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ASH-SAP 血液科口試問答筆記

Chapter 5: Hematopoietic Growth Factors

（造血生長因子）

口試問答重點整理 — 依原書小節順序:Introduction、Myeloid growth factors、Erythroid growth factors、Platelet growth factors

Introduction

Section titled “Introduction”

  1. Hematopoietic growth factors (HGFs) 主要有哪幾大類?各自對應哪個造血系?

    • G-CSF(granulocyte colony-stimulating factor):驅動 neutrophil 生成
    • GM-CSF(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor):增加 neutrophil、monocyte、eosinophil
    • ESAs(erythropoiesis-stimulating agents,EPO 類似物):刺激紅血球生成
    • TPO(thrombopoietin)及 TPO receptor agonists(TPO-RA):刺激血小板生成

  2. 為什麼說 TPO 不只是「platelet growth factor」?

    • TPO 主要由肝臟(及骨骼肌、腎臟)產生,除了促進 megakaryocyte 分化與血小板生成外,也是關鍵的 stem cell growth factor
    • TPO-RA 可促進 multi-potent progenitor 的 trilineage 改善,尤其在 poor stem cell reserve 狀態(如 aplastic anemia、造血幹細胞移植後 graft function 不佳者)中有臨床意義

  3. Biosimilar 的法規基礎是什麼?

    • 2009 年美國 Biologics Price Competition and Innovation Act 建立 biosimilar 簡化審核路徑
    • Biosimilar 胺基酸序列與原廠藥相同,但 glycosylation 或 buffer 成分可能略有差異;經證明療效、安全性、純度無顯著差異後,可用於原適應症替代原廠藥(除非另有標示)

Myeloid growth factors(骨髓系生長因子)

Section titled “Myeloid growth factors(骨髓系生長因子)”

G-CSF 生物學與藥物

Section titled “G-CSF 生物學與藥物”

  1. G-CSF 由哪些細胞產生?其 knockout mice 表現型為何?

    • 由 monocyte、macrophage、fibroblast、endothelial cell 產生
    • G-CSF knockout mice 出現 severe neutropenia,但 hematocrit 與 platelet count 正常
    • Germline G-CSF receptor 突變病人表現為 severe congenital neutropenia

  2. Filgrastim 與 tbo-filgrastim 有何差異?

    • Filgrastim:大腸桿菌(E. coli)表現的 recombinant G-CSF,是第一個核准的 G-CSF 製劑
    • tbo-filgrastim:另一個 originator 產品,但適應症標籤較窄(核准適應症僅限於降低 nonmyeloid malignancy 化療相關的 severe neutropenia 持續時間);臨床上視為與 filgrastim 相當

  3. G-CSF 的禁忌症與最常見副作用?

    • 禁忌:sickle cell disease(可誘發致命性 pain crisis)
    • 最常見副作用:發燒與骨頭痛(bone pain,可用 antihistamine 如 loratadine 減緩、NSAID 治療發燒骨痛)
    • 其他:allergic reaction、splenic rupture、ARDS、MDS/AML(理論風險)、immunogenicity、capillary leak syndrome

  4. Pegfilgrastim 的藥理特點?

    • 為 methionyl G-CSF 接上 polyethylene glycol(PEG),使 腎臟清除率下降、作用時間延長(可每個化療週期打一次,不需每日注射)
    • 肝功能不全 不影響 pegfilgrastim 藥動學
    • Peg-GCSF 給藥後在體內可維持約 14 天,故化療週期需間隔 ≥14 天以上才可再給下一劑

  5. GM-CSF(sargramostim)與 G-CSF 作用範圍有何不同?

    • GM-CSF 除了促進 neutrophil、monocyte 生成外,還增強 phagocytic/microbicidal 功能、促進 dendritic cell 成熟、增強抗原呈現
    • GM-CSF knockout mice 血球數正常(GM-CSF 對正常 hematopoiesis 非必需),但會出現 pulmonary alveolar proteinosis(與肺泡巨噬細胞功能缺陷相關,人類 GM-CSF/IL-3/IL-5 共同 β-chain 受體缺陷也有相同表現)
    • Sargramostim 主要用於 FN 治療(尤其合併 invasive fungal infection),不用於 primary prophylaxis

Febrile neutropenia(FN)預防與治療

Section titled “Febrile neutropenia(FN)預防與治療”

  1. FN 的定義?

    • 體溫 >38.3°C 合併 neutrophil count <0.5×10⁹/L

  2. Primary prophylaxis 的核心判斷依據(ASCO/NCCN guideline)?

    化療 FN 風險分級 處置原則
    >20%(高風險) 建議 primary prophylaxis(依 regimen 本身風險,或年齡/病史等病人因子疊加)
    10-20%(中等風險) 依病人臨床特徵(見下題)由醫師裁量是否給予
    <10%(低風險) 一般不建議常規 prophylactic G-CSF

  3. 哪些病人因子會使中等風險化療也考慮 primary prophylaxis?

    • 年齡 >65 歲、既往化療或放射治療暴露、既往 neutropenia 病史、骨髓被腫瘤侵犯、慢性病毒感染、end-organ dysfunction

  4. Secondary prophylaxis 的適應症?

    • 病人在前一週期化療即發生 FN,若後續維持原劑量/dose intensity 對 disease-free survival、overall survival 或治療結果重要,則於後續週期加上 G-CSF secondary prophylaxis(而非僅靠減量)

  5. Peg-GCSF 使用時機的常見陷阱?

    • 應於化療 隔日(day after chemo)給予,同一天給藥(same-day)與 FN 發生率上升相關
    • 給藥延遲至 1-4 天後亦與較高 FN 風險相關(claims data 顯示 deviation from guideline 增加 FN、住院率)
    • On-body injector 可延遲 24 小時自動注射,免除病人隔日回診

  6. 化療併發 FN,是否應常規加上 myeloid growth factor 治療(而非僅抗生素)?

    • Meta-analysis(13 RCTs)顯示 G-CSF/GM-CSF 加抗生素可加速 neutrophil 恢復、縮短住院天數,但不影響 overall survival
    • Guideline:不建議常規作為 FN 輔助治療
    • 應考慮使用的情境:預期 prolonged neutropenia(>10 天)、profound neutropenia(<0.1×10⁹/L),或年齡 >65 歲合併 pneumonia、hypotension、invasive fungal infection、sepsis

  7. G-CSF 在 AML induction 化療中的角色?

    • 傳統 cytarabine-based induction:可縮短 neutropenia 持續時間,但不一定降低 FN 發生率、感染風險或住院天數
    • 特定 priming regimen(如 FLAG/I、CLAG/M)中,G-CSF 是治療組成成分之一(增加白血病細胞化療敏感性),非為預防 FN 而給
    • GM-CSF 核准用於 age ≥55 歲接受 induction 化療者,可縮短 neutrophil 恢復時間並降低感染死亡風險
    • 老年/unfit AML 使用 HMA + venetoclax:待骨髓 blast clearance 確認後開始並持續 G-CSF/peg-GCSF 至 neutrophil 恢復;完全緩解後續 venetoclax 週期常規搭配 peg-GCSF 以限制 cytopenia

  8. ALL 化療中 G-CSF 的實證等級?

    • ≥8 個 RCTs(逾 700 位成人與兒童)顯示可加速 neutrophil 恢復,但未一致顯示能減少感染、縮短住院或改善整體治療結果;臨床上仍常規作為輔助使用

幹細胞動員與移植相關應用

Section titled “幹細胞動員與移植相關應用”

  1. G-CSF 動員 PBSC 的機轉?

    • G-CSF 促使 neutrophil 顆粒釋放 neutrophil elastase 與 cathepsin G,切割骨髓 stromal cell 表面 adhesion molecule
    • 切斷造血 progenitor 上 CXCR4 與其 ligand CXCL12(SDF-1) 之間的鍵結,被認為是 progenitor 釋出至循環的主要機轉

  2. Plerixafor 的機轉與適應症?

    • CXCR4 antagonist,與 G-CSF 有 synergistic 作用,能動員更多 CD34+ 幹細胞
    • FDA 核准作為 G-CSF 的 adjunct 用於幹細胞動員,尤其預期動員不佳者:年齡 >60 歲、曾用 fludarabine 或 lenalidomide、或多線治療後病人

  3. 同種異體(allogeneic)骨髓/臍帶血移植後,G-CSF 對 neutrophil 恢復的效果?

    • 骨髓移植後給予 G-CSF 可加速 neutrophil 恢復約 4-5 天;18 篇試驗(1198 例)的 meta-analysis 顯示不增加 acute/chronic GVHD 風險
    • 臍帶血移植:回溯性研究顯示 G-CSF 可縮短恢復時間約 10 天(但缺乏前瞻性資料)

  4. 移植後或 CAR-T 治療後,何時考慮以 myeloid growth factor 處理 delayed engraftment / graft failure?

    • Day 21 仍未達到 ANC 0.1×10⁹/L,或 engraftment 後(無 relapse 情形下)ANC 又降至 <0.5×10⁹/L
    • TPO mimetics 因其對幹細胞擴增與恢復的角色,在此情境中使用也逐漸增加

Severe chronic neutropenia 與其他應用

Section titled “Severe chronic neutropenia 與其他應用”

  1. Severe chronic neutropenia 涵蓋哪些疾病?ANC cutoff?

    • 持續 ANC <0.5×10⁹/L 合併反覆細菌感染的異質性疾病群,包括:Kostmann syndrome、sporadic/autosomal dominant severe congenital neutropenia、cyclic neutropenia
    • 多數對 G-CSF 治療反應良好,可顯著改善 neutrophil count、減少感染、改善存活

  2. 哪些基因突變與 severe congenital neutropenia 相關?與白血病風險的關係?

    • ELANE、HAX1、WAS 突變(或未知突變)
    • 這類病人終生 AML 風險估計高達 30%;但長期使用 G-CSF 未見明確增加白血病風險的證據(idiopathic/cyclic neutropenia 患者多年使用未見進展至白血病)

  3. G-CSF/GM-CSF 是否會增加白血病(尤其 secondary AML)風險?

    • 目前無明確證據顯示會惡化以標準化療搭配 growth factor 之治療結果
    • 但接受其他癌症治療的病人,secondary leukemia 風險與所用化療藥物及方案本身較相關;近期 randomized trial 資料分析提示接受 growth factor 支持的病人 AML 風險可能上升,但混雜因素是此族群常接受較大劑量、較長療程化療,難以確定因果

  4. G-CSF 在 HIV 感染病人的應用實證?

    • 大型多中心 RCT(258 位 CD4 低下且 ANC 0.2-1.0×10⁹/L 的 HIV 陽性病人):G-CSF 治療(劑量調整使 ANC 達 2-10×10⁹/L)可減少細菌感染、減少抗生素使用及住院天數,但未改變病毒量

  5. Granulocyte transfusion 如何準備?

    • 以 G-CSF + dexamethasone 前處置正常捐贈者後,由 leukapheresis 收集大量功能性 neutrophils,可暫時將重度嗜中性球低下病人的周邊血 ANC 提升 >2.0×10⁹/L(未證實可提高存活,FN 合併 in extremis 感染時使用仍在研究中)

Erythroid growth factors(紅血球系生長因子)

Section titled “Erythroid growth factors(紅血球系生長因子)”

生理學

Section titled “生理學”

  1. EPO 主要由哪裡產生?感測氧氣的機轉為何?

    • 成人主要由腎臟 juxtatubular interstitial cells(peritubular cells)產生(胎兒期主要為肝臟)
    • 缺氧經由氧依賴性 prolyl hydroxylase 感測,調控 hypoxia-inducible factor 1α(HIF-1α) 的降解,進而驅動 EPO 生成

  2. EPO/EPOR 訊息傳導的關鍵分子?

    • EPO 結合骨髓中 erythroid progenitor/precursor 上的 EPO receptor(EPOR)
    • EPOR 胞內段與 Janus kinase 2(JAK2) associate,活化下游訊息促進 erythroid proliferation、survival、differentiation
    • EPO/EPOR signaling 缺陷之小鼠出現嚴重 in-utero 貧血與胚胎死亡,但早期 erythroid progenitor(BFU-E、CFU-E)形成正常 —— 顯示 lineage commitment 不需 EPO/EPOR,但終末分化需要完整 EPOR 訊息傳導

  3. 哪些遺傳性紅血球增多症與 EPO 路徑相關?

    • Primary familial and congenital polycythemia:EPOR gain-of-function 生殖系突變
    • Secondary familial/congenital polycythemia:調控腎臟氧感測的基因異常,包括 HIF、von Hippel-Lindau(VHL)、prolyl hydroxylase domain(PHD) 酵素基因突變,導致血漿 EPO 不當升高
    • JAK2 V617F(體細胞、後天性突變):見於約 95% polycythemia vera、約 50% 其他 BCR-ABL1 陰性 myeloproliferative neoplasm(非遺傳性,鑑別時要區分)

藥物與 FDA 適應症

Section titled “藥物與 FDA 適應症”

  1. 臨床可用的 rhEPO 製劑有哪些?彼此差異?

    • Epoetin alfa(美國/歐洲):1989 年首個核准用於 CKD 貧血,1993 年擴及化療相關貧血
    • Epoetin beta(歐洲使用)
    • Darbepoetin alfa:多 2 條 N-linked 醣鏈,分子量較大、半衰期延長約 3 倍,可降低給藥頻次
    • CERA(continuous erythropoietin receptor activator,Mircera):pegylated epoetin beta,半衰期最長,可 每 4 週給藥一次;不核准用於化療相關貧血,僅核准用於 CKD/透析相關貧血

  2. rhEPO 在 CKD 貧血的使用原則與 hemoglobin 目標?

    • 建議 Hb <10 g/dL 開始治療,目標為避免輸血的最低有效劑量
    • Nondialysis 病人:目標 Hb 應為 10 g/dL,嚴格避免 >11 g/dL(2011 FDA 安全性回顧後修訂 label,警示 Hb target >11 g/dL 增加死亡、心血管事件、中風風險)
    • 初始劑量:epoetin alfa 50-100 U/kg SC 每週一次(predialysis);darbepoetin alfa 60 μg 每 2 週 SC;hemodialysis 病人 epoetin 常為每週 3 次;CERA 每 4 週

  3. rhEPO 用於 chemotherapy-induced anemia 的核准條件?

    • 適用於 nonmyeloid malignancy、接受 noncurative intent(非治癒性)化療的病人
    • 治療目標:達到 避免輸血所需的最低 Hb,且 不超過 10 g/dL
    • Guideline(ASH/ASCO/NCCN)建議「Consideration of ESAs is reasonable」的三類族群:
      1. Hb <10 g/dL、接受 noncurative myelosuppressive 化療者
      2. Lower-risk MDS 且 EPO level <500 IU/L 者
      3. 特定 myeloma、non-Hodgkin lymphoma、CLL 病人
    • 高 thromboembolism 風險族群需特別謹慎;可優先考慮輸血

  4. 使用 rhEPO 前後應如何監測鐵狀態?

    • 治療前後皆需評估、監測、補充鐵儲存,以避免功能性缺鐵限制療效
    • 目標:ferritin ≥100 ng/dL、transferrin saturation >20%(guideline 中對絕對性缺鐵定義為 ferritin <30 ng/mL 或 TSAT <20%;功能性缺鐵為 ferritin 30-500 ng/mL 且 TSAT <50%)

  5. rhEPO 治療反應不佳(response 不足)時應考慮哪些原因?

    • 合併缺鐵、失血、維生素缺乏(B₁₂、folate)、溶血、anemia of cancer(惡性腫瘤本身相關貧血)、其他潛在血液疾病

  6. 何時應停止 rhEPO 治療試驗?

    • 治療 6-8 週(或 8 週試驗)後仍無反應,應停藥並重新評估營養狀況與其他病因(HIV 相關貧血情境同樣適用,300 U/kg/週試驗 8 週無效即停藥)

副作用

Section titled “副作用”

  1. rhEPO 主要安全疑慮有哪三大類?

    • 心血管不良事件(高血壓惡化,治療前應先控制血壓;新發 thrombosis、MI、CHF、stroke 應停藥)
    • 靜脈血栓栓塞(VTE):relative risk 約 1.5;機轉未完全明確;透析病人中亦有較高 arteriovenous access thrombosis 風險,與較高 Hb 相關
    • 癌症病人死亡率上升/腫瘤惡化風險:大型 meta-analysis(逾 13,933 病人)證實死亡風險增加 → ESAs 不建議用於接受 curative intent 化療的貧血癌症病人

  2. rhEPO 相關 pure red cell aplasia(PRCA)的機轉?

    • 罕見,因產生 anti-EPO antibodies 所致,特定 rhEPO 製劑(尤其 glycosylation 有差異的 biosimilar)較常被提及;對治療失去反應時應懷疑 PRCA,並通報 FDA

  3. rhEPO 用於「拒絕輸血」病人的注意事項?

    • 屬 off-label 使用,需向病人、家屬及宗教顧問充分溝通並揭露 thrombosis、腫瘤惡化等風險;搭配血液保存措施(如減少抽血量、術中 blood-conserving technique)、每日補充 folic acid 與 B₁₂、以 vitamin K 矯正凝血異常等策略

Platelet growth factors(血小板生長因子)

Section titled “Platelet growth factors(血小板生長因子)”

生理學

Section titled “生理學”

  1. TPO 主要在哪裡合成?其濃度如何被調控?

    • 主要在 肝臟恆定性合成(constitutive),與 platelet count 呈 反比關係:platelet 數目愈低,游離 TPO 愈多、與 megakaryocyte 上 MPL 受體結合愈多,platelet 生成愈多(platelet/megakaryocyte 本身透過 MPL 結合並清除 TPO,形成負回饋)

  2. TPO 受體(MPL)訊息傳導與功能?

    • MPL(myeloproliferative leukemia virus oncogene)表現於 megakaryocyte 與 platelet
    • 結合後活化 JAK/STAT 與 MAP kinase 路徑,具抗凋亡作用,誘導 megakaryocyte precursor 有絲分裂與存活,支持 megakaryocyte 生成與功能
    • Germline TPO 或 MPL 基因缺陷可導致血小板增多症或血小板減少症(視突變性質而定)

藥物

Section titled “藥物”

  1. 第一代 recombinant TPO 為何被淘汰?

    • Pegylated recombinant megakaryocyte growth and development factor 在健康人及 CIT 病人臨床試驗中,發現部分病人產生與內生性 TPO 有交叉反應的 antibodies,導致血小板減少;rhTPO(無 PEG)則未觀察到此問題,但兩者在多數國家均已停產(rhTPO 目前僅在中國生產供應)

  2. 第二代 TPO receptor agonists(TPO-RA)機轉為何與內生 TPO 不同?

    • 透過結合並活化 MPL 不同的結合位點(非內生 TPO 結合區),模擬 TPO 效應促進 megakaryocyte 生長、分化與 platelet 生成,理論上避免與內生 TPO 產生交叉抗體反應

  3. 目前主要的 TPO-RA 藥物及給藥方式?

    藥物 劑型/途徑 備註
    Romiplostim SC,每週注射 Fc 融合蛋白(14 個胺基酸序列結合 MPL 胞外段,接上 human IgG1 Fc),劑量依 platelet 反應titrate(起始 1-3 μg/kg,最高 10 μg/kg)
    Eltrombopag 口服小分子 需 4-6 小時空腹以達最大吸收(其他口服 TPO-RA 不需);東亞裔或肝病病人建議降低起始劑量(25 mg)
    Avatrombopag 口服小分子 —
    Lusutrombopag 口服小分子 —

  4. TPO-RA 目前 FDA 核准的適應症有哪些(整體概念)?

    • Chronic immune thrombocytopenia(ITP):romiplostim、eltrombopag、avatrombopag(第一批核准適應症)
    • Severe aplastic anemia:eltrombopag
    • Chronic liver disease 病人接受侵入性處置前的血小板減少:lusutrombopag、avatrombopag(FDA 核准)
    • Hepatitis C 相關性血小板減少(便於進行 interferon-based antiviral therapy):eltrombopag
    • 化療引起的血小板減少症(CIT) 及 MDS:目前皆為 off-label / investigational 使用

臨床情境

Section titled “臨床情境”

  1. 慢性肝病病人術前/處置前血小板減少,首選哪些 TPO-RA?為何不用 eltrombopag?

    • Avatrombopag、lusutrombopag 已證實可有效提升 platelet count、減少輸血需求,未增加血栓事件,現為 FDA 核准之標準選擇(需於處置前 一週以上開始使用,故不適用於緊急處置)
    • Eltrombopag 雖也曾於此情境研究,但療程較長且與 portal vein thrombosis 風險增加相關,臨床不常規用於此適應症

  2. Eltrombopag 在慢性 hepatitis C 肝硬化相關血小板減少的角色?

    • RCT 證實可提升 platelet count,協助啟動 interferon-based antiviral therapy 或維持療程(FDA 適應症明確限定於此情境:因血小板減少而無法開始或需限制 interferon 治療的慢性 hepatitis C 病人)

  3. 化療引起血小板減少症(CIT)的處置原則與最新 guideline 建議(NCCN v1.2024 / ISTH 2024)?

    • CIT 主要影響為導致化療 delay 或 dose reduction,出血併發症相對少見
    • 輸血閾值:platelet <10×10⁹/L,或有出血時 <50×10⁹/L
    • 兩份 guideline 均優先建議將病人納入 TPO-RA 臨床試驗;若無法入組,可考慮使用 TPO-RA 避免化療延遲,尤其預期需 full-dose 化療達到較好臨床反應時
    • 目前 首選 TPO-RA 為 romiplostim(兩份 guideline 一致);romiplostim 於多個研究中對 >70% CIT 病人有效,可減少 CIT 復發及降低輸血需求
    • 重要陷阱:TPO-RA 不建議在 CIT nadir 期間開始;且 TPO-RA 目前未獲 FDA 核准用於 CIT 之治療或預防,屬 off-label 使用,並有文獻提示可能增加靜脈血栓栓塞風險

  4. TPO-RA 在造血幹細胞移植或 CAR-T 治療後血小板減少/graft failure 的應用現況?

    • 屬持續研究中的 rational extension(TPO-RA 對體外幹細胞增殖不可或缺,且已核准用於 stem cell deficiency 疾病 aplastic anemia)
    • 多項早期臨床研究及 meta-analysis(含 2020 年、2022 年、2024 年文獻)支持 romiplostim、eltrombopag 在此情境的活性與安全性,涵蓋成人與兒童族群
    • NCCN guideline 目前建議:在排除其他 cytopenia 病因(如疾病復發、移植相關 thrombotic microangiopathy 等)後,可考慮此類藥物,並優先建議納入臨床試驗;目前證據最成熟者為 eltrombopag

重點速記表(跨小節整合)

Section titled “重點速記表(跨小節整合)”
主題 關鍵數字/名詞
FN 定義 Temp >38.3°C + ANC <0.5×10⁹/L
Primary G-CSF prophylaxis 適應症 化療方案 FN 風險 >20%
FN 治療加 growth factor 考慮情境 預期 neutropenia >10 天,或 ANC <0.1×10⁹/L,或年齡>65合併合併症
G-CSF 絕對禁忌 Sickle cell disease
PBSC 動員機轉 G-CSF → elastase/cathepsin G → 切斷 CXCR4/CXCL12 鍵結
Plerixafor 機轉 CXCR4 antagonist,與 G-CSF 併用動員幹細胞
Severe congenital neutropenia 相關基因 ELANE、HAX1、WAS;AML 終生風險~30%
CKD 貧血 Hb 目標 最低有效劑量避免輸血,nondialysis 嚴禁 >11 g/dL
ESA 化療貧血適應症限定 Nonmyeloid malignancy + noncurative intent
鐵儲存目標(rhEPO 治療前後) Ferritin ≥100 ng/dL,TSAT >20%
rhEPO 三大安全疑慮 心血管事件、VTE(RR~1.5)、癌症病人死亡率上升/腫瘤惡化
JAK2 V617F 盛行率 PV ~95%,其他 BCR-ABL1(–) MPN ~50%
TPO-RA 核准適應症 ITP、severe aplastic anemia、肝病術前(ava/lusu)、HCV相關(eltrombopag)
CIT 治療 platelet 閾值 <10×10⁹/L 輸血,出血時 <50×10⁹/L
CIT 首選 TPO-RA(off-label) Romiplostim
Eltrombopag 特殊藥動學 需空腹 4-6 hr;東亞裔/肝病降低起始劑量