換為問答。