Chapter 32: HCT and Cellular Therapy 3 — Allogeneic Transplantation and GVHD

（造血細胞移植與細胞治療 3：異體移植與移植物抗宿主病）

來源：ASH-SAP 9th ed. (2025), Chapter 32, pp. 376–385。本篇為口試問答重點整理，非逐字翻譯。

---

Alloreactivity in the treatment of hematologic malignancies（異體反應性與血液腫瘤治療）

1. 什麼是 alloreactivity？它在異體 HCT 治療血液腫瘤中的核心角色是什麼？

   • Alloreactivity 指捐贈者(donor)的免疫細胞辨識並攻擊癌細胞的現象，是異體 HCT(allogeneic HCT)治療各種血液腫瘤的核心概念。
   • 早期異體 HCT 被視為單純用來挽救(rescue)因放療或高劑量化療造成的骨髓衰竭；後來才理解 donor 來源的免疫細胞其實主動參與對抗癌細胞，此作用稱為 graft-versus-tumor(GVT)效應。

2. 有哪些關鍵證據支持 GVT 效應的存在？

   • 1990 年的里程碑研究：比較同卵雙胞胎移植(syngeneic HCT)與 T 細胞未耗竭(T-cell-replete)或 T 細胞耗竭(T-cell-depleted)異體 HCT 病人的癌症復發率，發現 syngeneic HCT 病人復發率較高，凸顯異體 HCT 中 alloreactivity 的治療潛力。
   • 進一步分析顯示 GVHD 的發生與較低的癌症復發風險相關，提示 GVHD 引發的免疫反應可能對白血病有保護性作用(即 GVT 與 GVHD 機轉部分重疊)。
   • 移植物 T 細胞耗竭(T-cell depletion)雖可降低 GVHD 風險，但某些 T 細胞耗竭策略會增加復發風險——說明 GVT 效應主要由 donor T 細胞介導。

---

Allogeneic HCT and HLA typing（異體 HCT 與 HLA typing）

3. 異體 HCT 的幹細胞來源有哪些？donor 適合性(compatibility)的判斷主要根據什麼？

   • 來源可為相關(related)或非相關(unrelated)捐贈者的骨髓(bone marrow)、動員後週邊血(mobilized peripheral blood)、或臍帶血(cord blood)。
   • 理想 donor 的選擇主要依據其與病人 human leukocyte antigen(HLA)系統的相容性。

4. HLA 系統位於哪條染色體？屬於哪個更大的複合體？分為哪幾類，各包含哪些基因座？

   • HLA 是 major histocompatibility complex(MHC) 的一部分，位於 chromosome 6。
   • 分為三大類：
     • Class I(HLA-A、-B、-C)：幾乎表現於所有體細胞。
     • Class II(HLA-DR、-DQ、-DP)：表現於抗原呈現細胞如 B 細胞、單核球，並可在壓力或損傷下於其他細胞誘導表現。
     • Class III：包含與發炎反應相關的其他基因。

5. HLA typing 的技術如何演進？serologic 與 molecular typing 找出的差異各稱為什麼？

   • 從早期 serologic(血清學)技術演進為 molecular-based(分子基礎)方法。
   • 現代技術主要以 polymerase chain reaction(PCR) 擴增 DNA，再以 sequence-specific oligonucleotide probing 或定序決定 class I、II HLA 基因的特定 alleles。
   • Serologic 方法檢測到的差異稱為 antigen mismatch；molecular 方法找出的差異稱為 allele mismatch。

6. 除了 HLA 基因外，還有哪些基因會影響移植結果？

   • Minor histocompatibility antigens(次要組織相容抗原)：編碼細胞表面蛋白的其他基因，扮演次要角色，但可影響 GVHD 與 GVT 效應的結果。

---

Donor selection（Donor 選擇）

7. 理想的異體移植 donor 首選是什麼？其優勢為何？手足間 HLA 完全相合的機率大約多少？

   • 首選是完全 HLA 相合的親屬捐贈者，常見為手足(sibling)，因其 GVHD、罹病率、死亡率風險較低，且移植時程安排在後勤上較容易。
   • 手足間約 25% 機率為 HLA identical，但因減數分裂(meiosis)交換過程可能造成 HLA antigen 的非預期重組(recombination)，實際機率略低於 25%。
   • 隨著家庭規模變小、病人年齡增長，尋找合適手足 donor 日益困難，因此愈來愈多轉向 matched unrelated donor(MUD)。

8. matched unrelated donor 的相合標準為何？「linkage disequilibrium」的概念如何幫助配對？

   • 相合標準是 10/10 match，即 HLA-A、-B、-C、-DRB1、-DQB1 五個基因座(共 10 個 alleles)全部相合。
   • Linkage disequilibrium：某些 allele 因位於相鄰基因座而較常一起遺傳出現，遠高於隨機機率，此現象可協助配對；透過涵蓋數百萬已 HLA typed 個案的國內、國際登錄資料庫，找到常見 HLA haplotype 的 donor 已較容易，但罕見 haplotype 或多元(diverse)HLA 背景的病人配對仍具挑戰。
   • 即使 HLA 相合，unrelated donor 仍較可能出現 minor histocompatibility antigen 的 mismatch。

9. 除 HLA 相容性外，donor selection 還需考量哪些因素？

   • Donor 年齡：是重要因子，較年輕的 donor 通常有更好的移植結果。
   • ABO 血型相容性：雖不如 HLA 相合重要，但可減少移植後與輸血相關的併發症；對於移植前有鐵過載(iron overload)者，應優先考慮 ABO matching 以減少延長輸血的需求。
   • Donor 與 recipient 的 cytomegalovirus(CMV)serostatus：mismatch 會影響感染風險與移植相關死亡率(transplant-related mortality)。
   • Donor 的 killer-cell immunoglobulin-like receptor(KIR)haplotype：可影響免疫反應對抗白血病細胞的效力，進而影響 graft-versus-leukemia 效應。

---

Alternative donor transplantation（替代性 donor 移植）

10. 臍帶血(umbilical cord blood, UCB)作為移植幹細胞來源的優缺點各是什麼？

    • 優點：可快速取得、屬「off-the-shelf」移植物來源，即使 HLA mismatch 程度較高，誘發 GVHD 的風險仍相對較低。
    • 缺點：engraftment 較慢，engraftment failure rate 可達 10%；免疫重建(immune reconstitution)延遲，可能導致感染相關死亡率增加。

11. UCB 移植中，細胞劑量(cell dose)的最低標準是什麼？

    • 至少 2.5×10⁷ nucleated cells/kg(以病人體重計)；若 HLA mismatch 程度較高，宜選擇細胞劑量更高的 unit。

12. 什麼是 omidubicel？它如何解決傳統 UCB 移植的限制？

    • Omidubicel 是一種源自臍帶血、以 nicotinamide 擴增(expanded)後的異體造血祖細胞治療(allogeneic hematopoietic progenitor cell therapy)，於 2023 年 4 月經美國 FDA 核准。
    • 專門設計以提升 engraftment 速率、減少延遲免疫重建與感染相關死亡率的問題，是解決 UCB 低細胞劑量限制的突破性療法。

13. 什麼是 haploidentical donor？家庭成員中此類 donor 的比例為何？其風險為何？

    • Haploidentical 指與病人共享 1 組(半套)HLA gene 的家庭成員，典型為父母與子女，手足間約有 50% 機率為 haploidentical。
    • 若無適當醫療介入，haploidentical 移植因 donor-recipient 間基因差異較大，graft failure 與嚴重 GVHD 風險較高。

14. 降低 haploidentical 移植 GVHD 風險的關鍵策略是什麼？PTCy 的作用機轉為何？

    • 關鍵策略是對移植物中 T 細胞的免疫調節(immunomodulation)，可透過(1)移植物體外去除 donor T 細胞(需特殊實驗室能力)，或(2)移植後第 3、4 天給予 posttransplant cyclophosphamide(PTCy)，於體內選擇性清除 alloreactive T 細胞。
    • PTCy 機轉：利用細胞對藥物敏感性的差異——快速增殖的 alloreactive T 細胞對 PTCy 較敏感；而造血幹細胞及高 aldehyde dehydrogenase 表現的 nonalloreactive regulatory T 細胞可代謝(中和)cyclophosphamide，相對不受影響，可較快恢復。
    • PTCy 已能將 GVHD 發生率降至與 matched related/unrelated donor 移植相當甚或更低，並發展為適用於所有 donor 類型的通用 GVHD prophylaxis 策略，代表性試驗為 BMT CTN 1703。

15. BMT CTN 1101 試驗比較 haploidentical 骨髓移植與 UCB 移植，結果如何？

    • 於 2012–2018 年，368 位化療敏感淋巴瘤或緩解期急性白血病病人隨機分配接受 UCB 或 haploidentical 骨髓(BM)移植。
    • 主要終點(2 年 progression-free survival)兩組無統計顯著差異。
    • 但 haploidentical BM 組有較低的 nonrelapse mortality 及較高的 overall survival，提示此族群可能自 haploidentical BM 移植獲得存活優勢。

16. 近年 matched unrelated donor(MUD)相較於 haploidentical donor 的趨勢與研究發現？8/8 與 6–7/8 URD 的比較結果？

    • National Marrow Donor Program 觀察性研究(ASH 2023 發表)：比較 PTCy-based GVHD prophylaxis 於 7/8 與 8/8 HLA 相合 unrelated donor(URD)HCT 病人，發現 GVHD-free relapse-free survival(GRFS)及 overall survival 於兩組間無顯著差異，顯示 PTCy-based prophylaxis 有效弭平了先前不同 donor match 等級間的結果落差。
    • 但相較於 haploidentical transplant，8/8 URD HCT 因較低的 nonrelapse mortality 及 chronic GVHD rate，在 GRFS 與 overall survival 上表現顯著較佳。
    • 6–7/8 URD 與 haploidentical HCT 的進一步比較仍待更多研究釐清。

17. Donor-specific antibodies(DSA)對 HLA-mismatched 移植有何影響？如何降低 DSA 風險？

    • Recipient 體內若存在針對 donor HLA 的 DSA，可能導致 graft rejection/failure。
    • 因此選擇 donor 時應留意 DSA，必要時於移植前先降低病人的 DSA 濃度。
    • 常用降低 DSA 的策略：
      • Plasmapheresis(血漿置換)：移除含 DSA 之血漿並以其他液體置換。
      • Intravenous immunoglobulin(IVIG)：可調節免疫反應並中和抗體。
      • Rituximab：CD20 單株抗體，透過清除 B 細胞降低 DSA 產生。
      • Bortezomib：proteasome inhibitor，破壞產生抗體(含 DSA)之漿細胞的細胞週期。
    • 這些方法可單獨或合併使用，以降低因高 DSA 濃度導致的 graft rejection 風險。

---

Pretransplant evaluation（移植前評估）

18. 異體 HCT 前的 comorbidity 評估工具有哪些？各自的特色是什麼？

    • Hematopoietic Cell Transplantation-Comorbidity Index(HCT-CI)：長期作為捕捉器官功能損傷嚴重度、提供預測資訓的「黃金標準」，但 comorbidity coding 一致性有其挑戰，需標準化訓練。
    • Simplified Comorbidity Index(SCI)：聚焦於一組精選的 comorbidity(心臟、肺臟、肝臟、腎臟)加上年齡，是精簡化的風險分層方法，透過納入更敏感的腎功能評估，改善對 nonrelapse mortality 的預測準確度。
    • SCI 顯示 estimated glomerular filtration rate(eGFR)< 60 mL/min/1.73 m² 是預測死亡最重要的器官功能不良指標，此類病人死亡風險較腎功能正常者高 3 倍以上。
    • 需注意：SCI 尚未在如 CIBMTR 這類極大型資料庫中驗證，因標準移植前表單僅記錄 baseline creatinine。

19. 移植前評估如何納入 frailty(衰弱)評估？Fried frailty phenotype 評估哪 5 個面向？

    • Performance status 與 frailty 是顯著影響移植後罹病率、死亡率的關鍵因子，尤其對高齡病人。
    • Fried frailty phenotype 評估 5 個面向：
      1. Mobility(透過步態速度 gait speed)
      2. Muscle strength(以握力 grip strength 測量)
      3. Energy level(以體能活動評估)
      4. Fatigue(以疲憊程度評估)
      5. Nutritional status(以非刻意的體重減輕評估)
    • Frailty 評估有助辨識移植後併發症高風險族群，讓照護團隊能客製化物理治療或營養支持等介入，並與器官功能評估共同改善風險分層、支持知情決策與病人諮商。

---

Conditioning regimens（Conditioning 方案）

20. Conditioning regimen 依強度可分為哪三類？各自的特徵是什麼？
    • Myeloablative(高劑量)：強度足以完全摧毀骨髓造血功能(marrow hematopoiesis)，必須有幹細胞支持(stem cell support)才能恢復造血。
    • Reduced-intensity conditioning(RIC，減量強度)：介於兩極端之間，會造成延長的血球低下(cytopenia)，需要幹細胞支持；RIC 中 alkylating agent 或 total body irradiation(TBI)劑量通常較 myeloablative regimen 降低至少 30%，因而降低器官毒性風險。
    • Nonmyeloablative(非骨髓抑制性，強度最低)：僅造成最小程度的血球低下，不需要幹細胞支持即可恢復造血、達成 engraftment。
    • 復發風險依 conditioning 強度而異，myeloablative conditioning 後復發風險最低。基於試驗結果與回溯性研究，臨床上通常給予病人可耐受的最高強度 regimen，以降低復發風險。

---

Myeloablative regimens（Myeloablative 方案）

21. Myeloablative conditioning 的主要類型有哪些？TBI-based regimen 的優缺點是什麼？

    • 主要包括 TBI-based 與 高劑量化療(high-dose chemotherapy)-based 方案，目標是根除惡性細胞、提供免疫抑制，並在骨髓中「騰出空間(make space)」供移植細胞著床。
    • TBI 常合併 cyclophosphamide 或 etoposide 等化療藥物，因其可標靶白血病及淋巴瘤，並到達 sanctuary sites(庇護部位)，長期作為 mainstay 治療。
    • 缺點：顯著毒性(消化道、肝臟、肺臟損傷)、第二原發惡性腫瘤(secondary malignancy)風險、兒童生長受損(growth impairment)。
    • Fractionated TBI(分次給予)已被證實可在維持抗腫瘤療效的同時降低器官毒性。

22. 什麼是 total marrow irradiation(TMI)？其優勢為何？

    • TMI 是新興的 conditioning 創新技術，透過精確地將放射線標靶至骨髓，同時保護其他器官(相較傳統 TBI)。
    • 目標是在維持對血液腫瘤療效的同時，將骨髓輻射劑量提高、並降低對肺、肝、腎等敏感組織的暴露，可能有更佳耐受性與較少長期不良反應。
    • 目前僅初步研究於具備 TMI 能力的中心進行，需更多研究確立其在 HCT conditioning regimen 中的更廣角色。

23. Myeloablative 高劑量化療方案常用哪些藥物？

    • 主要為 alkylating agent，因其療效佳且對骨髓有毒性(marrow toxicity)特性。
    • 常用藥物：busulfan、melphalan，以及較新藥物如 treosulfan，通常合併 fludarabine 使用，目標是相較 TBI 降低 regimen 相關毒性、改善結果。
    • 這些方案仍帶有風險，包括 mucositis、diarrhea、器官特異性毒性。

24. 依 CIBMTR 資料，AML/MDS 與 ALL 的 myeloablative conditioning 選擇趨勢有何不同？

    • AML/MDS：2019–2021 年間，myeloablative busulfan/fludarabine 佔約 51%，busulfan/cyclophosphamide 約 23%，TBI-based regimen 約 18%。
    • ALL：同期病人接受 myeloablative TBI-based 移植的比例達 79%，遠高於 AML/MDS；臨床試驗與歷史資料一致證實 TBI-containing regimen 在 ALL 病人中能達成長期緩解、改善所有接受 HCT 病人的存活率，已成為許多移植中心 ALL conditioning 的標準做法。
    • 然而，高劑量 TBI-based conditioning 在骨髓性(myeloid)惡性腫瘤中，未證實優於化療為基礎的 regimen，且伴隨後續惡性腫瘤(subsequent malignant neoplasm)風險，因此 conditioning regimen 選擇須根據疾病種類與病人特性審慎個人化，權衡療效與長期風險。

25. BMT CTN 0901 試驗長期追蹤結果：myeloablative 與 reduced-intensity conditioning 的比較？

    • 長期追蹤(4 年)顯示：reduced-intensity conditioning 的 transplant-related mortality 顯著較低(9.9% vs myeloablative 的 25.1%)。
    • 但 reduced-intensity conditioning 與顯著增加的復發風險相關(hazard ratio 4.06)。
    • 接受 myeloablative conditioning 的病人有較優的 overall survival(hazard ratio 1.54)，顯示 reduced-intensity conditioning 較低的死亡率不足以抵消其較高的復發率。
    • 此結果凸顯選擇 conditioning 強度時，需在降低復發風險與降低移植相關死亡率之間取得關鍵平衡。

---

Nonmyeloablative and reduced-intensity conditioning（Nonmyeloablative 與 RIC）

26. RIC/nonmyeloablative conditioning 興起的歷史背景與核心理念是什麼？

    • 此典範轉移的靈感源自 1970 年代末至 1980 年代初的觀察，發現急性或慢性 GVHD 的發生與 relapse-free survival 改善有關；因此目標轉為盡可能利用 GVT 效應，而非僅提供高強度 conditioning 後的「幹細胞救援(stem cell rescue)」。
    • RIC/nonmyeloablative regimen 讓原本因高強度 conditioning 毒性而不適合移植的高齡病人或合併症病人，得以接受異體 HCT，顯著擴大了合適移植病人的年齡範圍(甚至可達 70 多歲以上)，尤其在疾病負擔重、治療經驗多的病人中意義重大。

27. RIC/nonmyeloablative conditioning 對 donor chimerism 有何影響？complete donor chimerism 為何重要？

    • 這類 regimen 導致不同程度的初始混合 donor-host chimerism(mixed chimerism)，達成完全 donor chimerism 的程度與速度取決於 regimen 強度、HLA 差異程度、移植物組成等因素。
    • Mixed chimerism 對某些先天性非惡性疾病可能已足以矯正病況，但對惡性疾病而言，complete donor chimerism 通常是透過 GVT 效應控制疾病所必需的。

28. RIC/nonmyeloablative regimen 常用哪類藥物？Fludarabine 在腎功能不良病人須注意什麼？

    • 常用 purine nucleoside analog-based 方案；幾乎所有 RIC/nonmyeloablative regimen 都仰賴 fludarabine 提供免疫抑制以確保成功 engraftment，因其具強效免疫抑制作用。
    • Fludarabine pharmacokinetics 受腎功能顯著影響(經腎臟清除)：腎功能不良病人可能有 fludarabine 蓄積、系統性暴露增加的風險。
    • 高劑量或延長暴露可導致神經系統併發症，包括意識混亂(confusion)、癲癇(seizure)，甚至嚴重的中樞神經系統毒性如進行性、可致命的腦病變(progressive encephalopathy)。
    • 因此對腎功能受損病人使用 fludarabine-based conditioning 時，須格外謹慎。

---

Relapse prevention after allogeneic HCT（異體 HCT 後復發預防）

29. 異體 HCT 後降低復發風險的主要策略有哪些？
    • 核心策略是在最大化 GVT 效應與控制 GVHD 風險之間取得平衡，包括：
      1. 選擇最佳 conditioning regimen(如前述)。
      2. 移植後維持治療(posttransplant maintenance therapy)：如標靶特定突變的 tyrosine kinase inhibitor，或增強免疫反應對抗殘存癌細胞的 immunomodulatory agent；此策略不受病人是否適合 myeloablative conditioning 所限。
      3. Hypomethylating agent(如 azacitidine)作為高風險 AML 或 MDS 的維持治療，可能有效——雖個別隨機對照試驗結果不一，但系統性回顧顯示可降低復發並帶來存活獲益。
      4. Donor lymphocyte infusion(DLI)：輸注額外的 donor 免疫細胞以選擇性增強 GVT 效應；此法對疾病活躍度高、增生快的疾病較不易成功。
      5. 免疫抑制藥物的先制調整(preemptive modulation)或提早減量(early taper)：在預防 GVHD 與維持足夠免疫活性對抗癌細胞間取得平衡。
      6. 在 conditioning regimen 本身納入新型藥物或標靶治療，直接對抗殘存癌細胞、同時降低毒性。

---

GVHD

30. GVHD 分為哪兩大類型？各自的病理生理機轉核心是什麼？發生時間點的典型差異？

    • Acute GVHD：主要由 donor T 細胞在遇到 recipient 抗原後活化所驅動，導致 target organ(皮膚、肝臟、消化道)發炎與組織損傷；典型於移植後數週至數月內發生。
    • Chronic GVHD：涉及 donor T 細胞與 B 細胞間更複雜的交互作用，特徵為對宿主組織的長期免疫反應，症狀多樣、影響多重器官，伴隨發炎後續之纖維化/硬化(fibrosis/sclerosis)，臨床表現類似自體免疫疾病；多數於較晚期發生，常接續於 acute GVHD 之後，但亦可 de novo 發生。

31. GVHD prophylaxis 的藥物發展沿革為何？

    • 早期主力藥物：antithymocyte globulin(ATG) 與 methotrexate。
    • Calcineurin inhibitor(如 cyclosporine、tacrolimus)的引入，透過抑制 T 細胞活化提供更有效的控制，是重要進展。
    • 之後陸續加入 mycophenolate mofetil(MMF) 與 sirolimus 作為合併方案的一部分，標靶免疫反應的不同環節以進一步降低 GVHD 發生率。
    • Alemtuzumab 曾作為 ATG 之外的體內 T 細胞耗竭替代選項。
    • Allograft T-cell depletion 與 CD34+ selection 也曾被開發作為預防策略。

32. Allograft T-cell depletion 與 CD34+ selection 的機轉與利弊各是什麼？

    • T-cell depletion：移植前自移植物中移除 T 細胞，顯著降低啟動 GVHD 之 alloreactive T 細胞數量、降低 GVHD 風險；缺點是可能延遲免疫重建、增加感染與復發風險(因喪失 graft-versus-leukemia 效應)。
    • CD34+ selection：聚焦於富集造血幹細胞(hematopoietic stem cell)同時耗竭 T 細胞，目標在降低 GVHD 與維持免疫重建間取得平衡；缺點包括技術複雜性等挑戰。

33. PTCy-based GVHD prophylaxis 的臨床意義為何？Abatacept 的角色與地位？

    • PTCy-based regimen 最初用於 haploidentical 移植，之後也應用於 well-matched 移植，代表 GVHD prophylaxis 的典範轉移——利用 PTCy 對快速分裂的 alloreactive T 細胞的選擇性毒性，同時保留造血幹細胞與 regulatory T 細胞，促進免疫耐受(tolerance)。
    • Abatacept：CTLA-4-Ig fusion protein，提供 costimulatory blockade，是 GVHD prophylaxis 領域的新興藥物，並為此適應症首個獲得 FDA 核准的此類藥物。
    • 上述多數藥物主要預防 acute GVHD；僅 ATG 與 PTCy-based regimen 被一致證實可同時降低 chronic GVHD 風險。

Acute GVHD

34. Acute GVHD 主要侵犯哪些器官？各自的典型臨床表現是什麼？

    • 皮膚(skin)：初始常表現為紅斑性、丘疹狀(erythematous, maculopapular / morbilliform)皮疹，可進展為廣泛紅皮症(erythroderma)甚至水泡形成(bullous formation)。
    • 胃腸道(GI tract)：噁心、嘔吐、體重減輕、腹瀉、腹痛；嚴重時可進展為 protein-losing enteropathy、腸道細菌移位(translocation)、出血。
    • 肝臟(liver)：典型表現為因 cholestasis 導致的黃疸(jaundice)，分期(staging)以 bilirubin 濃度為依據，亦可能觀察到 transaminase 上升。

35. Acute GVHD 治療的目標是什麼？standard-risk 與 high-risk GVHD 的一線治療分別是什麼？

    • 治療目標為達到完全反應(complete response)。
    • Standard-risk(非致命性)GVHD：初始治療可選 單一藥物 sirolimus(依據 BMT CTN 1501 試驗)，或corticosteroid 0.5–1.0 mg/kg/day，並於 8–10 週逐漸 taper。
    • High-risk(致命性)GVHD：初始治療通常為 corticosteroid 1.0–2.0 mg/kg/day，並視情況加上額外藥物協助組織修復。

36. 有哪些血液生物標記(biomarker)可用於評估 acute GVHD 的死亡風險？

    • ST2、REG3α、amphiregulin 等血液生物標記，有助於評估因 GVHD 死亡的風險，提供更個人化治療決策的重要資訊。

37. 對 corticosteroid 反應不佳的 acute GVHD，第二線標準治療是什麼？其他治療現況如何？

    • Ruxolitinib(JAK1/2 inhibitor)為 FDA 核准的第二線用藥。
    • 除 ruxolitinib 外，其餘用於 acute GVHD 的療法目前均屬 off-label 使用。
    • Steroid-refractory acute GVHD 是移植醫學中的重大挑戰，罹病率、死亡率高；其病理生理機轉尚未完全釐清，強調臨床試驗探索創新療法的重要性。

38. 診斷 acute GVHD 時，需留意哪些鑑別診斷考量？

    • 症狀可能與其他疾病重疊，需審慎考慮潛在混淆因素(confounder)，以確保診斷準確、治療得宜。

39. Acute GVHD 的支持性照護涵蓋哪些面向？（可整理成表格）

    面向	支持性照護內容
    皮膚	Emollient(潤膚劑)、止癢/舒緩藥物治療 rash 與刺激感
    消化道	止吐藥、止瀉藥、飲食調整，嚴重症狀者給予 total parenteral nutrition，確保足夠水分與營養
    肝臟	定期監測肝功能血液檢查，可用 ursodeoxycholic acid 支持肝臟健康
    感染預防	因 GVHD 及其治療使感染風險上升，需採取客製化抗細菌、抗病毒、抗黴菌策略
    免疫抑制管理	調整劑量以減少副作用同時控制 GVHD，並監測高血壓、糖尿病等併發症
    心理支持	提供諮商與支持團體，協助病人與家屬因應 GVHD 帶來的心理衝擊
    復健	物理復健與鼓勵活動，對抗疲憊、改善身體功能

Chronic GVHD

40. Chronic GVHD 的病理生理機轉核心是什麼？可侵犯哪些器官系統？

    • 病理生理涉及細胞性(cellular)與體液性(humoral)免疫反應，donor T 細胞與 B 細胞在啟動、延續疾病中扮演關鍵角色。
    • 可侵犯：皮膚、眼睛、口腔、肺臟、肝臟、消化道及其他器官，臨床表現廣泛，包括硬皮病樣(sclerodermatous)皮膚變化、乾眼症(sicca syndrome)、口腔潰瘍(oral ulcer)、閉塞性細支氣管炎(bronchiolitis obliterans)，以及肝功能異常。

41. Chronic GVHD 的危險因子有哪些？

    • Recipient 或 donor 年齡較高(older age)。
    • 使用**週邊血幹細胞(peripheral blood stem cell)**作為移植物來源。
    • 先前曾發生 acute GVHD。
    • Donor 與 recipient 間 HLA mismatch 的程度。

42. Chronic GVHD 的臨床分級系統依據什麼原則？

    • 臨床分級系統依受侵犯器官的範圍與嚴重程度，將 chronic GVHD 分類為 mild、moderate、severe，以此指引治療決策。

43. Chronic GVHD 的一線治療是什麼？為何說「預防更加重要」？

    • 一線治療通常為全身性 corticosteroid，常合併 calcineurin inhibitor 或 sirolimus 以加強免疫抑制、減輕免疫介導的損傷。
    • 目標是控制症狀、預防器官損傷惡化、改善生活品質；然而要達到完全反應(complete response)並不常見，因此凸顯「預防」以及局部治療與支持性照護的重要性。
    • Corticosteroid 雖為標準治療，但伴隨多種不良反應：感染、肌病(myopathy)、水腫、高血糖、骨質流失、情緒障礙。

44. 近年獲 FDA 核准治療 chronic GVHD 的三個靶向藥物是什麼？各自的作用機轉、適應情境與關鍵療效數據？

    藥物	作用機轉	適應情境／核准依據	關鍵療效數據
    Ibrutinib	Bruton’s tyrosine kinase(BTK)抑制劑	對 corticosteroid 治療反應不佳者，首個獲 FDA 核准的 chronic GVHD 第二線治療	Phase 2 試驗：整體反應率(ORR)67%
    Belumosudil	Rho-associated coiled-coil kinase 2(ROCK2)抑制劑	用於 ≥2 線全身治療後的 chronic GVHD	Phase 2 試驗：ORR 74%
    Ruxolitinib	JAK1/2 抑制劑	Glucocorticoid-refractory/dependent chronic GVHD	Phase 3 試驗(對照 best available therapy)：ORR 50% vs 26%

    • 此外，pirfenidone(標靶抗纖維化，用於 chronic GVHD 相關肺部病變)及 axatilimab(anti-CSF1R 單株抗體，標靶重度預治病人中的 pathogenic macrophage)仍持續研究中；axatilimab 近期已獲 FDA 核准用於 chronic GVHD。

45. Chronic GVHD 病人最常見的死因是什麼？如何預防？

    • 最常見死因為感染(infection)，源自疾病本身及其免疫抑制治療所共同造成的免疫功能低下。
    • 因免疫防禦機制減弱，對細菌、病毒、黴菌病原體皆易感染，且因長期使用 corticosteroid 等免疫抑制劑而加劇。
    • 臨床管理策略：
      • 預防性抗微生物治療：尤其於高強度免疫抑制期間給予。
      • 免疫球蛋白替代治療(immunoglobulin replacement)：用於低丙種球蛋白血症(hypogammaglobulinemia)病人。
      • 疫苗接種：應保持接種進度更新(如流感、肺炎鏈球菌疫苗)；活性疫苗(live vaccine)因免疫抑制病人風險而通常避免使用。
      • 定期監測感染徵象、及時治療。
      • 免疫抑制劑劑量須審慎調整，在降低感染易感性與有效控制 chronic GVHD 症狀間取得平衡。

---

Conclusions（結論）

46. 本章對異體 HCT 的整體概念總結為何？未來發展方向是什麼？
    • 異體 HCT 涵蓋從選擇適當 donor，到準備病人接受 conditioning 與 GVHD prophylaxis／治療 regimen 的關鍵步驟。
    • 現代技術如 reduced-intensity conditioning 與 PTCy 已使更多元背景(包括高齡病人)的病人得以接受異體 HCT。
    • 未來趨勢：更個人化(personalized)的移植策略，包括量身訂做的維持治療以預防復發；透過如 Fried frailty phenotype 等工具更深入理解病人個別健康狀態，有望改善支持性照護、降低風險，讓 HCT 對更廣泛的血液腫瘤病人族群成為更安全、有效的治療選項。

---

(Bibliography 章節依指示不逐條轉換為問答。)