Chapter 22: Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia and Other Bleeding Disorders

遺傳性出血性微血管擴張症(Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia, HHT;舊稱 Osler-Weber-Rendu disease)及其他罕見出血疾病

作者:Raj S. Kasthuri and Hanny Al-Samkari

Key Points(重點摘要)

• HHT 是盛行率第二高的遺傳性出血疾病(1 in 5000),僅次於 von Willebrand disease。
• 最常見的出血表現是 severe recurrent epistaxis 與 chronic GI bleeding,但也可能出血於 CNS、肺、其他器官。
• HHT 的臨床表現具年齡依賴性,且終生常呈進行性惡化,因此在兒童期臨床診斷有時較困難。
• HHT 可透過基因檢測(最常見致病基因為 ENG 或 ACVRL1)或臨床診斷準則(Curaçao criteria)來確診。
• 不論年齡,所有 HHT 病人都應接受 visceral organ AVMs 篩檢。
• Antifibrinolytic therapy(包括 EACA 與 TXA)對輕至中度出血的 HHT 病人安全有效。
• Antiangiogenic therapy 是重度出血 HHT 病人的標準治療,對於中度出血且對 antifibrinolytic therapy 反應不佳者也應考慮使用。
• 積極處理 iron deficiency(合併或不合併貧血),必要時使用 parenteral iron,是 HHT 治療計畫中不可或缺的一環。
• Rare factor deficiencies 起因於基因突變或後天性疾病;若為後天性,治療 underlying disorder 可能使缺乏獲得緩解。
• 與 hemophilia A/B 不同,rare factor deficiencies 的出血症狀變異度大、與 factor activity assay 相關性差,出血表現可從 trauma/surgery 相關(如 factor XI)到嚴重自發性顱內出血(如 factor X、factor XIII)不等。
• 雖然個體差異大,一般經驗法則是 factor level <10%–20% 通常對應最差的出血表現型。
• 針對 rare factor deficiencies,可用的專一性 factor replacement concentrates 很少。
• Fibrinolytic disorders 是定義最不明確的出血性疾病;應在「延遲性出血」的臨床情境下懷疑此診斷,且多為後天性,先天性缺陷罕見。
• Hyperfibrinolytic bleeding 的治療主要依賴 antifibrinolytic agents。

Introduction(前言)

1. HHT 的基本定義與核心病理機轉是什麼?

   • HHT(舊稱 Osler-Weber-Rendu disease)是一種遺傳性、多系統性(multisystem)出血疾病。
   • 核心病理機轉是 dysregulated angiogenesis(血管新生失調)。
   • 臨床特徵為 mucocutaneous telangiectasias 與特定 visceral organs 的 arteriovenous malformations(AVMs)形成。

2. HHT 最典型的出血表現是什麼?其他常見器官侵犯有哪些?

   • Recurrent, spontaneous epistaxis 是此病最典型的表現(hallmark)。
   • 約 1/3 的病人會發生 recurrent 或 chronic GI bleeding。
   • Visceral organ AVMs 可發生於肺(pulmonary AVMs)、腦(brain AVMs)、肝臟(liver AVMs)等器官。

3. Pulmonary AVMs 可能造成哪些併發症?

   • Right-to-left shunting 導致 deoxygenated blood 分流與 hypoxemia。
   • Paradoxical embolism:因肺部微血管床被繞過(bypass pulmonary capillary filter),thrombi 或病原菌可直接進入體循環,造成 systemic infections(brain abscess、osteomyelitis 等)。
   • Pulmonary hemorrhage(最令人畏懼的併發症之一)。

4. AVMs 造成的最令人畏懼的併發症是什麼?發生於哪個器官?

   • **Brain AVMs 出血(hemorrhage)**是 HHT 最令人畏懼的併發症。

5. Liver AVMs 依 shunt 的血管床不同,可造成哪些不同臨床表現?

   • 依 shunt 涉及的血管床而異,可能造成:high output heart failure、biliary necrosis、portal hypertension、hepatic encephalopathy。

6. HHT 病人與照顧者主觀認為疾病中最具挑戰性的部分是什麼?

   • 儘管 visceral AVMs 潛在致病率高,病人與照顧者仍普遍認為 bleeding manifestations(尤其是 epistaxis)是最具挑戰性的部分。
   • HHT 與顯著 morbidity、增加的 mortality、以及降低的 health-related quality of life(HRQoL)有關。

7. HHT 的照護模式應如何規劃?為什麼強調血液科醫師的角色?

   • HHT 的照護需要 **多專科團隊(multidisciplinary team)**合作,最佳模式是透過專門的 HHT Centers of Excellence(CoEs)執行,但多數病人並無法就近取得 CoE 資源。
   • 因此,HHT CoE 之外的血液科醫師必須熟悉 HHT 的正確診斷與處置,準備好作為病人的醫療核心(medical home),因其最主要的照護需求正是 bleeding 與 anemia 相關問題。
   • 目前已有 International consensus guidelines 可供參考。

Genetics, epidemiology, and clinical manifestations of HHT(HHT 之遺傳學、流行病學與臨床表現)

8. HHT 的分子致病機轉為何?牽涉哪個訊息傳導家族?

   • HHT 起因於 TGFβ superfamily of ligands(TGFβ、bone morphogenetic protein 9 [BMP9]、BMP10)相關受體的突變,造成 dysregulated angiogenesis。
   • 正常訊息傳導(經 endoglin 與 ALK1)對維持血管新生時的正常管壁結構至關重要;訊息傳導喪失會導致 telangiectasias 與 AVMs 形成(動靜脈間失去微血管介面的直接交通)。

9. HHT 最主要的兩個致病基因是什麼?各自編碼什麼蛋白?佔多少比例?

   • >90% 的 HHT 由以下兩基因突變造成:
     • ENG(chromosome 9):編碼 endoglin,是 ALK1 的 co-receptor。
     • ACVRL1(ALK1,chromosome 12):編碼 ALK1,為 endothelial cell 上的 TGFβ receptor(transmembrane serine/threonine kinase)。

10. 還有哪些基因突變與 HHT 相關?各自的意義為何?

    • SMAD4(SMAD Family Member 4,chromosome 18):佔 3%–5% 的 HHT 病例,是 ALK1 signaling pathway 下游分子。SMAD4 突變也會造成 juvenile polyposis syndrome(JPS),故帶因者稱為 JPS/HHT syndrome。
    • GDF2、RASA1、EPHB4 突變會造成表現型與 HHT 高度重疊的疾病,稱為 HHT-like disorders。

11. HHT 的遺傳模式為何?「second hit」假說的意義是什麼?

    • HHT 為 autosomal dominant 遺傳。動物模型中,ENG 與 ACVRL1 的 homozygous loss of function 為胚胎致死(embryonically lethal)。
    • 除了 heterozygous 帶因造成的遺傳易感性外,近期研究顯示需要一個「second hit」(環境性,如發炎、外傷、感染;或遺傳性,如 modifier genes、somatic mutations)才能觸發特定血管床的病灶(vascular lesion)形成,這可解釋為何血管畸形好發於特定部位。

12. HHT 的盛行率及人口學特徵為何?

    • 全球估計盛行率約 1 in 5000,近期研究顯示可能更高。
    • 無明顯種族或族裔易感性(所有人種、族裔均受影響)。
    • 部分報告顯示女性略多,但可能反映女性較傾向就醫。

13. Genotype-phenotype correlation 對臨床照護有何實際意義?

    • ENG 突變者傾向較早發生 epistaxis,並有較高的 brain AVM 與 pulmonary AVM 盛行率。
    • ACVRL1 突變者傾向較高的 liver AVM 與 GI bleeding 盛行率。
    • 但這些發現並非互斥,兩種突變都可能出現任何 HHT 相關表現。
    • 除 JPS/HHT syndrome 外(因需及早開始腸癌篩檢),就處置角度而言,依基因型區分病人的臨床效益有限。

14. HHT 與其他多數出血疾病最大的病理生理差異是什麼?

    • HHT 病人沒有 plasmatic coagulation defect;只要 AVMs/telangiectasias 未受損傷,病人於 hemostasis 上是正常的(injury 或 invasive procedure 的出血風險並未增加)——例如對無 liver AVM 的 HHT 病人做肝臟切片,並不會有異常出血風險。

15. Epistaxis 的自然病史(natural history)與流行病學特徵為何?

    • 平均好發年齡為 second decade of life。
    • 超過 90% 的病人到 40 歲時已經歷 recurrent epistaxis。
    • 病程呈 ebb and flow(時好時壞),但整體隨年齡增長而惡化。
    • 好發部位為鼻腔前部(anterior nares)的 mucosal telangiectasias。
    • 常見誘發/加重因子:環境因素(季節性過敏、氣候變化、刺激性氣體)、飲食/補充品(莓果、巧克力、紅酒、辛辣食物、具抗血小板性質的補充品)、壓力、外傷、發炎、感染、控制不佳的高血壓等 comorbidities、特定藥物;鼻中隔穿孔(反覆燒灼術所致)病人因高壓氣流通過穿孔處造成刺激與外傷,也更易出血。

16. 如何客觀評估 epistaxis 嚴重度?常用哪些工具?

    • Epistaxis Severity Score(ESS):最常用的評估工具,6 題,涵蓋 epistaxis 頻率、嚴重度、需就醫或輸血情形;分數 0–10,依此分類為 mild(0–4)、moderate(4–7)、severe(>7)。ESS 的 minimal clinically meaningful change 為 0.71。
    • Nasal Outcome Score for Epistaxis in HHT(NOSE HHT):29 題,更全面評估生理問題、功能限制及情緒層面影響;僅評估前 2 週狀況(ESS 則涵蓋較長期間)。
    • 兩者皆已驗證(validated),且皆有 app 版本。

17. Cutaneous telangiectasias 的表現特徵為何?

    • 到 40 歲時,95% 的 HHT 病人出現 cutaneous telangiectasias。
    • 典型部位:嘴唇、耳垂、臉頰、手指、手掌、指甲床(nail beds);黏膜部位亦可見(頰黏膜、上顎、牙齦、舌頭)。
    • 出血好發於反覆接觸與外傷的部位,如舌頭、牙齦、手指。

18. GI bleeding 在 HHT 的表現特徵為何?與 epistaxis 相比有何差異?哪個基因型是例外?

    • 約 30% 的 HHT 病人會發生 recurrent GI bleeding,通常較 epistaxis 更晚發生,典型於 40 歲後。
    • 例外:SMAD4 突變者因合併息肉症(polyposis),GI 症狀可能更早出現。
    • 超過 80% 的 GI telangiectasias 位於胃與小腸,結腸受累者為少數。
    • 因病灶多在標準 EGD 與 colonoscopy 難以到達的空腸(jejunum),常規內視鏡易漏診。
    • 表現多為漸進性、不明原因的 iron deficiency(合併或不合併貧血);急性嚴重出血(hematemesis 或 hematochezia)少見。
    • 由於幾乎所有成人 HHT 病人都有 epistaxis(其本身可造成 melena 或 occult blood 陽性),GI bleeding 診斷易被延遲或忽略。

19. Iron deficiency 與 iron deficiency anemia(IDA)在 HHT 中的盛行率如何?為何強調「non-anemic iron deficiency(NAID)」的重要性?

    • 反覆黏膜出血造成的 IDA 盛行率約 50%。
    • **Non-anemic iron deficiency(NAID)**的實際負擔可能更高,因為若僅以 CBC 作篩檢工具,常會漏診單純 iron deficiency(尚未貧血)。
    • Iron deficiency(即使無貧血)可造成 fatigue、restless leg syndrome、hair loss、arthralgia/myalgia、注意力下降、brain fog 等典型 IDA 相關症狀。
    • 雖然 NAID 與 IDA 在 HHT 病人常見,且常需(有時甚至規律積極)IV iron 治療以維持正常 hemoglobin 及 iron-replete 狀態,但真正發展為 red cell transfusion-dependent anemia 的比例較小(約 5%)。

20. Brain AVMs 的流行病學與風險為何?

    • HHT 病人 brain AVM 盛行率為 5%–15%。
    • 最令人畏懼的併發症是 hemorrhage,年出血風險約 0.5%/year。
    • Headache 與 seizure 也可能是 brain AVM 的表現。
    • 多數 brain AVM 於篩檢時被發現,但也可能在出生時即存在,甚至有 in utero 或新生兒期併發症的報告。

21. Pulmonary AVMs 的流行病學與臨床表現為何?

    • 終生盛行率為 30%–50%。
    • 因 right-to-left shunting 造成缺氧,可表現為 exertional 或 resting dyspnea、exercise intolerance、fatigue——這些症狀與重度貧血的症狀難以區分(且兩者常並存)。
    • 測 oxygen saturation 有助診斷,但 shunt 較小者可能仍正常,故仍需依 guideline 定期篩檢。
    • Pulmonary AVMs 也可能以 paradoxical thromboembolism 或 systemic infections(brain abscess、osteomyelitis)表現,因 AVM 提供繞過肺微血管過濾的通道,讓 thrombi 與病原菌進入動脈循環。
    • HHT 合併 pulmonary AVM 者 migraine 盛行率較高。
    • Pulmonary hypertension 少見(1%–2%)。
    • Pulmonary hemorrhage(因 pulmonary AVM 破裂)為 life-threatening 但罕見的併發症。

22. Liver AVMs 的流行病學與各類 shunt 造成的臨床表現為何?

    • Liver AVMs 盛行率為 75%,且隨年齡增加而更常見;絕大多數無症狀,症狀性者僅佔 5%–10%。
    • 依涉及的 shunt 類型而表現不同:
      • Hepatic artery ↔ hepatic vein:high output heart failure、pulmonary hypertension、biliary necrosis。
      • Hepatic artery ↔ portal vein:portal hypertension。
      • Portal vein ↔ hepatic vein:hepatic encephalopathy。
    • 也可能導致 focal nodular hyperplasia 形成。

23. HHT 還有哪些較少見的器官侵犯?

    • Spinal AVMs:約 1%–2% 病人,可致 spinal cord stroke;因罕見,目前 guidelines 不建議對無症狀病人常規篩檢。
    • 脾臟、胰臟 AVMs:偶然發現於腹部影像檢查,通常無症狀,其發生頻率與自然病史尚不明確。
    • 子宮 AVMs:可能造成出血併發症,盛行率不明;雖然子宮內膜受 telangiectasias 侵犯尚未被明確描述,但一項問卷調查顯示近 3/4 的 HHT 女性有 heavy menstrual bleeding,提示這可能是 HHT 的一種表現。

Diagnosis and management of HHT(HHT 之診斷與處置)

24. HHT 的診斷方式有哪些?

    • (1)針對 HHT 致病基因進行 genetic testing,尋找 pathogenic mutation;或
    • (2)使用 Curaçao clinical diagnostic criteria(臨床診斷準則)。

25. 請列出 Curaçao clinical diagnostic criteria 的 4 項準則,以及對應的分類方式。

    • 4 項準則:
      1. Recurrent, spontaneous epistaxis
      2. 存在 mucocutaneous telangiectasias
      3. 存在 visceral organ AVMs
      4. 一等親(first-degree relative)符合 HHT 診斷準則
    • 分類:
      • 符合 ≥3 項:definite HHT
      • 符合 2 項:possible HHT
      • 符合 0–1 項:HHT unlikely

26. Curaçao criteria 在不同年齡層的表現如何?為何基因檢測在兒科族群特別重要?

    • 臨床診斷準則在成人族群表現良好,但在 <20 歲族群表現較差,因 epistaxis 與 telangiectasias 具年齡依賴性,兒童期尚未完全表現。
    • 因此在兒科族群或僅符合 2 項臨床準則者,genetic testing 特別有幫助。
    • 建議家族中先由 proband 進行基因檢測,一旦找到 pathogenic variant,即可用於無症狀高風險家族成員的篩檢;genetic counseling 是診斷與處置的重要一環(不論診斷是臨床或基因確立)。所有 HHT 病人及其一等親都應至少接受一次 genetic counselor 諮詢。

27. Brain AVM 的篩檢建議為何?

    • 現行 guidelines 建議所有 HHT 病人不分年齡都應篩檢 brain AVM 與 pulmonary AVM(因其高盛行率、可治療性、及潛在致命後果)。
    • 篩檢方式:MRI of brain with and without contrast。
    • 時機:HHT 確診時即應篩檢。
    • 若成人期診斷 HHT 且首次篩檢陰性,不建議重複篩檢(因 brain AVM 被認為多在 in utero 或出生後 1–2 個 decades 內形成)。
    • 若於出生時或兒童期診斷 HHT,建議診斷時即篩檢,若陰性則於成年後再篩檢一次;部分團隊採每 5 年篩檢直到成年或 20 歲。

28. Pulmonary AVM 的篩檢建議為何?

    • 時機:診斷時篩檢,之後終生每 5 年篩檢一次。
    • 首選方式:delayed-contrast(bubble)echocardiography,並依 shunt grading。
    • 若 shunt ≥ grade 2,應進一步做 CT of the chest(建議用 CT angiogram 而非 non-contrast high-resolution CT,因後者在非專家判讀下容易誤判為 lung nodules)。
    • 出生時或第一個十年診斷者:可用 delayed contrast echocardiography 篩檢,如同成人。另有部分團隊採用每年 resting/exercise pulse oximetry 至 10 歲,才開始 contrast echocardiography 篩檢(依據為文獻報告顯示,在無 hypoxemia [SaO2 <97%] 的第一個十年兒童中未發現需治療的 pulmonary AVM)。

29. Liver AVM 與 GI telangiectasia 的篩檢建議為何?

    • Liver AVM:guidelines 建議在成人(尤其 >40 歲)考慮篩檢,因盛行率隨年齡上升且多數無症狀,最佳篩檢方式尚未定論;可用 liver Doppler ultrasonography、contrasted CT、MRI。部分團隊以每年監測 liver function studies 及 N-terminal brain natriuretic peptide 來篩檢症狀性 liver AVM;若用影像篩檢,periodic Doppler ultrasonography 是合理做法。
    • GI telangiectasias:不建議常規篩檢(routine screening not recommended)。

30. Epistaxis 的多模式(multimodal)處置架構包含哪些層面?

    • 依 ESS 分級(mild/moderate/severe)採階梯式處置(Figure 22-2):
      • Lifestyle modifications:辨識並避免誘發因子(可用 epistaxis diary)、檢視 OTC 藥物/補充品、避免搬重物或彎腰等誘發動作、控制 comorbidities(高血壓、過敏)。
      • General measures:維持鼻腔濕潤(overnight humidifier、topical moisturizer,以 gel-based 優於 saline spray 或 cream-based),避免摳挖鼻腔或徒手清除血塊,避免長期預防性使用 oxymetazoline 等去充血劑。
      • Pharmacological:oral antifibrinolytic agents 為輕中度出血的良好首選;對中重度或反應不佳者考慮 systemic antiangiogenic therapy。
      • Surgical:local ablative therapy(sclerotherapy、laser ablation、coblation 優先;electrocautery 應避免,除非在具 HHT 治療經驗的中心)、embolization of sphenopalatine vessels(重度頑固性出血可考慮)、closure of external nares(modified Young’s procedure,僅用於藥物與手術皆失敗的少數病人,但對生活品質影響大)、septodermoplasty(現已少用)。
    • 急性出血發作以 pressure 與 nasal packing(必要時)處理,並可用 oxymetazoline spray 輔助止血。

31. Antifibrinolytic agents 在 HHT epistaxis/GI bleeding 治療的角色與使用細節為何?

    • 藥物:**tranexamic acid(TXA)**與 epsilon-aminocaproic acid(EACA)。
    • 多數輕至中度出血病人使用後有改善。
    • 劑量:TXA 每日 3 次、EACA 每日 4 次,藥丸負擔(pill burden)較高。
    • 安全性佳,可長期連續使用於 HHT 病人;與其他情境不同,未觀察到此類病人使用 antifibrinolytics 有 thrombosis 風險增加。
    • 開始治療最初幾天可能因鼻腔內滯留血塊造成鼻塞不適,部分病人因此停藥;另一停藥原因是藥價(健保未必普遍給付)。

32. 局部消融治療(local ablative therapy)在 epistaxis 長期控制上的角色與限制為何?

    • 除 nasal closure 與 septodermoplasty 外,其餘統稱為 local ablative therapies,在 HHT 僅屬暫時性措施(temporizing measures),目前不建議為長期控制而常規重複執行。
    • 臨床前研究顯示 trauma 可能促進 telangiectasia 形成,臨床研究也提示反覆局部消融可能隨時間使出血惡化。
    • 一般應避免化學燒灼術(chemical cauterization),僅於急診且無其他方式可用時使用。
    • 首選消融方式為 sclerotherapy、laser ablation、coblation;electrocautery 應避免,除非由具 HHT 治療經驗的中心操作。

33. GI bleeding 的治療原則為何?

    • GI bleeding 多為 chronic and intermittent,急性重度發作較少見;但未被辨識或處置不當的慢性出血病人常以重度貧血急診就醫,故須密切監測。
    • 疑似 GI bleeding 時,建議先做 upper endoscopy 確認 mucosal telangiectasias 並排除其他出血原因。
    • 治療以藥物治療為主:與 epistaxis 相同,oral antifibrinolytic agents 為首選,對較輕度 GI bleeding 有幫助。
    • 對重度或對 antifibrinolytic therapy 反應不佳者,建議 antiangiogenic therapy。
    • 目前無良好工具可量化 GI bleeding 嚴重度或治療反應;hemoglobin 穩定度與 iron infusion/red cell transfusion 需求的改善可作為治療反應指標。

34. Antiangiogenic therapy 為何被視為 HHT 治療的重大進展?目前使用的藥物有何共同特色?

    • Antiangiogenic therapy 的問世徹底改變了 HHT 的治療典範,從以 procedure 為主轉向以 醫療(醫藥)處置為主。
    • 目前臨床使用的 antiangiogenic agents 皆是從癌症治療重新利用(repurposed)而來,同時也有專為 HHT 開發中的新藥。

35. Bevacizumab 在 HHT 治療中的機轉、適應症來源、劑量方案與療效為何?

    • Bevacizumab 是抗 **vascular endothelial growth factor-A(VEGF-A)**的抗體,經 FDA 核准用於 NSCLC、轉移性大腸癌、glioblastoma(單獨或合併化療)——在 HHT 屬 off-label 使用,但已使用超過 15 年。
    • 可使 cutaneous 與 mucosal telangiectasias 消退,減少輸血與 iron infusion 需求,並改善 hemoglobin。
    • Treatment-naïve 病人的反應率 >75%。
    • 反應通常於治療開始後 4–6 週可見,甚至更早。
    • 典型劑量:5 mg/kg,先給予 induction phase(每 2 週一次,共 4–6 劑),之後進入 maintenance phase(每 4–8 週一次,或每 3 個月給 2 劑、間隔 2 週),maintenance regimen 通常依個別反應調整。
    • 耐受性佳,最常見副作用為高血壓、蛋白尿、關節痛(arthralgia)、疲倦;癌症族群觀察到的 thromboembolism 與 bowel perforation 風險增加,在 HHT 族群未被觀察到。
    • 少數病人已持續 maintenance bevacizumab 多年而無明顯副作用;但隨時間出現失去反應(loss of response)與 refractoriness 的情形也日益被認識(通常在數年後)。

36. Immunomodulatory imide drugs(IMiDs)在 HHT 治療中的證據為何?

    • Thalidomide 與 pomalidomide 都已成功用於治療 HHT 反覆 epistaxis 與 GI bleeding。
    • Thalidomide:多為 case reports/series,但其毒性(尤其 peripheral neuropathy)限制臨床使用。
    • Pomalidomide:已有一項大型 randomized controlled trial(4 mg 每日劑量),顯示可改善出血與 HRQoL;較低劑量也觀察到療效。耐受性可接受,最常見不良事件為便秘、neutropenia、皮疹;與 multiple myeloma 不同,HHT 的 pomalidomide 治療方案是連續每日給藥、無 off week。

37. 目前正在研究中的其他 antiangiogenic/novel therapies 有哪些?各自的作用標的與研究進度為何?

    • Pazopanib:small molecule multitarget tyrosine kinase inhibitor;在 HHT 動物模型及 case series 中顯示有效。目前有一項 phase 2/3 RCT,測試遠低於腎細胞癌適應症(400–800 mg/day)的劑量,即 150 mg/day。
    • Tacrolimus:資料有限;一項小型 open-label phase 2 試驗顯示 hemoglobin 改善、輸血需求降低,但 20% 受試者因嚴重不良事件停藥。可考慮用於對 bevacizumab 與 pomalidomide 皆難治(refractory)且無臨床試驗可及的病人。
    • Nintedanib:另一種 tyrosine kinase inhibitor,已核准用於 idiopathic pulmonary fibrosis 與 interstitial lung disease;HHT 的 phase 2 trial 最近完成,結果尚待公布。
    • VAD044:AKT(serine/threonine kinase)抑制劑;phase 1b 試驗顯示安全且對控制 HHT 出血有效,pivotal randomized trial 即將展開。
    • Sirolimus:mTOR 抑制劑,亦在研究中(見 Table 22-1)。

38. Iron deficiency/IDA 的處置目標與監測頻率為何?

    • 治療目標是同時矯正 iron stores 與控制出血,以預防 IDA 發生(即在 iron deficiency without anemia 階段即積極補鐵)。
    • 建議所有成人及有症狀兒童 HHT 病人常規監測 CBC 與 iron studies。
    • 監測頻率:約每 3 個月(出血嚴重者應更頻繁)。
    • 治療目標:維持 ferritin >50 ng/mL 且 transferrin saturation >20%。
    • 因 oral iron 常吸收不佳或無法耐受,多數病人需要 intravenous iron replacement;少數病人仍需規律 red cell transfusion 支持。

39. IV iron 製劑的選擇原則為何?哪些製劑應盡量避免,為什麼?

    • 優先選擇可單次高劑量給予的製劑,如 ferumoxytol、low-molecular-weight iron dextran、或 ferric derisomaltose,因 HHT 病人常需反覆、長期輸注鐵劑。
    • 應盡量避免:ferric carboxymaltose 及 iron polymaltose(某些國家可用的類似製劑),因其有 hypophosphatemia 及後續 osteomalacia、insufficiency fractures 的風險。

40. Pulmonary AVM 何時建議栓塞治療?治療後如何追蹤?

    • Dogma 是在併發症出現「前」即主動治療 AVM(若符合特定治療條件)。
    • 治療閾值:feeding vessel diameter >2.5 mm 建議栓塞(以 plugs 或 coils),以預防併發症。
    • Lung resection 僅保留給極少數瀰漫性 pulmonary AVM 或已治療部位再通(recanalization)的情況。
    • 栓塞後追蹤:6–12 個月內重複影像評估是否 recanalization 或裝置栓塞情形;之後若仍有較小 pulmonary AVMs,建議每 3 年 CTA 追蹤;若無其他 pulmonary AVM,則每 5 年篩檢一次(可用 contrast echocardiography/bubble study)。未達治療條件者,建議每 3 年監測。

41. Brain AVM 的處置原則為何?

    • 處置依據 大小與是否存在 high-risk features(如 AVM 周邊 microhemorrhage)決定。
    • 應與 neurosurgery 及/或 neurointerventional 團隊合作處理。
    • Small AVMs 與 micro-AVMs 可用 repeat MRI 每 2–3 年監測。
    • Large AVMs 或具高風險特徵者通常需治療,治療方式包括:embolization、gamma knife irradiation、surgical resection。
    • 最佳處置方式須 個案化決定(case-by-case basis)。

42. Liver AVM 的處置原則、antiangiogenic therapy 的角色,以及難治病人的替代選項為何?

    • Symptomatic liver AVM 的處置具挑戰性;不建議 embolization(因可能造成 ischemia 及 acute hepatic failure)。
    • 一線治療目前為 systemic antiangiogenic therapy(結合心衰竭病人的容積狀態與貧血處置),其中以 bevacizumab 證據最多;已於 uncontrolled studies 觀察到可降低 cardiac output、改善 cardiac index。
    • 對 bevacizumab 無效或難治者,替代方案為 liver transplantation。

43. HHT 目前的國際治療指引為何?其中對血液科醫師最相關的建議可歸納為哪幾大類(Figure 22-3)?

    • Second International Guidelines for the Diagnosis and Management of HHT(2020 年發表),為涵蓋 HHT 各層面(含兒科與孕產照護)的完整文件,免費線上提供多語言版本(https://hhtguidelines.org)。
    • 對血液科醫師最相關的建議可歸納為 4 大類(見 Figure 22-3):
      • Epistaxis:對局部保濕治療無效的 epistaxis,建議 oral antifibrinolytics;對 antifibrinolytics/局部消融無效者,建議 systemic antiangiogenic therapy。
      • GI bleeding:新的分級系統依 iron 與 red cell transfusion 需求評估 GI bleeding 嚴重度;輕度用 oral antifibrinolytics,中重度用 systemic antiangiogenic therapy。
      • Anemia:所有成人不論有無症狀都應篩檢 iron deficiency 與 anemia;先給 oral iron,若無效、初始即為重度貧血、或預期 oral 治療會失敗則給 IV iron;無法以 iron 維持 hemoglobin 或急性出血時給 RBC transfusion;對 iron 治療反應不佳時應評估其他貧血病因。
      • Anticoagulation:有適應症時仍應給予 anticoagulant 及 antiplatelet therapy,並考量個別出血風險;應避免合併治療(anticoagulant + antiplatelet 或 dual antiplatelet);優先選用 warfarin 或 heparin-based anticoagulation,而非 direct oral anticoagulants(耐受性可能較差)。

44. HHT 對 HRQoL 的影響如何評估?為何需要疾病專一性(disease-specific)工具?

    • 多項研究以標準化 HRQoL 工具(如 SF-36)顯示 HHT 對生活品質造成負面影響,其中 epistaxis 是對 HRQoL 影響最大的疾病相關表現。
    • 因通用型(generic)HRQoL 工具無法充分評估 HHT 特有的影響,已發展出 2 個 HHT 專一性 HRQoL 工具,經驗證,表現優於通用工具、更能準確反映 HHT 相關 HRQoL。
    • 作為 HHT 病人多面向照護的一環,應常規評估疾病對 HRQoL 的影響,並確保治療策略也能正向改善 HRQoL。

Rare factor deficiencies and disorders of fibrinolysis(罕見凝血因子缺乏症與纖維蛋白溶解異常)

45. Rare factor deficiencies 的整體盛行率與診斷原則為何?

    • 估計整體盛行率介於約 1 in 500,000 到 1 in 2,000,000。
    • 診斷需要高度警覺(high index of suspicion),第一步是標準凝血檢查:PT、aPTT、fibrinogen level。
    • 確診通常需要 specific 1-stage factor activity assays、genotyping,或其他更專一的 factor testing。

46. Rare factor deficiencies 與 hemophilia A/B 相比,在 factor level 與出血表現型的相關性上有何不同?為什麼這使得 bleeding history 特別重要?

    • 與 hemophilia A/B 不同,多數 rare factor deficiencies 的 measured factor level 與出血風險相關性相對較差。
    • 因此,詳盡的 bleeding history 是這類病人診斷與處置中不可或缺的一環。

47. 一般而言,factor level 與出血表現型嚴重度之間有沒有經驗法則?哪個因子例外表現較好?

    • 一般經驗法則:factor level <10%–20% 通常對應最差的出血表現型。
    • 例外:fibrinogen deficiency 的 quantitative deficiency 相關性較好(見下表);其餘因子多為 poor 或 moderate correlation。

48. 目前有專一性 licensed factor replacement products 的罕見缺乏症有哪些?其餘缺乏症治療上依賴什麼?

    • 除了 fibrinogen、factor X、factor XIII 缺乏症有專一性且已核准的 factor replacement products 外,其餘 rare factor deficiencies 目前在美國沒有專一性核准製劑。
    • 因此正確使用血品(cryoprecipitate、plasma、prothrombin complex concentrates)對這些病人的出血治療與(部分情況下)預防至關重要。

49. Rare factor deficiencies 中,後天性(acquired)與先天性(congenital)缺乏何者較常見?這對臨床判讀有何意義?

    • 後天性缺乏遠比先天性缺乏常見。
    • 因此臨床上必須熟悉可能造成特定因子後天性缺乏的臨床情境,以正確鑑別先天與後天缺乏。
    • 治療 underlying 誘發疾病,可能使後天性缺乏獲得緩解(resolution)。

50. 請說明 Fibrinogen deficiency 的關鍵特徵(遺傳、出血部位、檢驗、治療、後天原因)。(Table 22-2)

    • 定義:Claus fibrinogen <100 mg/dL 時與 major bleeding 相關;correlation 在 quantitative deficiency 良好,qualitative deficiency 較不可靠。
    • 盛行率約 1 in 500,000;quantitative defect(hypofibrinogenemia [heterozygous] 或 afibrinogenemia [homozygous])為 autosomal recessive;qualitative defect(dysfibrinogenemia)為 autosomal dominant。
    • 出血部位:mucocutaneous、soft tissue、intracranial、術後延遲性出血。
    • 凝血檢查:PT、aPTT、thrombin time、reptilase time 皆延長。
    • 確診:Claus fibrinogen assay、fibrinogen antigen 免疫檢測、genotyping。
    • 替代治療:fibrinogen concentrate(RiaStap 或 Fibryga)、cryoprecipitate。
    • 後天性原因:liver disease、asparaginase therapy、DIC。
    • 重要提醒:heparin 會延長 thrombin time 但不延長 reptilase time;fibrinogen 缺乏則兩者皆延長——可用此鑑別。Dysfibrinogenemia 病人終生 thrombosis 風險達 20%–30%。

51. 請說明 Prothrombin(Factor II)deficiency 的關鍵特徵。

    • <10% 時與 major bleeding 相關,correlation poor(level <10% 才易發生嚴重出血)。
    • 盛行率約 1 in 2,000,000;autosomal recessive。
    • 出血部位:mucocutaneous、intramuscular、外傷/手術誘發;hemarthrosis 相對常見。
    • 凝血檢查:PT 與 aPTT 延長,thrombin time 與 reptilase time 正常。
    • 確診:thrombin activity assay、one-stage factor activity assay、prothrombin antigen、genotyping。
    • 替代治療:PCC、FFP。
    • 後天性原因:vitamin K deficiency、vitamin K antagonists、liver disease、lupus anticoagulant。
    • 特殊提醒:lupus anticoagulant hypoprothrombinemia syndrome 是一種後天型態,由自體抗體加速 phospholipid-dependent prothrombin clearance 所致。

52. 請說明 Factor V deficiency 的關鍵特徵,以及與 combined factor V/VIII deficiency 的關聯。

    • <10% 與 major bleeding 相關,correlation poor(level <10% 才易嚴重出血)。
    • 盛行率約 1 in 1,000,000;autosomal recessive。
    • 出血部位:無特定典型部位,最常見為 mucocutaneous,常由外傷誘發。
    • 凝血檢查:PT 與 aPTT 延長,thrombin time 與 reptilase time 正常。
    • 確診:one-stage factor activity assay、factor V antigen、genotyping。
    • 替代治療:FFP、platelet transfusion(因 platelet α-granules 含 factor V)。
    • 後天性原因:局部使用 topical bovine thrombin、自體抗體(malignancy、懷孕、autoimmunity 時罕見出現)。
    • 特殊提醒:LMAN1 或 MCFD2(chaperone protein)突變會造成極罕見的 combined factor V and factor VIII deficiency;factor V deficiency 也可能出現於 Quebec platelet disorder(見 Chapter 26);此病 thrombosis 發生率可達 4%。

53. 請說明 Factor VII deficiency 的關鍵特徵。

    • <10% 與 major bleeding 相關,correlation poor。
    • 盛行率約 1 in 500,000;autosomal recessive。
    • 出血部位:mucocutaneous、intracranial。
    • 凝血檢查:僅 PT 單獨延長(isolated prolonged PT),aPTT 與 thrombin time 正常——此為重要鑑別特徵。
    • 確診:one-stage factor activity assay、genotyping。
    • 替代治療:rFVIIa、PCC。
    • 後天性原因:vitamin K deficiency、liver disease、vitamin K antagonists 及 “superwarfarins”(如 brodifacoum 中毒)。

54. 請說明 Factor X deficiency 的關鍵特徵,以及與 plasma cell dyscrasia 的特殊關聯。

    • <10% 與 major bleeding 相關,correlation 良好(在 quantitative deficiency);盛行率約 1 in 1,000,000;autosomal recessive。
    • 出血部位:mucocutaneous、soft tissue、GI、intracranial。
    • 凝血檢查:PT 與 aPTT 皆延長。
    • 確診:one-stage factor activity assay、genotyping。
    • 替代治療:factor X concentrate(Coagadex)、PCC、FFP。
    • 後天性原因:vitamin K deficiency、vitamin K antagonists、liver disease、AL amyloidosis。
    • 特殊提醒:Plasma cell dyscrasias(漿細胞疾病) 可透過 amyloid fibrils 或 paraproteins 吸附並中和(adsorption and neutralization)factor X,造成後天性 factor X 缺乏。

55. 請說明 Factor XI deficiency 的關鍵特徵,以及好發族群。

    • 與 bleeding level 之間無明確相關性(no clear association between levels and bleeding),correlation very poor。
    • 盛行率約 1 in 1,000,000;autosomal recessive 或 autosomal dominant。
    • 出血部位:手術、mucocutaneous 相關出血最常見。
    • 凝血檢查:aPTT 延長,PT、thrombin time、reptilase time 正常。
    • 確診:one-stage factor activity assay、factor XI antigen、genotyping。
    • 替代治療:FFP、factor XI concentrates(美國未核准)。
    • 後天性原因:DIC、自體抗體(malignancy、autoimmunity 時罕見)。
    • 特殊提醒:又稱 hemophilia C;因與出血程度相關性差,詳盡出血病史對判斷誰需要治療至關重要;有 founder mutation 見於 Ashkenazi Jewish 族群(約 1 in 11 為 heterozygote,1 in 450 為 homozygote)。

56. 請說明 Factor XIII deficiency 的關鍵特徵、特殊臨床線索,以及 A/B subunit 缺乏的差異。

    • <15% 與 major bleeding 相關,correlation moderate。
    • 盛行率約 1 in 2,000,000;autosomal recessive。
    • 出血部位:intracranial、umbilical stump、外傷或手術誘發。
    • 凝血檢查:PT、aPTT、thrombin time、reptilase time 皆正常(這是重要陷阱——標準凝血檢查測不出來);需靠 clot solubility test(僅在 factor XIII activity <5% 時才會異常)。
    • 確診:quantitative factor XIII assay、genotyping。
    • 替代治療:pdFXIII concentrate(Corifact)、rFXIII A subunit(Tretten)、FFP、cryoprecipitate。
    • 後天性原因:cardiopulmonary bypass、inflammatory bowel disease、malignancy、infection。
    • 特殊提醒:典型臨床線索為 poor wound healing、可能反覆 miscarriage;Factor XIII 為 heterotetramer(2 個 A 與 2 個 B subunit),>95% 先天性缺乏由 A subunit 突變造成,A subunit 缺乏之表現型較 B subunit 缺乏更嚴重。

57. 請說明 Vitamin K–dependent coagulation factor deficiency 的關鍵特徵,以及如何與後天性 vitamin K deficiency 鑑別。

    • 極為罕見,全球僅少於 30 個家族曾被報告;autosomal recessive。
    • 出血部位:出生時 intracranial 或 umbilical bleeding、關節、mucocutaneous 或 soft tissue。
    • 凝血檢查:PT 與 aPTT 皆延長。
    • 確診:同時做 prothrombin、factor VII、factor IX、factor X 的 one-stage factor activity assays,並 genotyping。
    • 治療:oral 或 parenteral vitamin K1、FFP、PCC。
    • 鑑別要點:須證實 vitamin K hydroxyquinone(KH₂)濃度正常,才能與單純後天性 vitamin K deficiency 區分(因兩者臨床與檢驗表現高度重疊)。

58. 什麼是 fibrinolytic system?Hyperfibrinolysis 的可能機轉為何?

    • Fibrinolytic system 負責 clot 的有序重塑與溶解(orderly clot remodeling and dissolution)。
    • Fibrinolysis 失衡可透過多種機轉導致過度 fibrinolytic 活性(excessive fibrinolytic activity),包括:tissue plasminogen activator(tPA)活性增加,或抑制不足(如 PAI-1 或 alpha-2-antiplasmin(α2AP)缺乏)。

59. 先天性 hyperfibrinolysis 的致病缺乏有哪些?其流行病學特徵為何?

    • 先天性 PAI-1 缺乏與 α2AP 缺乏皆為 autosomal recessive,是極為罕見的疾病,目前僅在少數病例中被確認遺傳學上的致病變異。

60. 哪些後天性情境會導致 hyperfibrinolysis?

    • Liver disease
    • Disseminated intravascular coagulation(DIC)
    • 心臟手術後(postsurgical,尤其是 cardiac surgery)
    • 某些前列腺疾病(prostatic diseases)
    • Acute promyelocytic leukemia(APL)
    • 提醒:這些情境本身也可能因其他機轉造成出血,故臨床上需考量是否合併 hyperfibrinolytic state 促成出血,因針對性治療(antifibrinolytics)是可行的。

61. Hyperfibrinolysis 的典型臨床表現特徵是什麼?先天與後天型態各自的表現有何不同?

    • 臨床表現高度多變(highly variable)。
    • 可單獨因先天性缺乏而出現,但更常見於後天性疾病中作為複雜凝血病(complex coagulopathy)的一部分。
    • 先天性缺乏(fibrinolytic pathway congenital deficiency)特徵為:受傷或手術後延遲性出血(delayed bleeding),可能包含 mucocutaneous 或 deep-tissue bleeding;PAI-1 與 α2AP 缺乏皆曾有 intracranial hemorrhage 的報告。
    • 後天性 hyperfibrinolysis 特徵為:於多種部位出血,且在近期手術病人中,delayed postoperative hemorrhage 常發生於手術部位。

62. 為什麼 fibrinolytic disorders 被認為是最難診斷的出血疾病?臨床上如何進行診斷?

    • 目前 fibrinolytic system 的實驗室診斷尚未理想化(not optimal),使這類疾病的診斷非常困難。
    • 需高度仰賴臨床懷疑(clinical suspicion),包括:延遲性出血的表現型態、臨床情境(是否有前述後天性誘因)、以及對治療的反應。

63. Hyperfibrinolytic bleeding 如何治療?治療時程如何拿捏?

    • 主要以 antifibrinolytic agents治療,首選為 EACA 與 TXA。
    • 作用機轉:使 plasminogen 對 tissue plasminogen activator 活化產生抗性(render plasminogen resistant to activation by tPA)。
    • 治療時程:不可過早停藥,因有 delayed bleeding 的風險;建議持續治療至 hyperfibrinolysis 被認為已緩解為止;若確認為先天性缺乏,則可能需要持續(ongoing)甚至長期治療。

Bibliography(參考文獻,原文列出,不逐條轉換為問答)

• Al-Samkari H. How I treat bleeding in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Blood. 2024;144(9):940-954.
• Al-Samkari H, Kasthuri RS, Iyer VN, et al. Pomalidomide for epistaxis in hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med. 2024;391(11):1015-1027.
• Al-Samkari H, Kasthuri RS, Parambil JG, et al. An international, multicenter study of intravenous bevacizumab for bleeding in hereditary hemorrhagic telangiectasia: the InHIBIT-Bleed study. Haematologica. 2021;106(8):2161-2169.
• Al-Samkari H. Hereditary hemorrhagic telangiectasia: Systemic therapies, guidelines, and an evolving standard of care. Blood. 2021;137(7):888-895.
• Ardelean DS, Letarte M. Anti-angiogenic therapeutic strategies in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Front Genet. 2015;6:35.
• Bernabeu C, Bayrak-Toydemir P, McDonald J, Letarte M. Potential second-hits in hereditary hemorrhagic telangiectasia. J Clin Med. 2020;9(11):3571.
• Dupuis-Girod S, Ginon I, Saurin JC, et al. Bevacizumab in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia and severe hepatic vascular malformations and high cardiac output. JAMA. 2012;307(9):948-955.
• Dupuis-Girod S, Rivière S, Lavigne C, et al. Efficacy and safety of intravenous bevacizumab on severe bleeding associated with hemorrhagic hereditary telangiectasia: a national, randomized multicenter trial. J Intern Med. 2023;294(6):761-774.
• Faughnan ME, Mager JJ, Hetts SW, et al. Second international guidelines for the diagnosis and management of hereditary hemorrhagic telangiectasia. Ann Intern Med. 2020;173(12):989-1001.
• Faughnan ME, Palda VA, Garcia-Tsao G, et al. International guidelines for the diagnosis and management of hereditary hemorrhagic telangiectasia. J Med Genet. 2011;48(2):73-87.
• Hammill AM, Wusik K, Kasthuri RS. Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT): a practical guide to management. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2021;2021(1):469-477.
• Invernizzi R, Quaglia F, Klersy C, et al. Efficacy and safety of thalidomide for the treatment of severe recurrent epistaxis in hereditary haemorrhagic telangiectasia: results of a non-randomised, single-centre, phase 2 study. Lancet Haematol. 2015;2(11):e465-e473.
• Kasthuri RS, Chaturvedi S, Thomas S, et al. Development and performance of a hereditary hemorrhagic telangiectasia-specific quality-of-life instrument. Blood Adv. 2022;6(14):4301-4309.
• Kasthuri RS, Montifar M, Nelson J, et al. Prevalence and predictors of anemia in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Am J Hematol. 2017.
• Le TTT, Martinent G, Dupuis-Girod S, et al. Development and validation of a quality of life measurement scale specific to hereditary hemorrhagic telangiectasia: the QoL-HHT. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):281.
• McDonald J, Wooderchak-Donahue W, VanSant Webb C, Whitehead K, Stevenson DA, Bayrak-Toydemir P. Hereditary hemorrhagic telangiectasia: genetics and molecular diagnostics in a new era. Front Genet. 2015;6:1.
• Parambil JG, Gossage JR, McCrae KR, et al. Pazopanib for severe bleeding and transfusion-dependent anemia in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Angiogenesis. 2022;25(1):87-97.
• Hussain N, Hussain F, Haque D, Saeed S, Jesudas R. An outbreak of brodifacoum coagulopathy due to synthetic marijuana in central Illinois. Mayo Clin Proc. 2018;93(7):957-958.
• Menegatti M, Peyvandi F. Treatment of rare factor deficiencies other than hemophilia. Blood. 2019;133(5):415-424.
• Mezzano D, Quiroga T. Diagnostic challenges of inherited mild bleeding disorders: a bait for poorly explored clinical and basic research. J Thromb Haemost. 2019;17(2):257-270.
• Mumford AD, Ackroyd S, Alikhan R, et al. Guideline for the diagnosis and management of the rare coagulation disorders: a United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organization guideline on behalf of the British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol. 2014;167(3):304-326.
• Peyvandi F, Bolton-Maggs PHB, Batorova A, De Moerloose P. Rare bleeding disorders. Haemophilia. 2012;18(suppl 4):148-153.
• Peyvandi F, Di Michele D, Bolton-Maggs PHB, et al. Classification of rare bleeding disorders (RBDs) based on the association between coagulant factor activity and clinical bleeding severity. J Thromb Haemost. 2012;10(9):1938-1943.