Chapter 37: Myeloproliferative Neoplasms — PV, ET, and Myelofibrosis

(骨髓增生性腫瘤:真性紅血球增生症、原發性血小板增多症、骨髓纖維化)

作者:Brady Stein and Anand A. Patel(ASH-SAP 9th ed., 2025) 本筆記為口試問答重點整理,依原文小節編排,供血液科專科口試準備使用。

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總覽 Key Points(口試委員最愛的開場考點)

1. PV、ET、PMF 這三個古典 MPN 的共通分子基礎是什麼?

   • 三者皆為 stem cell 來源的 clonal MPN,driver mutation 都會活化 JAK/STAT pathway signaling。
   • JAK2 V617F:~95% PV、50%–60% ET/PMF。
   • JAK2 exon 12 mutation:見於 JAK2 V617F 陰性的 PV(約 2%–3%)。
   • CALR(calreticulin 基因):25%–30% 的 ET 與 MF。
   • MPL(thrombopoietin receptor 基因):3%–5% ET、5%–10% MF。
   • 這些分子標記輔助診斷、預後評估與治療選擇,但不能取代臨床、實驗室與病理(骨髓)所見——三者需合併判讀才能確立正確的 MPN 亞型診斷。

2. 這三個疾病共通的臨床表現軸線是什麼?

   • 發炎細胞激素相關症狀(constitutional/inflammatory)、血管現象(vasomotor/thrombotic/hemorrhagic)、器官腫大(hepatosplenomegaly,源自 extramedullary hematopoiesis)、以及疾病進展(轉骨髓纖維化或 blast phase)風險。
   • 疾病前十年以血栓為主要死亡與併發症原因(PV、ET);十年後則需留意向 MF 或 MPN-blast phase(MPN-BP)的轉化。

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Introduction(448)

1. PV、ET、PMF 的 driver mutation 盛行率分別是多少?這對診斷有何實務意義?
   • JAK2 V617F:PV ~95%,ET/PMF 50%–60%。
   • JAK2 exon 12 mutation:JAK2 V617F 陰性 PV 的 2%–3%。
   • CALR:ET 與 MF 的 25%–30%。
   • MPL:ET 3%–5%、MF 5%–10%。
   • 三者為互斥的 driver mutation,加上臨床/病理特徵,構成 WHO 與 ICC 診斷架構的核心;分子檢測同時具有診斷、預後、治療決策上的價值。

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Polycythemia vera(449)

Introduction / 流行病學

2. PV 在美國的流行病學特徵為何?
   • 美國最常見的 MPN,年發生率約 1.1/100,000 人;男性稍多;好發於七十歲(median age),約 5% 病例 <40 歲診斷。
   • 預後以年計算(decades),但整體存活仍低於年齡/性別配對的一般族群。

Diagnosis

3. WHO/ICC 對 PV 的診斷條件為何?

   分類	條件
   Major	1. Hemoglobin >16.5 g/dL(男)或 >16.0 g/dL(女)(或對應 Hct >49%/>48%),或紅血球質量增加 >25%(ICC)
   	2. 骨髓切片顯示 age-adjusted 高細胞密度、trilineage 增生,含 megakaryocyte pleomorphism(大小不一,從小到中大型)
   	3. 存在 JAK2 V617F 或 JAK2 exon 12 mutation
   Minor	血清 erythropoietin(Epo)低於正常參考值下限(約 85% 病人可見)
   Diagnosis	符合全部 3 項 major;若不符合,可用 Hgb/Hct criteria + 特徵性骨髓切片 + Epo 低下確立(WHO);ICC 則允許以 Hgb/Hct criteria + JAK2 mutation + Epo 低下診斷

4. 為什麼鑑別診斷「次發性紅血球增生症(secondary erythrocytosis)」在 PV 診斷上格外重要?

   • 次發性紅血球增生症不具有白血病轉化或纖維化進展的風險,血栓風險也偏低/不明確。
   • 治療意義不同:對「代償性」紅血球增生(如發紺性先天性心臟病、慢性缺氧、高親和力血色素)進行 phlebotomy 可能造成傷害。
   • JAK2 V617F 陽性支持 PV 診斷,即使合併次發性紅血球增生症的因子也是如此(兩者可並存)。
   • 次發性紅血球增生症的成因分為先天性(如 Chuvash-type polycythemia/VHL、EPAS1、EGLN1 mutation)與後天性(缺氧相關疾病、EPO 刺激劑使用、腎臟病灶、腫瘤性 EPO 分泌等)——需系統性排除(見 Table 37-2 分類)。

Disease course — Symptoms

5. PV 常見的疾病相關症狀有哪些?如何量化追蹤?

   • Aquagenic pruritus(接觸溫水後全身搔癢)是 PV 相對特異的症狀。

   • 其餘 constitutional/inflammatory、vasomotor、脾腫大相關症狀在各 MPN 亞型間共通。

   • 以 MPN-10 score 系統性量化,10 項症狀各以 0–10 分嚴重度評分後加總,可用於連續追蹤疾病進展或治療反應。

   • 三種 MPN 常見症狀盛行率比較(MPN-10 各分項):

     Feature	PV	ET	MF(PMF/post-ET/PV MF)
     Fatigue	84%	85%	94%
     Early satiety	56%	60%	74%
     Abdominal discomfort	48%	48%	65%
     Inactivity	54%	60%	76%
     Problems with concentration	58%	62%	68%
     Night sweats	47%	52%	63%
     Pruritus	46%	62%	52%
     Bone pain	45%	48%	53%
     Fever	17%	19%	24%
     Weight loss	28%	33%	47%

Disease course — Vascular events

6. PV 病人血栓風險的主要決定因素為何?與 ET 有何不同?
   • 動脈血栓事件比靜脈事件更常見;年齡與血栓病史是評估血栓風險最主要的兩個因子。
   • 除上述因子外,未控制的紅血球增生症也有貢獻,而降低 hematocrit 已證實有保護效果(見 CYTO-PV)。
   • 心血管危險因子(如高血壓)、性別差異(靜脈事件,尤其腹部靜脈血栓,女性較多見)也有影響。
   • Platelet 與顆粒球活化可能參與致病機轉;血小板增多本身與血栓風險無關,反而與出血風險相關(尤其極端血小板增多時,需注意 acquired von Willebrand disease)。
   • JAK2 allelic burden 增加可能有貢獻;clonal hematopoiesis 本身即與心血管風險增加相關(經由發炎壓力介導)。
   • 出血事件發生率低於血栓事件,術後出血率約 8%,抗凝血/抗血小板藥物會增加出血風險。

Disease course — Transformation

7. PV 進展為 post-PV MF 的臨床指標與危險因子為何?
   • 進展指標(indicators of progression):phlebotomy 需求消失、進行性貧血、新發血小板減少、白血球增多或進行性白血球減少、進行性脾腫大、症狀由基準轉變(體重減輕、盜汗、骨痛及/或發燒)、leukoerythroblastosis、骨髓纖維化程度增加(超過 grade 2)。
   • 危險因子:診斷時高齡、疾病病程長、白血球增多(≥15×10⁹/L)、diagnosis 時基準骨髓纖維化、JAK2 allelic burden >50%,以及可能合併的其他體細胞突變(ASXL1、IDH、SRSF2)。
   • PV 可經由 MF phase 轉化為 MPN-BP,少數可直接由 polycythemic phase 轉為 blast phase;轉化定義為骨髓或血液中原始細胞(blast) >20%。
   • 歷史上使用的白血病誘發治療(³²P、chlorambucil、pipobroman,可能還有 busulfan 及與 alkylating agent 併用)會增加轉化風險;單獨使用 hydroxyurea 未被證實有此因果關係。

Management — 總體目標與 Hematocrit 控制

8. PV 治療的整體目標為何?目前治療能否預防轉化?

   • 目標:症狀緩解、改善生活品質、降低血栓(及出血)的初發/復發風險。
   • 目前尚無療法被證實能預防或延遲轉化(向 MF 或 MPN-BP)。
   • 治療決策以血管風險為主軸,但也應納入症狀負擔。

9. CYTO-PV 研究對 hematocrit 目標值提供了什麼證據?目前建議的 Hct 目標是多少?

   • CYTO-PV 將病人隨機分為嚴格控制(goal ≤45%)與較寬鬆控制(goal 45%–50%)兩組,以 phlebotomy 及/或 cytoreduction 達標。
   • 嚴格控制組(Hct <45%)心血管死亡與重大血栓風險降低將近 4 倍。
   • 目前標準建議:Hct ≤45%(雖非完全數據導向,許多臨床醫師以 <45% 為男性目標、女性以 42% 為目標)。
   • 若因 phlebotomy 導致缺鐵而出現反應性血小板增多,除非病人因缺鐵有明顯症狀,否則應避免補鐵以免造成 Hct 不當升高。

10. ECLAP 研究對阿斯匹靈在 PV 的使用提供了什麼證據?

    • 雙盲隨機試驗,比較低劑量阿斯匹靈與安慰劑,納入無明確抗凝適應症/禁忌的 518 名 PV 病人。
    • 約 3 年追蹤後,阿斯匹靈組重大血栓與心血管死亡減少 60%(3.2% vs 7.9% 絕對發生率)。
    • 僅輕度增加鼻出血,未增加重大出血。
    • 低劑量阿斯匹靈也能有效控制紅斑性肢痛症(erythromelalgia)、aquagenic pruritus 及部分 vasomotor 症狀。
    • Clopidogrel 或其他抗血小板藥物/劑量方案的角色尚未明確定義。

11. 哪些 PV 病人需要進行 cytoreduction(細胞減量治療)?

    • 傳統上保留給「高血管風險」病人:年齡 ≥60 歲及/或有血栓病史。
    • 其他適應症:phlebotomy 耐受性差、症狀性血小板增多、進行性白血球增多、症狀性脾腫大、影響生活品質的未控制症狀。

12. Hydroxyurea(HU)在 PV 的角色與注意事項?

    • 核糖核苷酸還原酶抑制劑,是最常用的第一線 cytoreductive agent,基於歷史研究顯示其安全性優於更舊的細胞毒性藥物。
    • 雖未被證實有因果關係,但因擔心續發性白血病(secondary leukemia)風險,年輕成人(含孕婦)常避免使用。
    • 副作用:骨髓抑制(cytopenia)、腸胃道不適、皮膚癌、慢性黏膜皮膚潰瘍。
    • HU intolerance(血液學或非血液學)或 resistance(Hct、白血球、血小板或脾臟大小未達控制,儘管劑量/療程已足夠)的盛行率約 10%–20%,是轉為第二線治療的適應症。

13. Interferon(peg-IFN、ropeginterferon)在 PV 的定位為何?

    • 臨床指引將 interferon 列為第一線及第二線治療選項,也是孕婦的優先選擇。
    • Peg-IFN vs HU 隨機試驗(高風險、初診斷未治療病人):12 個月完全緩解率相近(28% vs 30%),24、36 個月時 OR/CR 呈非顯著改善趨勢。
    • Peg-IFN 副作用:疲勞、肌肉/類流感症狀、情緒改變(極端情況可致自殺意念)、眼科變化、自體免疫現象浮現、神經病變。整體不良事件率高於 HU。
    • 對先前 HU 抗藥/不耐受病人,peg-IFN 也有效(OR/CR 約 60%/22%)。
    • Ropeginterferon alfa-2b:半衰期更長、每 2 週給藥一次,已核准使用。
      • 與對照組(多為 HU)比較,長期(5 年)完全血液學反應率更高,分子反應率(molecular response)也更高。
      • 另一研究(Low-PV 族群,年齡 <60 歲、無血栓病史)比較 ropeginterferon + phlebotomy + aspirin 與 phlebotomy + aspirin,ropeginterferon 組維持 Hct 達標且無疾病進展比例更高(84% vs 60%),因顯著優效而提前終止(phase 2)。

14. Ruxolitinib 在 PV 的適應症與關鍵試驗證據?

    • 核准用於HU 反應不佳後的病人。
    • RESPONSE 試驗:ruxolitinib vs best available therapy(BAT),納入 HU 不耐受/抗藥、有 phlebotomy 需求、脾腫大的 PV 病人。
      • Ruxolitinib 組更容易達到主要終點(脾臟體積縮小 + Hct 控制)。
      • PV 相關症狀改善更明顯,血栓事件有減少趨勢(非主要終點,試驗power不足以偵測組間差異)。
      • 長期追蹤顯示初始反應者療效持久。
    • RESPONSE-2(類似族群但無脾腫大):ruxolitinib 組 Hct 控制同樣優於 BAT。
    • MAJIC-PV(phase 2):ruxolitinib 完全反應率優於 BAT,並與事件無進展存活(event-free、progression-free)及 overall survival 的分子反應相關。
    • 骨髓抑制在 PV 較 MF 少見;其他副作用包括體重增加、膽固醇上升、皮膚癌風險增加(高危族群)、帶狀疱疹等感染增加。
    • Ruxolitinib 對 pruritus 的控制特別有效。

15. PV 病人抗凝、抗血小板及圍術期處置有哪些重點?

    • 無明確首選抗凝藥物;warfarin 為傳統用藥,但 direct oral anticoagulants(DOAC)也是選項。
    • 若已抗凝,抗血小板藥物僅在有獨立適應症或事件為動脈性時才併用。
    • 抗凝療程長短依血栓事件嚴重度、疾病控制程度、情境(誘發/未誘發)決定。
    • 腹部靜脈血栓(見於所有 MPN,但以 PV 或隱性 MPN 最常見):建議無限期抗凝(需權衡利弊);若合併紅血球增生症應加做 cytoreduction;常需與肝膽科共同照護(尤其合併食道靜脈曲張者)。
    • 除 JAK2 inhibitor 外,抗組織胺、psoralen + UV-A 光療、cholestyramine 或選擇性血清素回收抑制劑(如 paroxetine)可用於症狀性止癢。
    • 擇期手術前準備:Hct 控制,必要時加強 cytoreduction 以控制白血球/血小板增多;需評估是否停用抗血小板藥物,術後在無禁忌下建議搭配靜脈血栓栓塞預防重啟抗血小板治療,時機由血液科醫師與外科醫師共同決定。

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Essential thrombocythemia(453)

Introduction / 流行病學

16. ET 的流行病學特徵與 PV 有何異同?
    • 盛行率與 PV 相近,美國約有 15 萬病例,年發生率約 0.5–1.5/100,000 人。
    • 診斷中位年齡約在 70 多歲,女性(包含年輕女性)略多於男性——與 PV(男性略多)不同。
    • 預後同樣以年(decades)計算。
    • 疾病前十年的併發症主要來自血栓、vasomotor,少數為出血;長病程可進展為 post-ET MF 或轉化為 MPN-BP。

Diagnosis

17. WHO 對 ET 的診斷條件為何?

    分類	條件
    Major	1. 持續性血小板計數 ≥450×10⁹/L
    	2. 骨髓切片顯示以巨核細胞系為主的增生,伴成熟、hyperlobulated 核之 megakaryocyte;顆粒球/紅血球生成無顯著增加或左移,reticulin 極少見達 grade 1 增加
    	3. 不符合 WHO 診斷 PV、PMF、CML、MDS 或其他骨髓腫瘤的條件
    	4. 存在 JAK2 V617F、CALR 或 MPL mutation
    Minor	存在 clonal marker 或已排除反應性血小板增多
    Diagnosis	符合全部 4 項 major,或前 3 項 major + minor criteria

18. 臨床上遇到血小板增多時,鑑別診斷的優先順序為何?

    • 反應性(次發性)血小板增多遠比原發性(ET)常見,應優先考慮並排除:缺鐵、感染、發炎、手術(尤其脾臟切除後狀態)、創傷/組織損傷或梗塞、惡性腫瘤。
    • 血小板計數的絕對數值不能用來區分反應性血小板增多與 ET(即使 >2000×10⁹/L 少見的反應性升高仍可能發生)。
    • 需排除其他可表現血小板增多的 MPN:「隱匿性」PV、PMF、CML;以及 MDS(尤其 5q-syndrome、或合併環狀鐵芽球與血小板增多之 MDS/MPN,即舊稱 RARS-T)。
    • 遺傳性/家族性血小板增多亦屬鑑別診斷之一。

Disease course — Symptoms & Vascular events

19. ET 病人的症狀負擔常被低估,原因為何?

    • ET 的病程可能較其他 MPN 更為indolent,常被誤認為「無症狀」。
    • 實際上研究顯示 ET 病人也有顯著的血管、vasomotor、細胞激素相關症狀,影響生活品質,可用 MPN-10 系統性追蹤。

20. IPSET-thrombosis 評分如何將 ET 病人分層?各風險族群的定義是什麼?

    風險族群	定義
    Very low risk	年齡 <60 歲、JAK2 陰性、無血栓病史
    Low risk	年齡 <60 歲、有 JAK2 mutation、無血栓病史
    Intermediate risk	JAK2 陰性、年齡 >60 歲、無血栓病史
    High risk	年齡 >60 歲合併 JAK2 陽性,或曾有血栓病史

    • 血小板絕對值不能預測血栓風險;但研究發現極端血小板增多(尤其 >1500×10⁹/L)與出血風險相關,部分機轉為 acquired von Willebrand disease。
    • CALR mutation 病人的血栓發生率低於 JAK2 mutation 病人。

Disease course — Transformation

21. ET 進展為 MF 或轉化為 MPN-BP 的機率與危險因子?
    • 懷疑進展為 MF 的線索:症狀改變、新發或惡化的脾腫大、貧血出現、LDH 上升、leukoerythroblastosis 及纖維化程度增加。
    • WHO 定義之典型 ET 進展為 post-ET MF 的風險約 10% at 15 years;若進展較快,需考慮初始診斷實為 early/prefibrotic MF 而非真正 ET。
    • 進展危險因子:白血球增多、貧血、高齡;分子上 CALR mutation 可能增加進展率。
    • 高風險(不良)分子變異:SH2B3、SF3B1、U2AF1、TP53、IDH2、EZH2 ——這些也可能增加白血病轉化風險。
    • 在未使用白血病誘發治療(放射磷、alkylating agent)的情況下,直接由 ET 轉為 MPN-BP(不經 post-ET MF 階段)相對少見(約 2% at 15 years)。

Management

22. 阿斯匹靈在 ET 的角色與 PV 有何不同?

    • 與 PV 不同,目前沒有隨機試驗證據支持 ET 常規使用阿斯匹靈;一篇統合分析顯示證據不一致、風險/效益比不明確。
    • 使用情境:合併心血管危險因子及/或 microvascular 症狀時可考慮;JAK2 mutation 病人也考慮使用,而 CALR-mutant ET 可能不受益。
    • 極端血小板增多時,建議使用阿斯匹靈前先排除 acquired von Willebrand disease。
    • 無症狀低風險 ET 病人是否需要阿斯匹靈尚無定論,屬臨床判斷範疇;替代劑量方案(如 81 mg 每日兩次)正在研究中。

23. 哪些 ET 病人需要 cytoreduction?

    • IPSET-thrombosis 評分屬高風險,或有難以控制的 ET 相關症狀者。

24. Hydroxyurea 在高風險 ET 的關鍵試驗證據?

    • 首個隨機試驗(114 名病人):HU vs 安慰劑,顯示高風險病人血栓栓塞事件減少。
    • 追蹤報告(中位治療 73 個月)顯示持續效益:對照組 45% 發生血栓事件 vs HU 組 9%;AML/MDS 發生率兩組無統計差異。
    • PT-1 試驗(809 名高風險病人):HU + 阿斯匹靈 vs anagrelide(此組不含阿斯匹靈),目標血小板 <400×10⁹/L。中位追蹤 39 個月,anagrelide + 阿斯匹靈組:動脈血栓、嚴重出血及骨髓纖維化發生率較高(但靜脈血栓率較低),且因毒性/治療失敗而中斷治療的比例更高。
    • 對無高風險特徵的病人,一項隨機對照研究顯示在阿斯匹靈方案上加 HU 無額外效益。

25. Anagrelide 的角色與地位如何?

    • ANAHYDRET 試驗:比較 anagrelide(不含阿斯匹靈)與 HU,於 WHO 定義 ET,顯示主要/次要血栓、出血或中斷治療率無顯著差異。
    • 各指引對第一線用藥的選擇不一致:NCCN 將 anagrelide 列為潛在第一線選項;European LeukemiaNet 則列為第二線。

26. Interferon 與 JAK inhibition 在 ET 的證據?

    • Peg-IFN vs HU(高風險、初診斷未治療病人)隨機研究:12 個月 CR 率相近(44% vs 45%),24、36 個月呈非顯著改善趨勢(24 個月 OR 58%/CR 38%;36 個月 OR 60%/CR 40%)。
    • Phase 2 研究評估 peg-IFN 於先前 HU 抗藥/不耐受病人的 salvage 使用,顯示療效與耐受性(OR/CR:69%、43%)。這些研究支持 peg-IFN 作為 ET 的第一線或第二線治療。
    • Ropeginterferon vs anagrelide 於 ET 的研究正在進行中。
    • MAJIC-ET(randomized phase 2):比較 ruxolitinib 與 best available therapy(於 HU 抗藥/不耐受族群),在完全反應、血栓、出血或轉化率上未見顯著差異;部分症狀(如 pruritus)於 ruxolitinib 組有改善,但貧血與感染較常見。基於此研究,ruxolitinib 目前不廣泛建議用於 ET。

27. ET 合併懷孕時的治療考量?

    • 整體血栓處置原則與 PV 相似。
    • 若血小板 >1500×10⁹/L,可能需要 interferon 治療(但懷孕期間血小板常自然下降)。
    • Interferon 是唯一被認可可用於懷孕的 cytoreductive agent;也可用於曾有流產或其他妊娠併發症的病人。
    • 低風險妊娠建議產前使用阿斯匹靈,產後可考慮預防劑量低分子量肝素(LMWH)。
    • 高風險妊娠定義:曾因 MPN 導致血栓/出血、既往妊娠併發症,或極端血小板增多(>1500×10⁹/L)。
    • 曾有血栓病史者,懷孕期間需使用 LMWH。
    • 若曾有重大出血,可能需避免使用阿斯匹靈。

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Myelofibrosis(prefibrotic MF, overt primary MF, and post-ET/PV MF)(456)

Introduction

28. Myelofibrosis 涵蓋哪些疾病亞型?流行病學特徵為何?
    • 涵蓋 prefibrotic MF、overt primary MF(PMF)、以及由 ET 或 PV 演變而來的 post-ET MF 與 post-PV MF。
    • 年發生率約 0.2–0.5/100,000 人;PMF 診斷中位年齡約 65 歲,70% 病人於 60 歲後診斷,約 10% <45 歲診斷。
    • 自然病程因預後不良因子的有無而差異極大;臨床表現也高度異質,常見 cytopenia、constitutional 症狀及/或 hepatosplenomegaly。
    • 治療策略同時採風險分層(較高風險且符合條件者考慮 stem cell transplant)與症狀導向,以延長壽命並改善生活品質為目標。

Diagnosis

29. WHO 對 overt PMF 的診斷條件為何?

    分類	條件
    Major	1. Megakaryocyte 增生與異型,合併 reticulin 及/或 collagen fibrosis grade 2 或 3
    	2. 不符合 WHO 診斷 PV、ET、CML、MDS 或其他骨髓腫瘤的條件
    	3. 存在 JAK2、CALR 或 MPL mutation;若無上述突變,存在其他 clonal marker(ASXL1、EZH2、TET2、IDH、SRSF2、SF3B1),或排除反應性纖維化
    Minor	1. 貧血
    	2. 白血球 ≥11×10⁹/L
    	3. 可觸診之脾腫大
    	4. LDH 增加
    	5. Leukoerythroblastosis
    Diagnosis	需符合全部 3 項 major + 至少 1 項 minor

30. Prefibrotic MF 如何與 ET、overt PMF 做鑑別?

    • 與 overt PMF 的區別:fibrosis grade 較低(<2)、無 leukoerythroblastosis。
    • 與 ET 的區別:骨髓病理特徵不同——megakaryocyte atypia、hypercellularity、granulocytic proliferation,加上 minor clinical criteria。
    • 需與其他造成骨髓纖維化的疾病做鑑別:MDS 合併纖維化、急性白血病、淋巴瘤、CML、多發性骨髓瘤、癌症骨髓轉移、感染(如結核、部分病毒/黴菌感染)、自體免疫疾病。

Disease course

31. MF 病人常見的臨床表現與死亡原因為何?
    • 症狀負擔可用 MPN-10 追蹤,常見:疲勞、脾腫大相關症狀、cytopenia 相關症狀(尤其貧血)、發燒、盜汗、體重減輕、pruritus、骨/肌肉痛。
    • 可併發 portal hypertension、pulmonary hypertension,以及肝脾以外部位的 extramedullary hematopoiesis(EMH)。
    • 多數病人死於仍處於慢性 MF 期時;轉化為 MPN-BP 可發生於高達 30% 病人,且致死率高。
    • 其他死因:心血管併發症/血栓,常合併 portal hypertension 導致的出血;無關疾病本身的合併症,如骨髓衰竭、感染,也可能是致命誘因。

Prognosis

32. MF 常用的當代預後評分系統有哪些?各自的組成因子與適用族群為何?

    • 傳統評分系統納入:高齡、constitutional 症狀、貧血、血小板減少、白血球增多、blast 比例、核型(karyotype)。
    • 當代最全面的評分系統再加入分子風險因子:CALR 型突變預後較佳;high-molecular-risk(HMR)mutations(IDH1/2、EZH2、ASXL1、SRSF2,MIPSS70+ 2.0 另納入 U2AF1)則預後較差。

    Risk factor	MIPSS70(分數)	MIPSS70+ 2.0(分數)	MYSEC-PMa(post-PV/post-ET MF,含年齡)
    Constitutional symptoms	1	2	1
    Hgb <10 g/dL	1	1 分(男 9–10.9、女 8–9.9 g/dL);2 分(男 <9、女 <8 g/dL)	2(Hgb <11 g/dL)
    WBC >25×10⁹/L	2	–	–
    Thrombocytopenia(<100×10⁹/L)	2	–	1(<150×10⁹/L)
    Blood blasts ≥2%	1	1	2(≥3% blasts)
    Fibrosis grade ≥2	1	–	–
    Absence of CALR type 1 mutation	1	2	2
    Presence of HMR mutation	1	2	–
    ≥2 HMR mutations	2	3	–
    Unfavorable karyotype	–	3(very high risk: 4)	–

    Risk group	MIPSS70(5-y OS)	MIPSS70+ 2.0(10-y S)	MYSEC-PMa(median survival)
    Very low	N/A	0 分:92%	N/A
    Low	0–1 分:95%	1–2 分:56%	Low: NR
    Intermediate	2–4 分:70%	3–4 分:37%	Int-1: 9.3 y
    High	≥5 分:29%	5–8 分:13%	Int-2: 4.4 y
    Very high	–	≥9 分:<5%	High: 2 y

    • MYSEC-PMa 專為 post-ET 與 post-PV MF 設計,納入年齡、constitutional 症狀、貧血、血小板減少及 CALR-unmutated 狀態。
    • 這些評分用途:評估 MPN-BP 轉化風險、估計存活、引導治療討論(含 stem cell transplant 考量或安寧緩和照護方向)。

Management — 總體策略與 Stem Cell Transplantation

33. MF 管理決策的兩大主軸是什麼?

    • 疾病風險分層(用於篩選 SCT 候選人)與症狀負擔導向治療。
    • 高風險、體能狀態佳的病人可能受益於此唯一具治癒潛力的積極治療;症狀導向治療則針對細胞激素相關 constitutional 症狀(疲勞、發燒、體重減輕、盜汗、pruritus、骨痛)、脾腫大及/或 cytopenia。

34. Allogeneic SCT 在 MF 面臨哪些獨特挑戰?

    • 病人族群通常年紀較大,常合併較差的體能狀態或更多共病。
    • MPN 相關續發問題(發炎、脾腫大、cytopenia)造成的異常/纖維化骨髓微環境可能影響 engraftment。
    • 脾腫大可能延遲或妨礙 engraftment。
    • 移植本身的挑戰:condition regimen 毒性、graft failure、graft-versus-host disease、疾病復發。
    • 不同 MF 系列報告的 5 年整體存活差異極大,約 30%–65%。

35. 哪些客觀分數用於決定是否進行 SCT?閾值為何?

    • Transplant 一般考慮用於 higher-risk MF,定義為:DIPSS-Plus score >1、MIPSS70 ≥4、或 MIPSS70+ v2.0 ≥4。
    • Myelofibrosis Transplant Scoring System 可用於預後評估及病人篩選。
    • 多數低風險預後評分的病人,移植的風險大於效益。

36. 移植前使用 JAK inhibitor 的理論基礎與未解問題是什麼?

    • 理論基礎:改善體能狀態、縮小脾臟,可能有助於降低 graft-versus-host disease 風險(透過調節細胞激素譜)。
    • 未解問題:移植前 JAK 抑制的最佳使用時程、如何在移植前逐漸減量(wean off)或與 conditioning regimen 重疊使用,仍不明確。
    • 移植前處置尚可能包含:對慢性輸血依賴病人的鐵螯合治療,以及對 blast 比例升高者的 cytoreduction。

Management — Symptom-directed therapy

37. 低風險/無症狀 MF 病人的初始處置策略為何?

    • 可考慮初期積極觀察(active observation)。
    • 監測重點:用 MPN-10 追蹤症狀負擔、脾臟大小及症狀(腹部不適、early satiety、體重減輕)、進行性 cytopenia、周邊 blast 比例增加。
    • 低風險、無症狀 MF 治療是否能改善長期預後,目前尚無定論。

38. JAK inhibitor 在 MF 治療中的核心地位與作用機轉為何?

    • 是 MF 症狀導向治療的主要支柱,對控制 constitutional 症狀與脾腫大特別有效,但對纖維化、mutant allele burden、轉化為急性白血病的影響有限。
    • JAK-STAT dysregulation 是 MF 的核心致病機轉,無論是否存在 JAK2 mutation,是否使用 JAK inhibitor 應依症狀與臨床表現決定,而非依突變狀態。
    • 目前核准的 4 種 JAK inhibitor:ruxolitinib、fedratinib、pacritinib、momelotinib——可用於任何分子分型的病人。

39. Ruxolitinib(第一個核准的 JAK inhibitor)的關鍵試驗與副作用為何?

    • JAK1/JAK2 inhibitor,COMFORT-I(對照安慰劑)顯示 24 週時脾臟體積縮小 ≥35% 的比例為 41.9%(vs 安慰劑 0.7%);total symptom score 改善 >50% 的比例 45.9%(vs 5.3%)。
    • COMFORT-II(對照 BAT,歐洲研究):48 週時脾臟體積縮小 ≥35% 比例 28%(vs BAT 0%);生活品質與疾病相關症狀同樣改善。
    • 5 年追蹤:中位脾臟反應持續時間約 3 年;變異等位基因分數(variant allele fraction)與骨髓纖維化改變雖有限,但顯示存活效益。
    • 主要副作用:劑量相關的貧血與血小板減少(需依基準值調整劑量);其他包括頭痛、瘀傷、頭暈、腹瀉、體重增加、膽固醇升高;皮膚癌與(典型及非典型)感染風險增加。

40. Fedratinib 的作用機轉、核准依據與獨特安全性議題?

    • 多激酶抑制劑,對 JAK2 選擇性優於其他 JAK 家族成員,2019 年核准用於 intermediate-2 或 high-risk MF(初治或已治療)。
    • 核准劑量 400 mg/day,依據 JAKARTA 試驗(higher-risk、未曾使用 JAK inhibitor 的病人,隨機分配 500 mg/day 或 400 mg/day vs 安慰劑):脾臟體積縮小 ≥35% 比例 36%–40%(vs 安慰劑 1%);症狀改善 ≥50% 比例 34%–36%(vs 安慰劑 7%)。
    • JAKARTA2(單臂,ruxolitinib 治療後 higher-risk MF):以更嚴格的 ruxolitinib 失敗定義評估,fedratinib 於第二線可達近 30% 的脾臟體積及症狀反應。
    • 可能惡化貧血與血小板減少;GI 毒性(噁心、腹瀉)可能顯著且早發,建議提前衛教並積極使用止吐/止瀉藥物支持。
    • 已有少數病例報告 Wernicke encephalopathy,可能與 GI 毒性導致的維生素 B1(thiamine)吸收不良有關——應監測 thiamine 濃度、整體營養狀態,並密切觀察 GI 毒性。

41. Pacritinib 的作用機轉、獨特優勢與核准依據?

    • 抑制 JAK2、FLT3、IRAK1,但不抑制 JAK1,因此較不易引起血小板減少。
    • 也抑制 ACVR1(調控 hepcidin 生成),可能有助改善貧血。
    • 核准用於 intermediate-2 或 high-risk MF、血小板 <50×10⁹/L 的病人,可能改善 hemoglobin。
    • 依據 PERSIST-1(pacritinib 400 mg BID vs BAT,N=220 vs 107):第 48 週時脾臟體積縮小比例 19% vs 5%,症狀改善 15% vs 0%;部分輸血依賴/非依賴病人 hemoglobin 也有改善。最常見非血液學不良事件為腹瀉、噁心、嘔吐。
    • PERSIST-2(納入血小板減少 <100×10⁹/L 且有可觸診脾腫大的病人,比較 pacritinib 400 mg QD、200 mg BID、vs BAT 含 ruxolitinib):pacritinib 組脾臟體積反應 15%(QD)、22%(BID)vs BAT 3%;症狀改善無統計差異,但貧血臨床改善有觀察到。
    • PAC203 比較不同劑量(100 mg QD、100 mg BID、200 mg BID),確認 200 mg BID 為建議與後續核准劑量。
    • 用藥期間需監測出血及心臟事件(包含 QTc 延長)。

42. Momelotinib 的獨特之處與關鍵試驗?

    • 第四個核准的 JAK inhibitor,獨特優勢在於改善貧血。
    • 機轉:透過 ACVR1/ALK2 介導肝臟 hepcidin 生成升高,推測是 MF 相關貧血的一環;momelotinib 抑制此路徑,可促使儲鐵動員、促進紅血球生成。
    • SIMPLIFY-1(432 名 JAK inhibitor-naive 病人):momelotinib 200 mg QD 於脾臟體積縮小上不劣於 ruxolitinib,但症狀改善略遜。
    • SIMPLIFY-2(先前已用 ruxolitinib,且因貧血、血小板減少或需輸血而需調整劑量或有出血者):比較 momelotinib 與 BAT(含 ruxolitinib),脾臟體積反應相近,但症狀改善在 momelotinib 組更常見;兩項研究中 momelotinib 組輸血非依賴比例均較高。
    • MOMENTUM 試驗(momelotinib vs danazol,195 名症狀性合併貧血 MF 病人):主要終點症狀改善比例 25% vs 9%;24 週輸血非依賴比例 30% vs 20%,脾臟體積縮小 22% vs 3%,均以 momelotinib 組較佳。常見不良事件為貧血、血小板減少,以及較少見的噁心、嘔吐、無力;神經病變罕見。

Management — MPN-accelerated 或 blast phase

43. MPN-AP 與 MPN-BP 如何定義?轉化風險因子與治療原則為何?

    • MPN-AP:血液或骨髓中原始細胞(blast)10%–19%。
    • MPN-BP:血液或骨髓中原始細胞 ≥20%。
    • 轉化代表 clonal evolution,伴隨新的細胞遺傳學或分子異常獲得;MF 病人的轉化風險高於 ET 或 PV。
    • 其他轉化危險因子:較高的預後風險評分、白血球增多、貧血、血小板減少、不良核型,以及特定突變(ASXL1、IDH1/2、EZH2、SRSF2)。
    • 轉化後預後極差。

44. MPN-BP 的治療原則與 SCT 的角色為何?

    • MPN-BP 對標準誘導化療的反應較差,相較於 de novo AML 更為 refractory。
    • 因此提早考慮具備高風險特徵病人的移植機會格外重要。
    • 約 40%–50% 接受 AML-like 誘導化療的 MPN-BP 病人可能回到較慢性的 MPN 期,但緩解持續時間通常短暫。
    • 若病人可行,SCT 應盡快進行(rapid fashion)。
    • Hypomethylating agent(HMA)± JAK inhibition 是另一項日益常用的選項,無論是否接受 SCT 作為 consolidation。
    • 目前回溯性資料未顯示 venetoclax 對整體存活有影響。
    • MPN-AP 或 MPN-BP 病人應盡可能轉介臨床試驗評估。

Management — Other considerations

45. MF 相關的其他治療考量有哪些(脾臟切除、脾臟放療、貧血治療)?
    • 脾臟切除(splenectomy):與高併發症及死亡率相關(血栓、出血、白血球增多/血小板增多),限制其在 JAK inhibitor 時代的角色。
    • 低劑量脾臟放療:可提供暫時性、症狀性緩解,但可能造成延長且嚴重的骨髓抑制;需審慎篩選病人並排除所有其他選項後才考慮。
    • 放射治療用於脾以外部位的 EMH,如脊椎旁(paraspinal)或脊髓內病灶、肺、肋膜。
    • MF 相關貧血治療具挑戰性,選項包括:紅血球生成刺激劑(ESA,適用於非輸血依賴、erythropoietin <500 mIU/mL 的病人)、androgen、danazol、prednisone,以及免疫調節藥物(thalidomide、lenalidomide)。

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口試常見追問方向(綜合整理)

46. 一位口試委員可能怎麼「串聯」考這一章?
    • 從一個「JAK2 陽性紅血球增多」病人切入 → 要求鑑別診斷次發性紅血球增生症 → 追問 WHO/ICC 診斷條件差異 → 進入 hematocrit 目標與 CYTO-PV 證據 → 追問何時該 cytoreduction、HU vs IFN vs ruxolitinib 的選擇邏輯 → 若病人多年後出現脾腫大、貧血、leukoerythroblastosis → 轉入 MF 診斷與 MIPSS70/MIPSS70+ 評分 → 追問何時該轉介移植、JAK inhibitor 如何依症狀(而非突變)選擇 → 最終考 MPN-BP 的預後與處置原則。
    • 核心邏輯線始終是:driver mutation → 診斷 → 風險分層(血栓 vs 纖維化/轉化)→ 依風險與症狀選擇治療 → 監測轉化。