Chapter 40: Myelodysplastic Syndromes and Premalignant Clonal Hematopoiesis

（骨髓化生不良症候群與癌前期純系造血）

來源:ASH-SAP, 9th ed (2025), Chapter 40 (Lachelle D. Weeks), pp. 482–501。 格式:口試問答重點整理,依原文小節編排,問題連續編號。

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Introduction

1. 請用一句話定義 MDS,並說明其核心病理生理機轉。

   • MDS(骨髓化生不良腫瘤/症候群)是一群clonal, acquired的異質性疾病。
   • 核心機轉是ineffective hematopoiesis,導致周邊血細胞減少(peripheral cytopenias),骨髓型態呈現dysplasia。
   • WHO5 已改稱為「myelodysplastic neoplasms」,但仍保留 MDS 縮寫。

2. MDS 最常見的表現血球減少是什麼?有何特徵?

   • Anemia 最常見,且常為 macrocytic。
   • 疲憊程度常與貧血程度不成比例(disproportionate fatigue)。

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Epidemiology

1. MDS 的年發生率大約多少?好發族群為何?

   • 約 4 例 / 100,000 人 / 年;男性多於女性;不同種族/族群間發生率有差異但機轉不明。
   • 診斷中位年齡約 70 歲;最重要的危險因子是老化(aging)。

2. MDS 依病因可分為哪幾類?何謂 t-MDS?

   • Idiopathic(de novo)vs. Secondary(WHO5 分類下)。
   • t-MDS(therapy-related MDS):因暴露於 DNA 損傷藥物(cytotoxic chemotherapy、ionizing radiation)所致;環境暴露如放射性汙染物、agent orange 等戴奧辛類也有關聯。
   • t-MDS 診斷中位年齡較 idiopathic MDS 年輕約 10 歲。

3. 兒童 MDS 有何特殊之處?應聯想哪些遺傳性骨髓衰竭症候群?

   • 兒童 MDS 極為罕見(年發生率 1–2 例/百萬,≤18 歲),幾乎都與 germline predisposition 有關。
   • 需聯想:Down syndrome、Fanconi anemia、Shwachman-Diamond syndrome、telomere biology disorders、Li-Fraumeni syndrome、Bloom syndrome。

4. 成人若懷疑 germline MDS predisposition,應考慮哪些基因?各自臨床線索為何?

   • RUNX1 或 ANKRD26:thrombocytopenia 常先於 MDS 診斷出現。
   • DDX41(RNA helicase):常無前驅性血球減少,診斷年齡較晚。
   • GATA2(MonoMAC syndrome):autosomal dominant,表現為 myelodysplasia + monocytopenia + B/NK 細胞淋巴球減少,易併發 mycobacterial、viral、fungal 感染。

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Biology

1. MDS 中最常見的體細胞突變基因有哪些?功能分類為何?

   • 90% MDS 病人有 ≥1 個 driver mutation,>50 個基因被認為是 driver。

   • 最常見:TET2、ASXL1、DNMT3A、SF3B1、SRSF2、RUNX1、TP53。
   • 功能分類(見 Table 40-1):
     • Epigenetic regulators:DNMT3A、TET2(20–30%)、ASXL1、EZH2、IDH1/2
     • Splicing factors:SF3B1(>90% 出現於 ringed sideroblasts 病例)、SRSF2、U2AF1、ZRSR2
     • Transcription factors:TP53、RUNX1、BCOR、ETV6
     • RAS pathway:NRAS/KRAS(較少見於 MDS,多見於 AML/MPN)
     • Cohesin complex(STAG2、RAD21):約 8%,導致姐妹染色分体分離異常

2. NRAS/KRAS/FLT3/JAK2 這類突變在 MDS 的角色為何?與 AML 有何不同?

   • 這些訊息傳導路徑突變在 MDS 中不常見,反而常見於 AML 及 MDS/MPN overlap syndromes。
   • 反映其在其他骨髓腫瘤扮演 clonal dominance 的角色比在早期 MDS 更重要。

3. TP53 突變在 MDS 有何臨床意義?

   • 見於 5–10% MDS,治療相關 MDS(t-MDS)更常見。

   • 55% complex karyotype 病人帶有 TP53 突變。

   • 預後差:overall survival 短、轉變成 AML 時間短。
   • PPM1D(p53 負向調控者)也常見於治療相關 MDS 的體細胞突變。

4. del(5q) 在 MDS 的臨床與生物學意義?

   • 位於 5q32–33.1,若單獨出現或僅合併另 1 個異常(-7/del(7q) 除外),即定義 MDS with del(5q)。
   • 機轉:RPS14 haploinsufficiency → 造成 defective erythropoiesis(類似 Diamond-Blackfan anemia 之核糖體蛋白缺陷機轉)。
   • 臨床特徵:lower-risk 亞型、severe erythropoietin-refractory macrocytic anemia、hypolobated megakaryocytes、giant platelets、女性較多、白血病轉化率低、對 lenalidomide 反應佳。
   • 若合併較大的 interstitial deletion,則與治療相關、複雜核型及較差臨床病程相關。

5. 哪些染色體異常屬於「MDS-defining」卻不足以單獨診斷 MDS?

   • del(5q)、-7/del(7q)、+8、del(20q) 等單一染色體增/減之異常,單獨出現不足以診斷 MDS,需合併臨床及形態學證據。
   • -7/del(7q):近 10% de novo MDS,高達 50% t-MDS(單獨或作為複雜核型一部分)。
   • del(20q):<5% MDS。

6. 哪些染色體轉位(translocation)較常見於 MDS 而非 AML?與何種暴露有關?

   • AML-defining translocations(t(8;21)、inv16/t(16;16)、t(15;17))在 AML 遠比 MDS 常見。
   • MDS 中可見:TP53(breakpoint 17p11)、KMT2A fusions(11q23)、MDS1-EVI1(MECOM) 重排(3q21/3q26)相關轉位或倒位,常見於 t-MDS,尤其暴露於 **epipodophyllotoxins(如 etoposide)**後。
   • Latency:alkylating agent 引起的 t-MDS 約 3–7 年;etoposide 引起者約 1–3 年。

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Premalignant conditions

1. 請描述由正常造血演變到 AML 的 multistep leukemogenesis 概念。

   • 過程可歷經數十年:Normal hematopoiesis → ICUS/CHIP → CCUS → low-risk MDS → higher-risk MDS → AML。
   • 早期 driver mutations(如 DNMT3A、TET2、ASXL1 等 epigenetic modifiers)啟動 clonal expansion;後續合併 cooperating mutations(如 RUNX1、IDH1/2、U2AF1、KRAS、NRAS、STAG2、FLT3)才進展為惡性腫瘤。

2. CHIP 的正式定義為何?

   • Clonal hematopoiesis of indeterminate potential:存在 myeloid malignancy driver gene 之 pathogenic somatic mutation,VAF ≥2%,但無周邊血球減少、亦無任何血液腫瘤之診斷特徵。

3. CCUS 的定義與 CHIP 有何不同?

   • Clonal cytopenia of undetermined significance:同樣具有 driver mutation(VAF≥2%),但合併不明原因且持續 ≥3 個月的周邊血球減少。
   • 兩者共通危險因子:年齡、暴露於 cytotoxic therapy、germline predisposition。

4. ICUS 是什麼?與 CCUS 如何鑑別?

   • Idiopathic cytopenia of undetermined significance:不明原因持續性血球減少,但缺乏 myeloid driver gene 突變或可偵測之染色體異常。
   • ICUS 是排除性診斷,必須在完整評估(含骨髓檢查)後仍找不到病因才可下此診斷。
   • 鑑別 CCUS vs MDS 一定需要骨髓切片。

5. CHIP/CCUS 的盛行率與惡性轉化風險大約多少?

   • 盛行率隨年齡上升:>65 歲可達 20%,>80 歲接近 30%。
   • 兩者惡性轉化(轉為 myeloid malignancy)風險約 0.5–1%/年;90% 帶因者終生不會發展成明顯惡性腫瘤。
   • 帶因者整體死亡率增加,但主因是age-related inflammatory disorders(如缺血性心血管疾病),而非惡性轉化。

6. CHRS(Clonal Hematopoiesis Risk Score)的組成與用途?

   • 用來將 CHIP/CCUS 分為 low/intermediate/high risk。

   • 8 項 prognostic features(Table 40-2):

     Feature	0.5	1	1.5	2	2.5
     High-risk mutation	—	—	—	—	Present
     Single DNMT3A mutation	Present	Absent	—	—	—
     Number of mutations	—	1	—	≥2	—
     VAF ≥20%	—	—	≤0.2(20%)	≥0.2(20%)	—
     RDW	—	<15%	—	≥15%	—
     MCV	—	<100 fL	—	≥100 fL	—
     CH diagnosis	—	CHIP	—	CCUS	—
     Age	—	<65y	≥65y	—	—

   • 總分範圍 7.5–15.5:Low risk 7.5–9.5、Intermediate 10–12、High risk ≥12.5。

   • 風險對應(Table 40-3):High → 5年 24.4% / 10年 52.2% risk of myeloid neoplasm;Intermediate → 2.76% / 7.83%;Low → 0.23% / 0.67%。

   • 限制:CHRS 在診斷當下最準確,不考慮 clonal evolution 動態或環境篩選壓力(如化療、放療)。

7. MN-Predict 與 CHRS 有何不同?

   • MN-Predict 額外納入 laboratory values(血液生化、platelet volume/distribution width)。
   • 可分別預測進展為 MDS/CMML、MPN、AML 之個別風險;CHRS 則預測整體 myeloid malignancy 風險。

8. 何謂 mosaic chromosomal abnormalities(mCAs)?與 CHIP/CCUS 有何關係?

   • 指 chromosomal deletions、duplications、copy-neutral loss of heterozygosity,常見於與 myeloid neoplasia 相關之 loci(如 20q、5q、11q、17p)。
   • 偵測需用 SNP microarray 或 comparative genomic hybridization,較傳統 karyotyping/FISH 敏感,但非常規臨床檢查。

9. 何謂 VEXAS syndrome?與 MDS 有何關聯?

   • VEXAS = Vacuoles, E1 enzyme, X-linked, Autoinflammatory, Somatic。
   • 約占 1–2% MDS 病例;由 UBA1 基因 codon 41 之體細胞突變引起。
   • 骨髓檢查可見 erythroid/myeloid 前驅細胞內特徵性 cytoplasmic vacuoles;常合併傳統 myeloid driver gene 突變。
   • VEXAS 合併之 MDS 通常屬於 AML 轉化風險較低的亞型;真正威脅生命的是全身發炎症候群,也是啟動 disease-modifying therapy 的主要適應症。

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Clinical presentation

1. MDS 診斷的必要條件(sine qua non)是什麼?

   • Cytopenia。貧血最常見且常為 macrocytic。

2. 哪些少見的血液學表現可能提示 MDS?

   • Acquired hemoglobin H disease(acquired alpha thalassemia):因 X-linked 基因 ATRX(DNA helicase)突變所致;紅血球內可見「golf-ball-like」inclusions,以 methylene blue 氧化後可見 hemoglobin H(β4)沉澱物;常合併 microcytosis 及 hypochromia。

3. MDS 病人感染的特徵為何?

   • 因 neutropenia 或 granulocyte dysfunction 所致;細菌感染最常見;fungal、viral、mycobacterial 感染較少見但仍可能發生。

4. 哪些全身症狀出現時應懷疑即將轉化為 AML?

   • Fever、night sweats、unexplained weight loss 在早期 MDS 屬非典型表現,常預示即將轉化為 AML。
   • Sweet syndrome(acute febrile neutrophilic dermatosis) 之出現也與 AML 轉化風險增加有關。

5. MDS 與自體免疫疾病的關聯為何?

   • 高達 20% MDS 病人合併自體免疫疾病,如 chronic rheumatic heart disease、rheumatoid arthritis、vasculitis、psoriasis、polymyalgia rheumatica。
   • 推測與 age-related pro-inflammatory pathophysiology 共病機轉有關。

6. 周邊血抹片在 MDS 可見哪些特徵性型態?

   • Oval-shaped macrocytic RBCs、hypogranular 或 hypolobulated granulocytes、giant/hypogranular platelets。
   • 中性球可呈 bilobed/hyposegmented,類似 Pelger-Huët anomaly(稱為 Pelgeroid 或 pseudo-Pelger-Huët cells)。
   • 提醒:周邊血型態高度提示 MDS,但單獨不足以確診。

7. MDS 合併溶血證據時應評估什麼?PNH clone 大小的臨床意義?

   • 應評估 paroxysmal nocturnal hemoglobinuria(PNH),可合併或不合併 MDS 存在。
   • MDS 病人的 PNH clone 通常較小(<10%)或極小(<1%),clone 存在與對 immunosuppressive therapy 反應較佳及較好的整體存活有關。

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Diagnostic evaluation

1. MDS 診斷評估的三大核心要素為何?

   • Cytopenia、Clonality、Dysplasia。

2. MDS 診斷前應排除哪些常見「mimic」原因?

   • Vitamin B12/folate deficiency、iron deficiency、thyroid disorders、viral infection、copper deficiency(少見)、alcohol use disorder、zinc toxicity。
   • 特殊考量:Duffy-null neutropenia(約 24% 非裔族群為良性生理現象);antimetabolite 藥物(如 methotrexate、azathioprine)可致 cytopenia 合併 macrocytosis。
   • 血球減少須持續 ≥3 個月且不能被其他原因解釋才符合 MDS 定義的 cytopenia。

3. 臨床上如何取得 clonality 的證據?骨髓 vs 周邊血檢體的選擇原則?

   • Driver mutation 可用周邊血或骨髓以 targeted sequencing panel 檢測。
   • 細胞遺傳學分析(metaphase karyotyping)偏好使用骨髓抽吸液。
   • FISH 僅用於少數情況(針對常見重排染色體之探針),尤其當 karyotyping 未取得足夠 metaphase(<20 個)時;若 karyotyping 已成功,FISH 追加價值(yield)很低。

4. 哪些分子/細胞遺傳學異常屬於「MDS-defining molecular lesions」,可直接排除 CCUS 診斷(不論 dysplasia 程度)?

   • SF3B1 突變合併 VAF ≥10%
   • del(5q),可合併最多 1 個其他染色體異常(-7/del(7q) 除外)
   • Biallelic TP53 突變(multi-hit)
   • 上述任一存在時,即使 dysplasia 程度不足,亦足以診斷 MDS(而非 CCUS)。

5. 骨髓穿刺+切片在 MDS 評估中能提供哪些互補資訊?

   • Cellularity、blast percentage(blasts >20% 即診斷 AML)、reticulin fibrosis 程度(纖維化增加提示預後較差)。

6. Dysplasia 的診斷閾值與定義?

   • ≥10% 骨髓前驅細胞(單一或多個 lineage:erythroid、myeloid、megakaryocytic)呈現 dysplastic features,合併不明原因持續性 cytopenia 及 clonality 證據 → 可診斷 MDS。
   • Megaloblastoid erythroid precursors(核質發育不同步)、multinucleated erythroid precursors、dysplastic granulocytic precursors、dysplastic megakaryocytes 均為常見特徵。
   • 若 blast count 5–19% 或存在 MDS-defining molecular lesion,即使 dysplasia 程度不足,仍可診斷 MDS。

7. Ringed sideroblasts 的定義與鑑別診斷?

   • Erythroid precursors 內含鐵沉積之粒線體(以 mitochondrial ferritin 形式儲存),環繞核周 ≥1/3,以 Prussian blue 染色可見。
   • 常見於 SF3B1-mutant MDS。
   • 需鑑別:先天性 sideroblastic anemia(X-linked ALAS2、autosomal recessive SLC25A38,兩者為 microcytic,與後天型 MDS 的 macrocytic 表現不同)、毒物暴露(酒精、isoniazid、chloramphenicol、linezolid)、鋅過量或銅缺乏。酒精及 X-linked sideroblastic anemia 皆與 vitamin B6 缺乏機轉有關,可嘗試 B6 補充治療。

8. 流式細胞儀(flow cytometry)在 MDS 診斷評估中的角色與限制?

   • 可辨識異常分化模式(aberrant differentiation)及 aberrant antigen expression,有助於確診或排除其他鑑別診斷。
   • 有助偵測 clonal large granular lymphocyte(LGL)擴增,可預測對 immunosuppressive therapy 之反應。
   • 不應取代骨髓抹片人工鑑別計數來判定 blast 百分比,因流式計數易受技術偽像(technical artifact)影響。

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Classification

1. 2022 年 MDS 分類有哪兩套系統更新?彼此關係為何?

   • WHO5(WHO 5th edition) 與 International Consensus Classification(ICC)。
   • 兩者皆整合 prognostic driver mutations 與 cytogenetic abnormalities,但存在明顯差異;在統一分類系統出現前,兩套系統皆可接受使用。

2. WHO5 如何將基因型定義的 MDS 亞型分類?請列出並說明各自診斷準則。

   WHO5 亞型	Blasts	Cytogenetics	Mutations
   MDS-5q(MDS with low blasts and isolated del(5q))	<5% BM,<2% PB	單獨 del(5q),或合併 1 個其他異常(-7/del(7q)、monosomy7、complex karyotype 除外)	—
   MDS-SF3B1(MDS with low blasts and SF3B1 mutation)	<5% BM,<2% PB	須無 del(5q)、monosomy7/del(7q)、complex karyotype	SF3B1(任何 VAF)
   MDS-biTP53(MDS with biallelic TP53)	<20%	常為 complex	≥2 個 TP53 突變,或 1 個突變合併 TP53 座位(17p)copy number loss/copy-neutral LOH 證據

3. WHO5 中「形態學定義」(無 MDS-defining genetic abnormality)的亞型有哪些?依 blast 百分比如何區分?

   • MDS-LB(低母細胞):BM blasts <5%,PB blasts <2%
   • MDS-h(hypoplastic MDS):骨髓 cellularity <25%
   • MDS-IB1(increased blasts 1):BM blasts 5–9%,PB blasts 2–4%
   • MDS-IB2(increased blasts 2):BM blasts 10–19%,PB blasts 5–19%,或任何 blast 數 <20% 但出現 Auer rods
   • MDS-f(MDS with fibrosis):WHO grade 2–3/3 reticulin fibrosis + BM blasts 5–19% 或 PB blasts 2–19%
   • WHO5 弱化 dysplasia 的分類角色,不再區分 single-lineage vs multilineage dysplasia。

4. ICC 分類與 WHO5 的主要差異是什麼?

   • ICC 保留 dysplasia 分型:MDS with single lineage dysplasia(MDS-SLD)、MDS with multi-lineage dysplasia(MDS-MLD)。
   • ICC 新增「MDS, NOS without dysplasia」:定義為 monosomy 7、del(7q) 或 complex cytogenetics,可合併或不合併突變(multi-hit TP53 或 SF3B1 VAF≥10% 除外)。
   • MDS-SF3B1(ICC)要求 VAF ≥10%,而 WHO5 對 SF3B1 VAF 無門檻。
   • ICC 的 MDS-del(5q) 定義類似 WHO5,但明確要求 VAF 閾值排除規則。
   • Blast count 在 ICC 中被視為特別重要的預後因子;ICC 以「MDS with excess blasts(MDS-EB)」及「MDS/AML」取代 WHO5 的 MDS-IB1 / MDS-IB2,凸顯高母細胞 MDS 與 AML 邊界的模糊性。
   • ICC 新增獨立大類:「myeloid neoplasms with mutated TP53」——
     • Blasts <10%:需多個 TP53 突變或 17p 缺失 →「MDS with mutated TP53」
     • Blasts >10%:任何 pathogenic TP53 突變 VAF>10% 即足夠 →「MDS/AML with mutated TP53」
   • Premalignant CH 分類:ICC 除 CHIP、CCUS 外,新增「Clonal monocytosis of undetermined significance(CMUS)」。

5. 治療相關 MDS 在兩套系統的命名與定義原則有何不同?

   • ICC 保留 therapy-related MDS(t-MDS);WHO5 改稱為 MDS-post cytotoxic therapy(MDS-pCT)。
   • 兩者皆是基於病史(暴露史),而非潛在生物學機轉的 qualifier;可加註於任何 MDS 亞型(如病史支持,MDS-SF3B1 或 MDS-5Q 仍可加註 t-MDS/MDS-pCT)。
   • 約 20% MDS 病例發生於因無關疾病而暴露於 cytotoxic therapy 之後。

6. 哪些分子異常無論 blast 百分比多寡皆定義為 AML(而非 MDS)?

   • RUNX1-RUNX1T1 t(8;21)(q22;q22)
   • inversion 16 或 t(16;16)(p13.1;q22)(CBFB-MYH11)
   • PML-RARA t(15;17)(q24.1;q21.1)
   • NPM1 突變
   • CEBPA basic leucine zipper(bZIP)區域突變(氨基酸 272–358)
   • 兩套系統(WHO5、ICC)皆一致採用這些 AML-defining molecular abnormalities。

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Risk stratification and prognosis

1. MDS 的自然病史大致為何?

   • 整體約 25–30% 病人最終進展為 AML(依亞型風險不同差異很大)。
   • 大多數病人不會進展為 AML;死亡原因多與 cytopenia 併發症有關(如感染、neutrophil dysfunction 導致之敗血症、出血)。

2. MDS 預後評分系統的演進為何?

   • IPSS(1997) → IPSS-R(2012,Revised IPSS):納入更廣泛之 cytogenetic abnormalities,並加重 cytogenetics 之權重 → IPSS-M(2022):整合 molecular features 之分子預後評分系統。

3. 請列出 IPSS-R 的評分變項與各風險組距。

   Variable	0	0.5	1	1.5	2	3	4
   Cytogenetics	Very good	—	Good	—	Intermediate	Poor	Very poor
   BM blast %	≤2%	—	>2–<5%	—	5–10%	>10%	—
   Hemoglobin	≥10 g/dL	—	8–<10 g/dL	—	<8 g/dL	—	—
   Platelet count	≥100×10⁹/L	50–<100×10⁹/L	<50×10⁹/L	—	—	—	—
   ANC	≥0.8×10⁹/L	<0.8×10⁹/L	—	—	—	—	—

   • 總分範圍 0–10:Very low ≤1.5、Low >1.5–3、Intermediate >3–4.5、High >4.5–6、Very high >6。

4. IPSS-R 的細胞遺傳學風險分層(Table 40-8)如何分組?

   Risk group	代表核型
   Very good	-Y、del(11q)
   Good	Normal、del(5q)、del(12p)、del(20q)、double including del(5q)
   Intermediate	del(7q)、+8、i(17q)、+19、任何其他單一或雙重異常未列出者、2 個獨立 clone
   Poor	inv(3)/t(3q)/del(3q)、-7、double including -7/del(7q)、complex with 3 個異常
   Very poor	Complex with >3 個異常

5. IPSS-M 納入了哪些分子特徵?其預後影響方向為何?

   Molecular feature	Prognostic impact
   Multi-hit TP53	Adverse
   FLT3(TKD 或 ITD)	Adverse
   MLL PTD	Adverse
   ASXL1、BCOR、EZH2、NRAS、RUNX1、STAG2、U2AF1	Adverse
   SF3B1	若單獨出現或僅合併 DNMT3A、ASXL1、TET2 → Favorable;若合併其他 co-mutation → Adverse

6. IPSS-M 的臨床應用限制為何?

   • 最適用於de novo MDS 診斷當下之評估,不考慮 comorbidity 或 performance status(這些卻是重要的存活預測因子)。
   • IPSS、IPSS-R、IPSS-M 皆未納入 clonal evolution 之動態變化或選擇壓力(如暴露於化療/放療)對預後的影響。

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Management of MDS

治療總則

1. MDS 治療的整體目標為何?哪種治療具有治癒潛力?

   • 除 allogeneic HSCT 外,目前無其他療法證實具治癒潛力。
   • 治療目標依風險分層而定:症狀控制、降低輸血依賴、延緩進展為 AML、延長存活。

2. 低風險、無症狀 MDS 病人的初始處置原則為何?

   • 可先 observation,直到疾病進展或出現症狀再介入。
   • 即使是低風險病人,若有相關臨床試驗且符合資格,皆應考慮參加臨床試驗,因目前最適初始治療尚未明確定義。

3. 目前有哪些 FDA 核准用於 MDS 相關適應症之藥物?

   • 共 7 項:azacitidine、decitabine、口服 decitabine/cedazuridine 複方、lenalidomide、luspatercept、imetelstat,以及 IDH 抑制劑(於特定分子亞型使用,如 enasidenib、ivosidenib)。
   • 各藥物僅對特定病人族群有效,需依風險分層及分子/細胞遺傳學特徵選擇。

4. 低風險 MDS 合併孤立性貧血(isolated anemia)之治療選擇邏輯為何(參考 Figure 40-2)?

   • 若 ESA naive、血清 EPO<500 U/L、blasts<5%:
     • 優先評估 luspatercept 是否可作為 frontline 選擇(若可及且偏好使用)。
     • 若非 frontline luspatercept:
       • 有 del(5q) → lenalidomide(或若 EPO<500 U/L 亦可用 ESA)
       • 無 del(5q)但 EPO<500 U/L → ESA ± G-CSF
       • 有 ringed sideroblasts(SF3B1 mutated)→ luspatercept
       • 皆非上述情況 → HMA、IST、imetelstat、G-CSF、TPO agonist,或臨床試驗
   • 若治療失敗,則進入下一線:HMA、IST、lenalidomide、imetelstat、ESA(若未曾使用)或臨床試驗。

5. 高風險 MDS 的治療路徑為何?

   • 優先評估是否為移植候選人。
   • 是 → 及早進行 allo-HSCT 評估;可用 HMA 或化療作為 bridging/debulking therapy。
   • 否(因高齡、comorbidity、無合適捐者所致)→ HMA 治療;失敗後考慮臨床試驗或支持性/緩和照護。

Hypomethylating agents(HMA)

6. HMA 的作用機轉為何?

   • Azacitidine 及 decitabine 為 cytosine nucleoside 類似物,不可逆結合並抑制 DNA methyltransferase 1(DNMT1),造成 DNA 去甲基化(hypomethylation)及基因沉默逆轉。

7. Azacitidine 的關鍵臨床試驗證據為何?

   • AZA-001 試驗:358 位 IPSS int-2 或 high-risk MDS 病人,隨機分派至 azacitidine 75 mg/m² SC ×7 天 q28d,或傳統照護(conventional care)。
   • 中位存活:azacitidine 組 24 個月 vs conventional care 組 15 個月。
   • Azacitidine 是第一個且唯一證實可改善 MDS overall survival 的隨機試驗藥物;CR 率僅 17%,但後續分析顯示達到 CR 並非獲得存活效益的必要條件。
   • 需注意:real-world 資料未能重現臨床試驗中之存活優勢。

8. Decitabine 是否有 OS benefit 之證據?常用劑量為何?

   • Decitabine 於 RCT 中未證實有 overall survival 優勢。
   • 臨床最常用方案為 20 mg/m² IV,每日一次連續 5 天,每 4–6 週重複(而非最初 FDA 核准的 15 mg/m² q8h ×9 劑方案)。
   • 5-day 方案療效:CR 17%、marrow response 15%、hematologic improvement 18%,與 azacitidine 相近。

9. 口服 decitabine-cedazuridine 複方藥物的證據基礎與適應症?

   • 基於 2 項 open-label randomized crossover 試驗,證實與 IV decitabine 20 mg/m² 具equivalent 藥物動力學暴露與安全性。
   • FDA 核准用於 intermediate-及 high-risk IPSS 之 MDS 與 CMML。
   • 建議至少接受 4–6 個治療週期才算完整之治療試驗(adequate therapeutic trial)。

10. HMA 治療失敗後的預後與後續選項為何?

    • HMA failure 後預期中位存活 <6 個月。
    • 應轉介 allo-HSCT 或考慮臨床試驗。
    • 加上 venetoclax 可能提升反應率(非標準治療):早期 phase 1b 資料顯示 7-day azacitidine + venetoclax 於 treatment-naive high-risk MDS ORR 77%、CR 42%;於 relapsed/refractory 病人 ORR 約 44–59%。

其他藥物

11. Lenalidomide 的作用機轉、適應症與關鍵療效數據?

    • FDA 於 2005 年核准用於紅血球輸血依賴之低風險 MDS 合併孤立性 del(5q)。
    • 機轉:調控 E3 ubiquitin ligase cereblon 活性,改變 casein kinase 1(位於 5q 染色體上編碼)之降解速率,並調節 Wnt/β-catenin 訊息傳導。
    • Phase 2 試驗:148 位病人中 67% 達到輸血不依賴,中位反應時間 4.6 週,中位反應持續時間 >2 年,細胞遺傳學反應(del(5q) clone 消失)達 44%。
    • 主要副作用為 myelosuppression(grade 3–4 neutropenia/thrombocytopenia 高達 55%),但治療相關血球減少與較佳反應相關。

12. Luspatercept 的作用機轉與適應症?

    • 為 TGF-β superfamily ligand-trapping fusion protein,由 activin receptor IIB(ActRIIB)細胞外域與人類 IgG1 Fc 融合而成。
    • 藉由減少 SMAD2/SMAD3 訊息傳導,促進紅血球晚期成熟(late-stage erythroblast differentiation)。
    • FDA 核准用於:①frontline輸血依賴低風險 MDS 且血清 EPO<500 U/L;②ESA-refractory輸血依賴、very low- 至 intermediate-risk MDS 合併 ringed sideroblasts(SF3B1 mutation)。
    • MEDALIST 試驗(229 位 IPSS-R very low/low/intermediate-risk MDS-RS 病人):8 週輸血不依賴率 luspatercept 37.9% vs placebo 13.2%。
    • COMMANDS 試驗(luspatercept vs epoetin alfa 頭對頭):59% vs 31% 達主要終點(≥12 週輸血不依賴 + Hgb 增加 ≥1.5 g/dL),促成 luspatercept 核准為 frontline 使用。

13. Imetelstat 的作用機轉與關鍵試驗結果?

    • 為競爭性 telomerase 抑制劑。
    • 核准用於 ESA-refractory 或不適用 ESA 之低風險 MDS。
    • IMerge phase 3 試驗(178 位病人):≥8 週輸血不依賴率 imetelstat 47% vs placebo 15%。
    • 常見副作用:neutropenia、thrombocytopenia。

14. IDH1/2 抑制劑在 MDS 的角色?

    • Enasidenib(IDH2 抑制劑):新診斷 IDH2-mutated MDS 合併 azacitidine,早期 phase 試驗 ORR 74%;於 HMA-refractory IDH2-mutated MDS 單藥 ORR 35%。
    • Ivosidenib(IDH1 抑制劑):於 HMA failure 後 relapsed/refractory MDS,phase 1 資料顯示整體反應率 83.3%,CR+PR 率 38.9%。
    • 目前 MDS 無明確的最佳二線治療,選擇需依個別狀況而定,支持性照護作為預設選項,並鼓勵臨床試驗參加。

Immunosuppressive therapy(IST)

15. 哪些 MDS 病人可能從 IST(ATG + cyclosporin A)獲益?
    • Hypoplastic MDS(MDS-h)或帶有 clonal T/NK/large granular lymphocyte(LGL)族群之 MDS 病人。
    • 具體有利族群特徵:低母細胞負荷(<10% blasts)、年齡 <60 歲、移植不適用、不具輸血依賴、骨髓 hypocellularity(MDS-h)、正常核型或 trisomy 8。

Supportive care

16. 輸血依賴與鐵過載對 MDS 預後的影響?治療門檻為何?
    • 每 8 週需 ≥1 次紅血球輸血者存活較差(部分因輸血依賴與較高風險疾病相關)。
    • 血清 ferritin >1000 ng/mL 者存活較 ≤1000 ng/mL 者差。
    • RBC 輸血應僅在有症狀貧血時使用,維持安全 Hgb 7–8 g/dL 即可,不需過度輸血。
    • Ferritin 與組織鐵沉積相關性不佳,懷疑鐵過載時建議以 quantitative R2/T2 MRI 評估心臟/肝臟鐵負荷。
    • 鐵螯合治療(parenteral deferoxamine 或 oral deferasirox)適用於輸血依賴、預期壽命較長且有組織鐵過載證據的低風險病人;creatinine clearance <40 mL/min 應避免使用。

Hematopoietic growth factors

17. ESA、G-CSF、TPO agonist 在 MDS 的角色與注意事項?
    • ESA(epoetin、darbepoetin):雖無 FDA 正式核准用於 MDS,但臨床常用;反應率 20–40%;建議血清 EPO<500 U/L 之貧血病人接受 8–12 週治療試驗;內生性 EPO 濃度高者反應率低。
    • G-CSF(filgrastim、tbo-filgrastim):可提升 ANC(60–90% 病人有反應)。RCT(102 位高風險 MDS)顯示 G-CSF 未改變 AML 轉化率或轉化時間,但 blasts 5–19% 之族群接受 G-CSF 者存活反而較短;無主動感染或反覆伺機性感染病史之嗜中性球低下病人,多數臨床醫師仍避免預防性使用 G-CSF。
    • TPO-receptor agonists(romiplostim、eltrombopag):可改善血小板數並減少出血事件;內生性 TPO<500 pg/mL 者最可能獲益。理論上因 myeloblast 具功能性 TPO 受體,擔心加速 AML 進展,但安慰劑對照試驗顯示 AML 轉化率與 OS 統計上相近。
    • 活動性黏膜出血病人可輔以抗纖溶藥物(epsilon aminocaproic acid、tranexamic acid)。

Allogeneic HSCT

18. Allo-HSCT 在 MDS 治療的角色與現況為何?

    • 是唯一具潛在治癒能力之療法,但目前 <10% MDS 病人接受 allo-HSCT(受限於高齡、comorbidity、缺乏合適捐者、成本、病人意願及轉介不足)。
    • <40 歲、無過多母細胞病人接受 HLA-matched allo-HSCT 後,長期無病存活可超過 50%。
    • Complex karyotype 或 TP53 突變病人存活相對較差,長期無病存活 <10%。
    • Reduced-intensity conditioning(RIC)方案可使高齡病人(至 75 歲)也有機會接受移植,年齡本身不應作為排除移植資格的理由。

19. 低風險 vs 高風險 MDS 的移植時機策略有何不同?

    • 低風險疾病:於疾病進展時才進行 allo-HSCT,較早期移植可獲得更大的生命期望值。
    • 高風險疾病:應儘早評估,只要有合適捐者及良好體能狀態即應及早進行移植,並可用 HMA 作為 pre-transplant bridging 治療以降低母細胞負荷或延緩轉化。
    • Allo-HSCT 後復發於多數高風險病人仍會發生,尤其是帶有 TP53 及 RAS-pathway 突變者。

20. 兒童 MDS 進行 allo-HSCT 前有何特殊注意事項?

    • Allo-HSCT 為兒童 MDS 之首選治療,但必須先以 diepoxybutane testing 排除 Fanconi anemia——FA 兒童以傳統 conditioning 方案接受移植會有嚴重毒性。
    • 兒童/年輕成人 MDS 的親屬捐贈者,應接受骨髓檢查及細胞遺傳學檢測(曾發現捐贈者本身帶有未被察覺之遺傳性疾病)。
    • Infant/幼兒之 conditioning 方案選擇須考量放射線對中樞神經系統發育之毒性。

Assessing response to MDS therapy

21. MDS 治療反應評估的標準依據為何?近年有何更新?

    • International Working Group(IWG)criteria,最初於 2000 年制定,後於 2006、2018、2023 修訂。
    • 2023 版本中,marrow CR(僅骨髓反應而周邊血球未恢復)與 stable disease 已不再列為具臨床意義之反應。

22. 請說明 CR 與 CR-equivalent(CReq)之定義差異。

    反應	治療前特徵	反應標準
    CR	治療前 BM blasts ≥5%	BM blasts <5%(dysplasia 可持續存在)+ Hgb≥10 g/dL、PLT≥100×10⁹/L、ANC≥1×10⁹/L
    CReq	治療前 BM blasts <5%	BM blasts <5% + 完全清除基礎細胞遺傳學異常 + 同上血球恢復標準

    • CReq 概念用於本身 blast 已 <5% 之病人,以「細胞遺傳學完全反應」取代 blast 下降作為 CR 判定依據。

23. Hematologic improvement(HI)之三個亞項如何定義?

    • HI-erythroid(HI-E):於 16–24 週觀察期內,2 次以上連續 Hgb 測量顯示增加 ≥1.5 g/dL(持續 ≥8 週)。依輸血負荷分層:
      • Non-transfusion dependent(NTD):達成上述 Hgb 增加標準
      • Low transfusion burden(LTB,16 週內 3–7 units、≥2 次輸血):major = 輸血不依賴
      • High transfusion burden(HTB,16 週內 ≥8 units 或 8 週內 ≥4 units):minor = 輸血需求減少 ≥50%
    • HI-platelet(HI-P):起始 PLT >20×10⁹/L 者增加 ≥30×10⁹/L;或起始 <20×10⁹/L 者增加至 >20×10⁹/L 且增幅 ≥100%。
    • HI-neutrophil(HI-N):ANC 增加 ≥100% 且絕對增加 >0.5×10⁹/L。

24. QUALMS 是什麼?臨床上何時特別有用?

    • Quality of Life in Myelodysplasia Scale:經驗證之 MDS 專屬病人自述結局量表(patient-reported outcome measure)。
    • 特別適用於無法治癒之病人族群,協助臨床醫師在治療對存活無助益卻負向影響生活品質時,做出停藥決策。

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Bibliography(pp. 499–501)未逐條轉換,原文列出 MDS etiology/biology/differential diagnosis、classification/risk stratification/therapy、response assessment 及 clonal hematopoiesis 四大主題之參考文獻,備查請見原書。