Chapter 20: von Willebrand Disease

范威里氏因子疾病(von Willebrand Disease, VWD)

作者:Clay T. Cohen

Key Points(重點摘要)

• VWD 是最常見的出血性疾病,估計影響高達 1% 的人口。
• VWD 常表現為 mucocutaneous bleeding,包括 epistaxis、heavy menstrual bleeding 與 surgical bleeding。
• VWD 依亞型分類:type 1 最常見,為 VWF 的部分定量缺乏;type 2 為 VWF 的質性缺陷;type 3 為 VWF 幾近完全缺乏。
• FVIII 與 VWF 多聚體結合;嚴重 VWD 會使血漿 FVIII activity 下降,可表現為 muscular 或 joint hemorrhage。
• VWD 診斷可能極具挑戰性,因為 VWF 在生理性壓力下會上升,邊緣值常需重複檢驗確認。
• 輕微出血或小型處置的治療可用 desmopressin(促使 endothelial cell 釋放 VWF)或 antifibrinolytics。
• 嚴重出血或重大手術的治療需 VWF replacement,可用 plasma-derived VWF-FVIII complex 或 recombinant VWF(VWF alone)。

Introduction(前言)

1. 為什麼 VWD 的診斷常常具有挑戰性?請說出兩個核心原因。

   • 原因一:VWF-FVIII complex 在生理性壓力下(如疾病或術後)會上升,可能掩蓋潛在的 VWD。
   • 原因二:因此常需重複檢驗以排除或確認診斷,尤其對邊緣值個案。

2. VWD 的病理生理本質是什麼?與 FVIII 的關係為何?

   • VWD 可由 VWF 的定量缺陷(quantitative,type 1 或 type 3)或質性缺陷(qualitative,type 2)造成。
   • VWF 與凝血因子 FVIII 結合並穩定之;嚴重 VWD 病例會伴隨血漿 FVIII activity 下降。

3. VWD 典型的臨床出血表現與治療原則為何?

   • 特徵性出血症狀多發生於黏膜部位,包括 epistaxis 與 heavy menstrual bleeding。
   • 重大出血事件與重大手術需要 VWF replacement;輕微處置與輕度出血常可用 desmopressin(誘發內皮細胞釋放 VWF-FVIII complex)和/或 antifibrinolytic 藥物治療。

Incidence and Pathophysiology(發生率與病理生理)

4. VWF 是什麼樣的分子?在哪裡合成、儲存?其分子量範圍與功能活性的關係為何?

   • VWF 是大型多聚體醣蛋白(large multimeric glycoprotein),由 megakaryocytes 與 endothelial cells 製造。
   • 在 endothelial cell 內儲存於 Weibel-Palade bodies,分泌時為帶有 FVIII 的大型多聚體蛋白。
   • 循環中 VWF 分子量範圍由 500 kDa(short multimers)到 20,000 kDa(high-molecular-weight multimers, HMWMs)。
   • 分子大小是決定功能活性的重要因子:HMWMs 的生理活性最強。

5. VWF 在初級與次級止血(primary/secondary hemostasis)中各扮演什麼角色?

   • Primary hemostasis:結合血小板表面的 glycoprotein Ib(GPIb)受體與 subendothelial collagen,於血管損傷處促成血小板黏附。
   • Secondary hemostasis:結合並穩定 FVIII。

6. 哪個酵素負責 VWF 多聚體的裂解?其作用位置與臨床意義為何?

   • ADAMTS13(a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin 1 motif, member 13),於 VWF 的 A2 domain 進行裂解。
   • 此酵素活性異常(缺乏)是 thrombotic thrombocytopenic purpura(TTP)的病因,也與 VWD type 2A 的 HMWM 過度裂解有關。

7. VWD 的盛行率大約多少?其中有多少比例的人有症狀?

   • VWD 是最常見的先天性出血疾病,約影響一般族群的 1%。
   • 但僅約 0.1% 有症狀,許多人並不知道自己罹病。

8. VWD 各亞型的遺傳模式為何?哪個亞型最常見?

   • 多數 VWD 為 autosomal dominant 遺傳;較罕見的 type 2N 與 type 3 為 autosomal recessive 遺傳。
   • Type 1 最常見,約占所有 VWD 病例的 75%。

9. VWD 的診斷分類依據是什麼?常用哪些檢驗項目?

   • 依定量或質性缺陷分類:type 1(partial deficiency)、type 3(absolute deficiency)為定量缺陷;type 2A、2B、2M、2N 為質性變異。
   • 診斷檢驗包括:VWF antigen(VWF:Ag)定量、platelet-dependent VWF activity(VWF:Act)、FVIII activity(FVIII:C)。
   • VWF multimer 分布有助於鑑別 type 2 各亞型。

Bleeding Phenotype(出血表現型)

10. VWD 病人典型的出血症狀有哪些?為什麼會有這樣的表現?

    • VWD 屬於 primary hemostasis 疾病,故最常表現為 mucocutaneous bleeding:epistaxis、heavy menstrual bleeding、easy bruising,以及牙科或手術後出血。

11. 哪些 VWD 亞型可能合併類似 secondary hemostasis disorder(如 hemophilia A)的出血表現?為什麼?

    • Type 2N 與 type 3 VWD,因為這兩型會導致血漿 FVIII activity 顯著下降。
    • 因此可能表現出 joint 與 muscular hemorrhage,類似凝血因子缺乏疾病的出血型態。

12. Bleeding assessment tools(BATs)在 VWD 診斷流程中扮演什麼角色?ASH ISTH NHF WFH 2021 guideline 的立場為何?

    • BATs(如 ISTH 提出的工具)可用於低驗前機率(low pretest probability)個案的初步篩檢,協助判斷是否需要更專一的 VWF 檢測。
    • 對中度或高驗前機率的病人,guideline 建議不應仰賴 BATs 做篩檢,而應直接進行 VWF-specific testing。

VWD Type 1

13. VWD type 1 的定義是什麼?診斷所需的 VWF 定量切點(cutoff)為何?

    • Type 1 是 VWF 的部分定量缺乏(partial, quantitative deficiency),伴隨異常出血症狀。
    • ASH ISTH NHF WFH 2021 guideline:VWF 值 <30 IU/dL(不論出血表型)或 <50 IU/dL(合併異常出血症狀者)即符合 type 1 VWD。
    • VWF 值可指 VWF:Ag 或 VWF:Act。

14. VWF:Act/VWF:Ag 比值在 type 1 診斷中的意義?比值多少屬正常?

    • 比值 ≥0.7 符合 type 1 VWD(即 VWF activity 與 antigen 呈比例性下降,無質性缺陷)。

15. VWF:GPIb assay 與傳統 VWF:ristocetin cofactor(RCo)assay 相比,現行 guideline 較建議使用哪一種?為什麼?

    • 建議優先使用 VWF:GPIb(glycoprotein Ibα)activity assay,因其重複性較高(higher reproducibility)、變異係數較低。

16. VWF p.D1472H variant 對檢驗結果有何影響?其臨床意義為何?

    • 此變異與較低的 VWF:RCo 值相關,但不影響 VWF:GPIb activity assay,且與臨床出血無關。
    • 提醒考生:此為檢驗方法學上的 pitfall,而非真正病理性的 VWD。

17. 為什麼 VWF 檢驗的時機很重要?應如何安排採檢時機?

    • VWF 是急性期反應物(acute-phase reactant),在生理性壓力(如感染、手術)下會上升。
    • 應在病人處於基礎健康狀態(baseline state of health)時進行檢測;邊緣值(borderline)結果需重新檢測以確認診斷。
    • 檢體處理與送檢延遲也會影響 VWF 與 FVIII 結果,建議在具備 coagulation laboratory 的中心採檢以獲得最準確結果。

18. 血型(ABO blood group)對 VWF 濃度有何影響?是否需納入 VWD 診斷考量?

    • Blood type O 個體的 VWF 濃度比 type A 低 25%–30%。
    • 但血型不需要求(required)也不需納入 VWD 的診斷評估中。

19. 什麼是 VWD type 1C?其臨床與檢驗特徵為何?desmopressin 反應如何?

    • Type 1C 是由 VWF clearance 增加所致的 type 1 VWD 變異型。
    • 病人對 desmopressin 有良好的初始反應,但在給藥後 2–4 小時內 VWF 濃度會急遽下降(通常較 peak 值下降 >30%),使其在術後有較高的 delayed postoperative hemorrhage 風險。
    • 此類病人建議以 desmopressin challenge test 搭配 1 小時與 4 小時的 post-desmopressin VWF 值來評估是否有增加的 VWF clearance。

20. 什麼是 VWF propeptide(VWFpp)?VWFpp/VWF:Ag ratio 的用途為何?

    • VWFpp 與 VWF 以 1:1 比例儲存於 Weibel-Palade bodies,但分泌後即與 VWF 分離。
    • VWFpp/VWF:Ag ratio 可用於輔助診斷 type 1C VWD(反映 VWF 清除增快)。
    • 儘管如此,現行共識指引仍建議以 desmopressin trial(1 小時、4 小時 post-desmopressin VWF 值)來評估 increased clearance,而非單獨仰賴此比值。

21. 懷孕對 VWF 與 FVIII 濃度有何影響?這對 VWD 診斷有何意義?

    • 懷孕期間 VWF 與 FVIII 濃度會上升,但升幅不及正常孕婦生理性上升的程度。
    • 上升約自懷孕第二孕期早期開始,於第 29–35 週達到高峰。
    • 因此若在懷孕期間(尤其產前 6–8 週內)評估 VWF,可能掩蓋 VWD 診斷;應盡可能在孕前(preconception)確立 VWF 基準值與出血病史。
    • 多數 type 1 VWD 病人於懷孕期間 VWF/FVIII 會正常化,但較嚴重的 VWD 病人則不一定有相同程度的上升。
    • Neuraxial anesthesia 需要 VWF 與 FVIII activity 皆 ≥50 IU/dL。

22. 年齡對 VWF 濃度有何影響?這對長期追蹤的病人有何提示?

    • VWF 濃度每十年約上升 10%,部分病人長期追蹤後濃度可能正常化。
    • 但尚不清楚「歷史上偏低的 VWF 隨年齡正常化」是否等同於出血表型也隨之改善,故仍建議此類病人持續追蹤與定期重新評估出血症狀。

VWD Type 2

23. VWD type 2 的定義與共通的檢驗特徵是什麼?

    • Type 2 是 VWF 基因變異造成的質性缺陷(qualitative defect),影響 VWF 與多種 ligand 的交互作用。
    • 共通特徵:VWF activity 或 antigen 下降,且 VWF:Act/VWF:Ag ratio <0.7。
    • 依機轉不同再分為 4 個亞型:2A、2B、2M、2N。

24. Type 2A 的致病機轉與多聚體(multimer)表現為何?

    • 機轉:VWF 多聚體化缺陷(decreased multimerization)或對 ADAMTS13 的裂解敏感性增加(increased susceptibility to cleavage)。
    • 結果:intermediate- 與 high-molecular-weight multimers 缺失,VWF:Ag 正常或下降,VWF:Act 不成比例地偏低(disproportionately low)。

25. Type 2B 的致病機轉是什麼?為什麼會合併血小板減少?

    • 機轉:gain-of-function variant,使 VWF 對 platelet GPIb 的親和力異常增加,即使在生理性 shear condition 下也會自發性結合。
    • 這導致 platelet-VWF complex 快速形成並被清除,造成 HMWM 消失,以及輕度、程度不一的 thrombocytopenia(但血小板數目在部分 type 2B 病人可為正常)。

26. 為什麼 desmopressin 在 type 2B VWD 中屬於禁忌?(口試常考重點)

    • 因為 desmopressin 會刺激內皮細胞釋放更多 VWF,而 type 2B VWF 對 platelet GPIb 有異常高親和力,會加重血小板與 VWF 的自發性結合與清除。
    • 結果是可能誘發顯著的 thrombocytopenia(precipitate significant thrombocytopenia),故列為明確禁忌。

27. Type 2M 的致病機轉為何?與 type 2A 在多聚體結構上有何關鍵差異?

    • 機轉:loss-of-function variant,降低 VWF 與 platelet GPIb 受體的交互作用(黏附功能下降),但不影響多聚體化。
    • 關鍵鑑別點:type 2M 的 multimer structure 與分布是正常的,這與 type 2A(multimer 缺失)明顯不同——此為口試常考的鑑別重點。

28. Type 2N 的致病機轉為何?為什麼容易被誤診為輕度 hemophilia A?應如何確診?

    • 機轉:VWF 基因上 FVIII binding site 的變異,干擾 VWF 與 FVIII 的正常結合。
    • 病人可表現為 VWF:Ag、VWF:Act 正常或輕度下降,但 FVIII:C 不成比例地明顯下降,因此易被誤判為 mild hemophilia A。
    • 確診需使用特異性的 VWF:FVIII binding assay;凡是 mild FVIII deficiency 且家族中無明確 F8 variant 者,都應以此 assay 排除 type 2N VWD。

VWD Type 3

29. VWD type 3 的遺傳模式與典型檢驗特徵為何?

    • Autosomal recessive 遺傳。
    • 特徵為 VWF 蛋白幾近完全缺乏(virtually complete deficiency):VWF:Ag undetectable、VWF:Act undetectable,FVIII:C 濃度低(<10%),multimer pattern 呈現 absent(完全無多聚體)。

30. 為什麼 type 3 VWD 病人的 FVIII 半衰期會顯著縮短?臨床表現有何特色?

    • 因為 VWF 在循環中穩定並保護 FVIII;VWF 幾近缺乏時,FVIII 半衰期大幅縮短。
    • 臨床上可因 VWF 與 FVIII 皆嚴重不足,而出現嚴重的 mucosal、muscle、joint hemorrhage,出血型態可兼具 primary 與 secondary hemostasis defect 的特徵。

Genetic Testing(基因檢測)

31. 為什麼 VWF 基因定序在技術上具有挑戰性?

    • VWF 基因體積大、具高度多型性結構(highly polymorphic structure),且第 22 號染色體上存在同源的部分偽基因(homologous partial pseudogene),增加定序判讀困難度。

32. 為什麼 type 1 VWD 特別難以透過基因檢測找到致病基礎?

    • 儘管 type 1 是最常見的亞型,以族群為基礎的流行病學研究顯示,僅約 65% 的受檢者能找到明確的 putative variant。

33. 目前基因定序在 VWD 臨床診斷中的角色與適應症為何?

    • 目前不作為常規診斷工具,僅保留給那些檢測結果很可能顯著影響診斷與治療決策的特定情況。
    • 主要適應症:(1)懷疑 type 2 VWD 時,協助釐清潛在診斷;(2)type 3 VWD,因大型缺失(large deletions)可能使病人易於發展出 inhibitory antibodies,基因檢測有助評估此風險。

Acquired von Willebrand Syndrome(後天性 VWF 症候群,AVWS)

34. AVWS 與先天性 VWD 在臨床表現上如何區別?

    • AVWS 是罕見的後天性出血疾病,臨床與檢驗異常與先天性 VWD 相似。
    • 特徵性鑑別點:發病年齡較晚(older age at onset)、無家族出血病史(lack of family history of bleeding)。

35. AVWS 有哪 5 種主要致病機轉?請各舉一個代表性病因。(口試高頻考點)

    • (1)VWF 生成減少:如 hypothyroidism。
    • (2)抗 VWF 自體抗體與免疫複合物形成:如 systemic lupus erythematosus(SLE)、Hashimoto thyroiditis。
    • (3)VWF 吸附至腫瘤細胞表面:如 Wilms tumor、lymphoproliferative disorders。
    • (4)藥物導致的 VWF 蛋白分解(drug-mediated proteolysis of HMWMs):如 ciprofloxacin。
    • (5)病理性高剪切力狀態下 HMWM 分解增加:如先天性心臟病、aortic stenosis(即 Heyde syndrome)、體外循環裝置(extracorporeal devices)、機械瓣膜(mechanical valves)。

36. 什麼是 Heyde syndrome?其病理生理與哪一種 VWD 機轉相似?

    • Heyde syndrome 指 aortic stenosis 合併腸胃道出血(常源自 angiodysplasia),機轉是高剪切力狀態使 HMWM 過度分解,導致 AVWS。
    • 病理生理概念上與 type 2A VWD 的 HMWM 消失機轉相似,皆源於高剪切力/機械性破壞導致大分子多聚體流失。

37. AVWS 的治療原則與先天性 VWD 有何不同?

    • 治療核心是處理原發疾病(underlying medical disorder),例如:手術切除或化療治療 Wilms tumor、hypothyroidism 予以 replacement therapy、SLE 予以免疫抑制治療、外科矯正心臟結構異常(如置換主動脈瓣)。
    • 上述處置通常可使症狀迅速緩解(rapid resolution of symptoms)。
    • 對免疫機轉相關的 AVWS(immune-mediated AVWS),intravenous immune globulin(IVIG)也可能有效。

Treatment(治療)

38. VWD 治療的基本原則是什麼?有哪兩大類治療手段?

    • 原則:增加或補充 VWF 以達成止血(increase or replace VWF to achieve hemostasis)。
    • 兩大類:(1)促使內生 VWF 釋放的藥物(desmopressin);(2)使用 recombinant 或 plasma-derived VWF concentrate 直接補充。
    • 嚴重或頻繁出血的病人應考慮長期 prophylaxis;輔助治療包括黏膜出血用 antifibrinolytics,heavy menstrual bleeding 用 hormonal therapy。

39. VWD 病人日常生活與衛教上有哪些應注意的重點?

    • 避免碰撞性/接觸性運動(collision and contact sports)。
    • 常規牙科照護(routine dental care)。
    • 配戴 medical alert bracelet。
    • 避免會影響血小板功能的藥物(如 aspirin、NSAIDs)。
    • 接受侵入性處置前應告知醫師病史,以便提前規劃預防性措施。

Perioperative and Peripartum Management(周術期與周產期處置)

40. 依 ASH ISTH NHF WFH 2021 guideline,重大手術(major surgery)的 VWD 處置原則為何?

    • 不應使用 desmopressin 作為 major surgery 的止血方式。
    • 應以 factor replacement 維持 FVIII 與 VWF activity 皆達 50 IU/dL,至少維持 3 天或直至手術出血風險降低為止。

41. 哪些手術情境被定義為「major surgery」而需採用 factor replacement?

    • 涉及中樞神經系統的手術。
    • 進入大體腔的手術開口(surgical openings into large body cavities)。
    • 有嚴重出血風險的處置。
    • 危及生命的外科介入。
    • 第三大臼齒拔除(third-molar extractions)。

42. 進行 VWF factor replacement 時,應如何避免不必要的血栓風險?峰值 VWF 與 FVIII activity 的安全上限為何?

    • 應避免 VWF 與 FVIII activity 峰值超過 200 IU/dL 與 250 IU/dL,以減少不必要的血栓風險。
    • 若病人有較高的血栓基礎風險,則活性值不應超過 150 IU/dL。

43. 對於輕微處置(minor procedures),2021 guideline 建議的處置策略為何?

    • 建議將 VWF activity 提升至 ≥50 IU/dL,並合併使用 antifibrinolytics。
    • 對於符合以下 3 項條件的輕微黏膜處置,建議單獨使用 tranexamic acid 即可:(1)type 1 VWD;(2)VWF activity ≥30 IU/dL;(3)輕度出血表型(minor bleeding phenotype)。

44. 產後(postpartum)VWD 病人的抗纖溶治療建議為何?

    • 建議常規(scheduled)給予 tranexamic acid 10–14 天,或持續至 heavy bleeding 緩解為止。
    • 對於較嚴重 VWD(包括 type 3)的女性,應於分娩前給予 VWF replacement,使 VWF activity 維持 ≥50 IU/dL,並持續至少 5 個產後天數(postpartum days)。

Desmopressin

45. Desmopressin 的作用機轉是什麼?適合用於哪些病人?

    • Desmopressin 是抗利尿激素(vasopressin)的合成類似物,經由刺激儲存於 Weibel-Palade bodies 的 VWF-FVIII complex 釋放入血漿而發揮止血效果。
    • 主要用於 type 1 VWD 之輕至中度出血的處理。

46. Desmopressin 的標準劑量與給藥途徑為何?

    • 靜脈注射:0.3 μg/kg(上限 20 μg)。
    • 皮下注射或鼻噴劑:300 μg intranasal。
    • 體重 <50 kg 的兒童:150 μg intranasal(2 歲以下不建議使用)。

47. 什麼是 desmopressin challenge test?如何判定「有反應」(response)?

    • 測試方式:給藥前測 baseline VWF:Ag、VWF:Act、FVIII:C,給藥後於 1 小時與 4 小時再次測量。
    • 4 小時的結果有助於辨識 VWF clearance 增加的病人(如 type 1C)。
    • 反應定義:VWF 值較 baseline 上升達 2 倍以上,且 VWF 與 FVIII 能持續上升並維持在 ≥50 IU/dL 達 4 小時。
    • 約 80% 的 type 1 VWD 病人對 desmopressin 有反應,但個別反應仍需依特定止血需求實際測量以確認是否足夠。

48. 反覆使用 desmopressin 可能出現什麼現象?其機轉為何?

    • 可能出現 tachyphylaxis(反應遞減),機轉是 VWF 儲存池(storage pool)逐漸耗竭所致。

49. Desmopressin 最重要的代謝性副作用是什麼?應如何預防?

    • 最重要的副作用是 hyponatremia,可能導致癲癇發作(seizure),機轉與其對腎臟自由水處理(free water handling)的作用有關。
    • 預防措施:給藥後限制病人 24 小時內的液體攝取;每日使用不超過一次、連續使用不超過 2 天,作為居家使用的可接受準則。

50. 哪些病人應避免使用 desmopressin?請列出禁忌症。(口試高頻考點)

    • Type 2B VWD(可能誘發顯著血小板減少)。
    • Type 3 VWD(desmopressin 對此型無效且不適當,因幾乎沒有內生 VWF 儲存池可被誘發釋放,應以 VWF concentrate replacement 為主)。
    • 2 歲以下兒童。
    • 有癲癇病史者。
    • 有活動性心血管疾病者。
    • 腎臟疾病或無法限制液體攝取的病人也應避免使用。

51. Desmopressin 對 type 2 VWD 的療效如何?

    • 除少數個案報告外,desmopressin 在多數 type 2 亞型中效果較差(less effective),故整體上較不作為 type 2 VWD 的主要治療選項。

52. 何時應懷疑病人正發生 desmopressin 誘發的 hyponatremia?判定切點為何?

    • (1)Sodium <20 ng/mL(原文單位),即使無症狀;或
    • (2)Sodium <50 ng/mL 且合併症狀(如 fatigue)時應懷疑。
    • (註:此為原文所載切點,臨床應對照當地實驗室單位判讀。)

Antifibrinolytic Agents and Hormonal Therapy(抗纖溶藥物與荷爾蒙治療)

53. 抗纖溶藥物有哪些?其作用機轉為何?最適合用於哪些出血部位?

    • 常用藥物:aminocaproic acid、tranexamic acid(皆屬 lysine analogues)。
    • 機轉:抑制 plasmin 介導的血栓分解(inhibit plasmin-mediated thrombolysis),促進 clot 穩定並延緩其溶解。
    • 特別適合用於纖溶活性高的部位:口腔黏膜、腸胃道、子宮。
    • 可作為 desmopressin 與 VWF concentrate 的輔助治療,亦可作為周術期預防性用藥。

54. 抗纖溶藥物的常見副作用與使用禁忌為何?

    • 常見副作用:頭痛、腹部不適。
    • 應謹慎使用於有 thrombosis 或 atherosclerosis 病史者。
    • 明確禁忌:血尿(hematuria)患者,因有導致 obstructive uropathy(續發於 ureteral clot)的風險。

55. Heavy menstrual bleeding 的荷爾蒙治療選項有哪些?需注意哪個共病風險?

    • 選項包括:combined hormonal contraception、levonorgestrel-releasing intrauterine system(IUS),tranexamic acid 也常合併使用。
    • 有 VWD 合併 heavy menstrual bleeding 的青少女與女性,發生 iron deficiency 的風險較高,應以 ferritin 篩檢並視情況治療:(1)ferritin <20 ng/mL(即使無症狀),或(2)ferritin <50 ng/mL 合併症狀(如 fatigue)時應予治療。

VWF Replacement

56. 美國目前有哪些含完整 VWF 的血漿源性(plasma-derived)產品?其 FDA 適應症有何差異?

    • 產品包括:Humate-P(CSL Behring)、Alphanate(Grifols Biologicals)、Koāte-DVI(Grifols Therapeutics)、Wilate(Octapharma)。
    • 這些產品皆含 VWF 與 FVIII,但兩者比例與多聚體大小/分布不同。
    • Humate-P 與 Wilate:FDA 核准用於 on-demand 出血治療以及周術期出血預防。
    • Alphanate:FDA 僅核准用於周術期出血預防。
    • Wilate:另核准用於 severe VWD 成人與 6 歲以上兒童的常規 prophylaxis。

57. Recombinant VWF(Vonvendi)與血漿源性產品相比,有什麼關鍵特性差異?使用上需注意什麼?

    • Vonvendi(Baxalta)已獲 FDA 核准用於 ≥18 歲成人 VWD 的 on-demand 治療、周術期處置,以及 severe type 3 VWD 的常規 prophylaxis。
    • 關鍵特性:此產品不含 FVIII(contains no FVIII)。
    • 因此建議 FVIII 濃度 <40% 的病人,首劑 Vonvendi 應合併給予 recombinant FVIII。
    • 由於內生 FVIII 生成通常可在首劑輸注後 6 小時內達到止血濃度,後續劑量可單獨使用 Vonvendi(無需再合併 FVIII)。

58. 長期 prophylaxis 的適應族群與常見劑量方案為何?

    • 適應族群:VWD 合併頻繁且嚴重出血病史者,包括 menstruating individuals 合併 heavy menstrual bleeding 者(月經性 VWF prophylaxis 可考慮以減少經期出血)。
    • 初始方案範例:Vonvendi 40–60 IU/kg,每週兩次;Wilate 20–40 IU/kg,每週 2–3 次。
    • 劑量調整與頻率需依個別病人對初始方案的反應而定。

59. 對於嚴重 VWD 病人,分娩(childbirth)相關的 VWF concentrate 使用建議為何?desmopressin 在產後的角色與注意事項為何?

    • 對於疾病嚴重程度足以構成風險的 VWD 病人,建議在分娩時使用 VWF concentrate,並持續使用 3–7 個產後天數。
    • Desmopressin 仍是替代選項,但因產後體液狀態變化,使用時有明顯的 hyponatremia 風險,須謹慎並監測電解質。
    • 由於產後 VWF 濃度會下降,且有延遲性產後出血(delayed postpartum hemorrhage)風險,建議常規給予 tranexamic acid 7–21 個產後天數,以降低嚴重出血風險。

Gaps in Knowledge(知識缺口)

60. 目前 VWD 診斷與治療上,最具挑戰性且尚待解決的問題是什麼?

    • 準確診斷的建立是最具挑戰性的一環,尤其在 type 1 VWD:VWF 濃度可能因臨床情境而「看似正常」,即使病史高度懷疑出血疾病。
    • 同一亞型病人之間的出血症狀變異度很大,可能與遺傳修飾因子(genetic modifiers)造成的出血表型差異有關。
    • 與 hemophilia guideline 不同,VWD guideline 目前缺乏嚴重度分級(severity classification),限制了對個別病人出血風險提供精確指引的能力。
    • 預防血栓併發症所需的最低 VWF activity 水準,以及藥物動力學(pharmacokinetics)在 VWF replacement 中扮演的角色,仍是目前的知識缺口。
    • 整體而言現行治療是有效的,但在何種情況下應選用何種特定治療以達最佳結果,仍未完全明朗。

61. 目前 VWD 診療 guideline 的制定依據為何?由哪些組織合作發展?

    • 由 American Society of Hematology(ASH)、International Society on Thrombosis and Haemostasis(ISTH)、National Bleeding Disorders Foundation(NBDF,原 NHF)、World Federation of Hemophilia(WFH)共同合作發展。
    • 這些診斷與治療 guideline 是基於現有最佳證據與專家意見(best available evidence and expert opinion)制定。