Chapter 42: Acute Lymphoblastic Leukemia

（急性淋巴母細胞性白血病）

來源:American Society of Hematology Self-Assessment Program, 9th ed (2025), Chapter 42, pp. 517–524 格式:口試問答重點整理(供血液科專科口試準備使用)

Introduction 導論

ALL 的流行病學特徵與整體治療前景為何?
- ALL 是少見但潛在可治癒的 clonal lymphoid malignancy。
- 約一半新診斷病人是兒童,四分之一是 adolescents and young adults(AYA, 15–39 歲);但各年齡層皆可發病,包含老年人。
- 近年預後改善,主要歸功於兒童/AYA 族群採用新型治療策略、標靶藥物與免疫治療。
ALL 的臨床治療決策主要依據哪些面向調整?
- 依 年齡層(pediatric/AYA vs 成人/老年)、genetic subtype、以及治療過程中 measurable residual disease(MRD) 的有無來決定治療強度與藥物選擇。

Diagnosis 診斷

WHO classification 如何界定 ALL 與 lymphoblastic lymphoma(LBL)的關係?
- 兩者在 WHO 第五版分類中屬於同一病理實體(precursor B- or T-cell neoplasm),僅以疾病侵犯部位區分:
  - ALL:血液或骨髓侵犯(通常 blasts ≥20%)。
  - LBL:以 nodal 或 extranodal mass 為主,血液/骨髓侵犯極少或無。
- 本章治療原則大致同時適用於 ALL 與 LBL。
成人 ALL 中,B-ALL 與 T-ALL 的比例與區分方式為何?
- 成人約 75% 為 B-ALL,少數為 T-ALL。
- Immunophenotype(flow cytometry)是區分 B/T 細胞來源的主要方法,同時可辨識:
  1. 罕見的 immunophenotypically defined subtype(如 early T-cell precursor ALL)
  2. Blast 表面抗原表現,作為後續標靶治療(如 CD19、CD20、CD22、CD3)的依據。
完整的 ALL 亞型分類(WHO)需要哪三項評估?
- Immunophenotyping(flow cytometry)
- Cytogenetic analysis(conventional karyotyping + FISH)
- Molecular genetic assessment(如 BCR::ABL1 PCR、NGS)
- FISH 用於快速篩查常見基因重排(如 BCR::ABL1);傳統核型分析在 B-ALL 有時會偽陰性/失敗,故需合併多種方法。
什么是 early T-cell precursor(ETP)ALL?其預後意義為何?
- 屬於 T-ALL 的一個亞型,immunophenotype 定義為:
  - CD1a、CD8 陰性
  - CD5 表現弱(<75% blasts 陽性)
  - ≥1 個 myeloid/stem cell marker 陽性(CD117、CD34、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b、或 CD65),陽性比例 ≥25% blasts
- 屬於預後較差的 T-ALL 亞型。

B-ALL 常見的遺傳亞型與其預後意義為何?(WHO 2022 分類)

B-ALL 遺傳亞型	預後意義
High hyperdiploidy	Favorable
Hypodiploidy	Unfavorable
iAMP21(intrachromosomal amplification of chromosome 21)	Unfavorable
BCR::ABL1 fusion(Ph+)	曾經視為 unfavorable,現因 TKI 已非極高風險
BCR::ABL1-like features(Ph-like)	Unfavorable;AYA 較常見
KMT2A rearrangement	Unfavorable
ETV6::RUNX1 fusion	Favorable;兒童較常見
ETV6::RUNX1-like features	Favorable;兒童較常見
TCF3::PBX1 fusion	Standard;兒童較常見
IGH::IL3 fusion	Unfavorable;罕見,合併 eosinophilia
TCF3::HLF fusion	Unfavorable

T-ALL 中,early T-precursor ALL 為 unfavorable,其餘 T-ALL NOS 為 standard risk。

什麼是 Philadelphia chromosome–like(Ph-like)ALL?為何重要?
- 一種 gene expression profile 與 Ph+ ALL 相似,但無真正 BCR::ABL1 重排的 B-ALL 亞型。
- 特徵是涉及多種基因融合/異常,導致 kinase 與 cytokine signaling pathway 上調,多數涉及 JAK/STAT pathway 或 ABL class fusion。
- 臨床意義:
  - 對化療較不敏感(chemo-resistant),清除率較差、存活較差。
  - AYA 族群較常見。
  - 診斷需結合 flow cytometry + FISH panel + NGS 才能識別。
  - 治療上正研究併用 ABL 或 JAK inhibitor。
診斷 ALL 時,除病理確診外還需完成哪些檢查?
- Tumor lysis syndrome(TLS) 相關檢驗
- Coagulation studies(凝血功能)
- Hepatitis B/C、HIV 病毒篩檢
- 育齡女性須做 懷孕測試
- 疑似 extramedullary disease 者需影像評估(CT with contrast 或 PET/CT)
- 心臟功能評估(echocardiogram 或 MUGA scan),於化療開始前完成
CNS prophylaxis 在 ALL 診斷與治療中的角色為何?
- CNS 侵犯的評估與預防是 ALL 治療的關鍵環節(critical component)。
- 診斷確立後應盡快進行 diagnostic 兼 therapeutic 腰椎穿刺(lumbar puncture),評估 CNS 是否受侵犯,並同時給予 intrathecal chemotherapy。
- CNS prophylaxis 貫穿整個治療過程,以全身性 + 鞘內化療共同執行(詳見 Management)。
何時應安排睪丸影像檢查?
- 任何病人若觸診到 testicular mass,應安排睪丸影像,因 ALL 可罕見地侵犯睪丸(為 sanctuary site 之一)。

Prognosis 預後

傳統的 ALL 臨床預後危險因子有哪些?
- 白血球數(WBC at diagnosis):
  - B-ALL:> 30,000/µL 為高風險
  - T-ALL:> 100,000/µL 為高風險
- 年齡較大(older age)為不良預後因子。
除了傳統臨床因子,現今預後分層還加入什麼?
- Genetic subtype(2022 WHO 分類的細胞遺傳學/分子亞型,見上表)。
- Measurable residual disease(MRD) 狀態——目前已是預後甚至部分情境下**預測性(predictive)**的核心指標。
哪些細胞遺傳學/分子特徵屬於高風險?
- Complex karyotype(≥5 項異常)
- Hypodiploid karyotype
- KMT2A rearrangement,尤其 t(4;11)
- IKZF1 或 TP53 異常
- Ph-like ALL
- Early T-cell precursor ALL(T-ALL 中的高風險亞型)
Ph+ ALL 目前仍被視為極高風險嗎?為什麼?
- 不再被視為臨床極高風險(historically high-risk,現已改觀)。
- 原因:TKI(尤其合併化療/免疫治療)使 Ph+ ALL 的疾病控制與存活大幅改善。
- 相對地,Ph-like ALL 現在因化療反應差、清除率低、存活較差,已成為預後不良的重點亞型。
什麼是 MRD?如何定義「完全緩解」與「MRD 陽性」?
- Complete morphologic remission(CR):骨髓 blasts <5%。
- MRD:即使達到 CR,仍以更敏感的方法偵測到殘存白血病細胞(assay 敏感度至少 10⁻⁴)。

MRD 常用哪些檢測方法?各自的敏感度、優缺點為何?

Assay	骨髓敏感度	優點	缺點
Flow cytometry	10⁻³ – 10⁻⁴	不需診斷時樣本、普及、可提供 antigen expression 資訊	敏感度有限;非標準化 flow 敏感度僅 10⁻¹–10⁻²
Quantitative PCR(已知重排,如 BCR::ABL1)	10⁻⁵ – 10⁻⁶	不需診斷時樣本、普及、敏感度高	適應症有限,主要用於 BCR::ABL1
NGS of Ig/TCR gene rearrangement	10⁻⁶	極敏感、商業化取得日益普及	需要診斷時樣本以供 MRD tracking

MRD 檢測時機與臨床應用為何?
- 於 induction 後、consolidation 中、以及治療全程(含 HCT 前後)監測。
- Induction 或 consolidation 後 MRD 陽性 → 預後明顯較差。
- Allo-HCT 前 MRD 陽性 → 移植後預後也較差。
- MRD 結果常用來:選擇治療強度、升階治療(如加入 blinatumomab)、決定是否需要 HCT。

Management 治療

ALL 治療的整體架構(治療分期)為何?幾乎所有病人共通的原則是什麼?
- 幾乎所有方案皆包含多個治療區塊:Induction → Consolidation → Maintenance。
- 全程需含 CNS prophylaxis(全身性 + 鞘內化療)。
- 治療方案依 年齡層、genetic subtype、clinician 偏好 而有差異。
為何 AYA 病人建議採用 pediatric 或 pediatric-inspired regimen?證據為何?
- 研究發現 AYA 病人接受兒童血液腫瘤科醫師以小兒方案治療,預後優於成人腫瘤科醫師以成人方案治療。
- 關鍵差異:小兒方案含較高累積劑量的 steroid、asparaginase、vincristine,以及較多的鞘內 CNS prophylaxis;成人方案則含較高累積劑量的傳統細胞毒性/骨髓抑制藥物。
- 關鍵試驗:CALGB 10403(美國前瞻性試驗)——AYA 採 pediatric-inspired regimen,3 年 event-free survival 提升至約 65%,較歷史對照近乎倍增。
- 因此多數專家建議 AYA 使用 pediatric 或 pediatric-inspired 方案;但此方案在老年病人毒性較高,故多限用於 ≤40 歲(部分中心到 50–55 歲)。
Asparaginase 的副作用有哪些?為何需要特別注意?
- Asparaginase 是 pediatric regimen 的關鍵成分,獨特副作用包括:
  - Hypersensitivity reaction
  - Hepatotoxicity
  - Thrombosis
  - Pancreatitis
- 已有專門的 guideline 指導此藥物最佳使用與毒性處理。
Rituximab 在 B-ALL 治療中的角色?
- 為 CD20 標靶抗體,證實在 B-ALL 有活性。
- 目前常規加入 AYA 與成人 B-ALL 方案中,條件是白血病表現 CD20。
成人/老年 Ph-negative ALL 常見的前線化療方案為何?
- Hyper-CVAD(美國常用方案):cyclophosphamide、vincristine、doxorubicin(anthracycline)、dexamethasone 交替搭配 high-dose methotrexate 與 cytarabine。
- 老年病人:full-dose regimen 毒性與 nonrelapse mortality 較高,故常用 mini-hyper-CVD(省略 anthracycline、降低藥物劑量),常合併新型藥物如 inotuzumab、blinatumomab。
- 目前多項試驗正探索老年病人採用化療減量或無化療(chemotherapy-light/-free)方案,結合高效免疫治療與標靶藥物。
Ph+ ALL 的標準治療原則為何?TKI 如何選擇?
- 標準治療 = combination therapy 必須包含 TKI。
- 常用 TKI:
  - Imatinib(第一代)
  - Dasatinib(第二代)
  - Ponatinib(第三代)——唯一對 T315I resistance mutation 有效的 TKI。
- 若病人帶有 T315I mutation,只對 ponatinib 有反應,不應使用第一代或第二代 TKI。
- Ponatinib 伴隨較高的心血管併發症風險,需謹慎劑量調整與病人篩選。
- TKI 傳統上合併 intensive 或 low-intensity 化療骨架;近期趨勢是 TKI + 新型免疫治療(如 blinatumomab)合併使用。
Dasatinib/ponatinib 併用 blinatumomab 在 Ph+ ALL 前線治療的意義為何?
- 早期結果顯示此無化療(或化療極輕)組合有極佳的前線療效,可能成為近期 Ph+ ALL 的首選方案。
MRD 陽性的 ALL 病人如何處理?Blinatumomab 的角色為何?
- Induction 或 consolidation 後 MRD 陽性者,單靠化療長期預後較差。
- Blinatumomab(bispecific T-cell engaging [BITE] compound,結合 CD3 與 CD19,引導 T 細胞攻擊 B-ALL 細胞)在 BLAST trial 中證實對 MRD 陽性病人有高清除率:
  - 78% 偵測得到 ALL(≥10⁻³)的病人,在第一個療程後即達 MRD 清除。
- 因此,依治療方案不同,AYA 與成人 induction/consolidation 後有殘存 MRD 者常規接受 blinatumomab 作為 MRD 清除劑。
- 給藥方式:連續靜脈輸注 28 天。
- 副作用:Cytokine release syndrome(CRS)(發燒、低血壓)與神經毒性,多在第一療程前幾天出現,通常可處理且為自限性。
- ECOG 1910 試驗(2022 ASH 發表):前線 B-ALL 病人加入 blinatumomab,無論 MRD 陽性或陰性,均顯著提升存活——顯示未來 blinatumomab 可能常規納入 B-ALL 前線治療。
Allogeneic HCT 在 ALL 治療中的角色與現況為何?
- 數十年來作為多種 ALL 亞型的 consolidation therapy。
- 因 AYA 採 pediatric regimen 預後佳,consolidative HCT 目前多保留給有極高風險特徵或持續 MRD 陽性的 AYA。
- 成人/老年病人中,HCT 角色仍具爭議(area of debate)。
- 若能在移植前達到 MRD 清除,allo-HCT 後預後明顯改善。
- 對於 relapsed ALL 達 CR2+ 的病人,allo-HCT 仍是重要治療選項。
- 值得注意的新趨勢:新一代 TKI 與標靶免疫治療問世後,若 TKI-based 合併治療在前幾個月內達分子緩解,部分病人可能可安全省略 HCT(仍屬新興、待驗證的做法)。

復發/難治(r/r)ALL 有哪些主要新型藥物?其機轉、適應症與主要毒性?

Agent	Mechanism of action	Indication	Notable toxicities
Blinatumomab	Bispecific(CD3/CD19)T-cell engager	R/R CD19+ B-ALL;MRD+ CD19+ B-ALL	CRS、神經毒性
Inotuzumab ozogamicin	Antibody-drug conjugate targeting CD22	R/R CD22+(>20%)B-ALL	Cytopenia、SOS/VOD(sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease)
CAR T cells:tisagenlecleucel、brexucabtagene autoleucel	CD19-directed CAR T-cell therapy	R/R CD19+ B-ALL	CRS、ICANS(immune effector cell–associated neurotoxicity syndrome)

注意:目前復發 T-ALL 仍是未被滿足的臨床需求(unmet need),上述新藥主要適用於 B-ALL。
化療在近年因新型免疫治療療效更佳,已較少作為復發 ALL 的首選。

Inotuzumab ozogamicin 的作用機轉與關鍵證據為何?
- 是anti-CD22 抗體藥物複合體(ADC),連結 calicheamicin(一種 enediyne 抗腫瘤抗生素)。
- 依據 INNOVATE(phase 3)試驗核准:complete response rate 80.7%,存活優於對照組。
- 主要毒性:cytopenia;作為 bridge to HCT 使用時會增加 SOS/VOD 風險。
CAR T-cell therapy 在 B-ALL 的兩個核心產品及其特色為何?
- Tisagenlecleucel:CD19-directed CAR T,含 41BB costimulatory domain,核准用於兒童及年輕成人(至 26 歲)r/r B-ALL。
- Brexucabtagene autoleucel:CD19-directed CAR T,含 CD28 costimulatory domain,核准用於 18 歲以上成人 r/r B-ALL。
- 兩者皆為 autologous T-cell product,給藥前需 lymphodepleting chemotherapy(常用 fludarabine + cyclophosphamide)。
- 共同毒性:CRS、ICANS;目前無頭對頭比較兩種 CAR T 產品療效的臨床試驗。
- CAR T 毒性的分級與處置已有標準化系統,透過 American Society of Transplantation and Cellular Therapy(ASTCT) 建立。
復發/難治 T-ALL 目前有哪些治療選項?
- 目前僅有 Nelarabine(deoxyguanosine analog prodrug)獲核准用於成人及兒童 r/r T-ALL,惟反應率中等(modest)。
- 已被納入前線兒童合併化療試驗(顯示對兒童療效),但在非-AYA 成人族群結果不一致(mixed results)。
- 主要毒性:神經毒性(neuropathy)增加,但整體耐受性良好。
- r/r T-ALL 仍是治療空白,多項標靶治療、免疫治療、細胞治療試驗正在進行中。

Supportive care, toxicities, and late effects 支持性照護、毒性與晚期併發症

ALL 治療期間感染預防的重點為何?
- 因多數方案含高劑量 steroid,幾乎所有病人須接受 Pneumocystis jirovecii pneumonia(PJP)預防性投藥。
- 部分方案也建議加做 病毒、黴菌、細菌預防性投藥。
Vincristine 使用上有哪些藥物交互作用需特別注意?
- Vincristine(ALL 常見成分)與 azole 類抗黴菌藥 有不良藥物交互作用,不應併用。
造血生長因子(growth factor)在成人 ALL 使用安全嗎?
- 已證實在成人 ALL 使用是安全的,並在特定治療方案下建議使用。
輸血照護上有何特殊要求?
- 所有可能接受 HCT 的病人,其血品應照射(irradiated),以預防 alloimmunization。
其他重要支持性照護措施有哪些?
- Indwelling catheter 照護
- 噁心/嘔吐(nausea/vomiting)的緩解
- 疼痛控制
- 對病人及家屬的持續心理社會支持
AYA 病人在治療前需特別提供什麼衛教/處置?
- 生育保存諮詢(fertility counseling):
  - 男性:所有醫院/中心多可提供 sperm cryopreservation,經適當討論後應提供給所有 AYA 男性。
  - 女性:應接受 menstrual suppression 及(適當時)fertility counseling。

ALL 治療常見的晚期併發症(late effects)有哪些?

藥物/治療	晚期併發症
Glucocorticoid、Asparaginase(高劑量)	Osteonecrosis、osteoporosis、diabetes
Vincristine	Peripheral neuropathy
Anthracycline(尤其高累積劑量)	Cardiomyopathy
特定 ALL 方案	生育力受影響
照射(irradiation),尤其兒童	Second primary neoplasm
HCT	額外的移植相關晚期併發症

這些晚期併發症最初在兒童 ALL 族群被充分描述,成人病人可能有類似的治療相關毒性,臨床醫師需具備意識並長期追蹤。