Chapter 17: Antiphospholipid Syndrome

(抗磷脂症候群)

作者:Karlyn A. Martin

Key Points(重點摘要)

• Antiphospholipid syndrome(APS)是一種後天性(acquired)、全身性(systemic)的 prothrombotic disease,特徵為 arterial 或 venous thrombosis、pregnancy morbidity,以及其他非血栓性表現(如 microvascular disease、thrombocytopenia),並伴隨 antiphospholipid antibodies(APLAs)持續陽性。
• APS 的診斷須是臨床條件與檢驗條件「同時(concurrently)」符合才能成立。
• Laboratory criteria 要求持續陽性的 APLA:定義為 anticardiolipin(aCL)IgG/IgM 或 anti-β2-glycoprotein I(aβ2GPI)IgG/IgM 達中至高titer(>40 units),或存在 lupus anticoagulant(LAC),須在間隔至少 12 週的 2 次獨立檢測中都陽性。
• LAC 以 clot-based assay 檢測,需 3 步驟:screen(對 LAC 敏感的凝血檢測延長)→ mix(1:1 混合病人與正常混合血漿後仍無法完全矯正)→ confirm(加入更多磷脂後凝血時間縮短)。
• LAC 不應在急性期(acute setting)檢測,因 acute phase reactants 與 anticoagulation 會干擾檢測結果。
• Vitamin K antagonist(warfarin)是高風險 APS 病人的首選抗凝藥。
• 因 LAC 可能干擾 INR 檢測,對於 LAC 陽性病人,無論是 venipuncture 或 point-of-care INR 監測 warfarin 治療,其準確性都應以 chromogenic factor X correlation 加以確認。
• Catastrophic APS(CAPS)特徵為快速發作、廣泛性血栓,死亡率高。
• 對於符合 obstetric criteria 但無個人 thrombosis 病史的懷孕 APS 病人,治療為 prophylactic-dose low-molecular-weight heparin(LMWH)併用 low-dose aspirin。

Introduction(前言)

1. APS 的定義與核心病生理概念是什麼?
   • 一種 acquired, systemic autoimmune disease,特徵為 arterial、venous 或 microvascular thrombosis;pregnancy morbidity;或非血栓性表現(thrombocytopenia、microvascular disease),並在此背景下有持續性(persistent)APLAs 存在。
   • Classification criteria 原為研究設計,現也常被用來輔助臨床診斷。
   • APS 診斷需結合:clinical criteria + APL laboratory criteria + risk factors 綜合判斷。
   • Management 的基石是 antithrombotic therapy:thrombotic APS 給予 therapeutic anticoagulation;obstetric APS 給予 prophylactic anticoagulation 併用 low-dose aspirin;高風險 thrombotic APS 首選 warfarin。

APLAs

2. 什麼是 APLAs?依檢測方式可分為哪兩大類?

   • APLAs 是後天性(acquired)自體抗體,針對 phospholipids 與 phospholipid-binding proteins,辨識這些蛋白上的抗原表位(epitopes)。
   • 依檢測方式分兩類:
     • Clotting-based:lupus anticoagulant(LAC,亦稱 lupus inhibitor)
     • Serology-based:anticardiolipin(aCL)IgG/IgM、anti-β2-glycoprotein I(aβ2GPI)IgG/IgM

3. APLAs 導致血栓形成的可能機轉為何?

   • 確切 pathophysiology 尚未明朗,但抗體結合可活化 endothelium、platelets 與 leukocytes,並促進發炎反應。
   • 提出的機轉包括:activation of coagulation cascade、platelet 與 endothelial cell activation、thrombosis regulation 的缺陷、neutrophil extracellular traps(NETs)釋放、以及過度的 complement activation。

Diagnosis of APS(APS 的診斷)

4. 目前用來輔助 APS 分類/診斷的兩套 consensus-based criteria 系統是什麼?兩者 specificity 差異為何?

   • Revised Sapporo Criteria(2006)與 American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology(ACR/EULAR)criteria(2023)。
   • ACR/EULAR criteria 的 specificity 顯著高於 revised Sapporo criteria(99% vs 86%)。
   • 兩套系統原本都是 investigational classification criteria,但臨床上會結合 APLA 結果、臨床表現與其他危險因子,一起用來輔助確立 APS 的臨床診斷。

5. Revised Sapporo criteria 與 ACR/EULAR(2023)criteria 的診斷邏輯有何本質差異?

   項目	Revised Sapporo 2006	ACR/EULAR 2023
   判定邏輯	≥1 臨床事件 + ≥1 持續陽性 laboratory test	Entry criterion(1 clinical domain 事件 + 陽性 laboratory test)後,須達 ≥3 points from clinical domain 且 ≥3 points from laboratory domain
   臨床條件	1 事件即可,分 vascular thrombosis 或 obstetric morbidity 兩大類	Point-based,涵蓋 6 個 clinical domains(macrovascular、microvascular、pregnancy morbidity、cardiac valve、hematology〔thrombocytopenia〕等)
   Laboratory 判讀	LAC 與 aCL/aβ2GPI(>40 units)同等視為陽性(不分權重)	依 titer(moderate vs high)與 isotype(IgG vs IgM)給予不同 point 權重,IgG 高 titer 權重最高
   涵蓋範圍	著重血栓與典型產科併發症	額外涵蓋更多 obstetric complications、thrombocytopenia、microvascular disease
   Timeline	臨床事件與檢驗陽性須在 5 年內	臨床事件與檢驗陽性須在 3 年內
   Specificity	86%	99%

6. Revised Sapporo criteria 中,vascular thrombosis 與 pregnancy morbidity 的臨床條件具體內容為何?

   • Vascular thrombosis:≥1 次客觀證實(objectively documented)的 arterial、venous 或 small vessel thrombosis 臨床事件,發生於任何組織或器官。
   • Pregnancy morbidity(符合以下任一):
     • ≥1 次 fetal death(在或超過妊娠 10 週)
     • ≥1 次早產(<34 週)因 eclampsia、preeclampsia 或 placental insufficiency
     • ≥3 次連續 prefetal loss(<10 週妊娠)

7. 所有分類標準對「laboratory criteria」的共同要求(persistently positive APLA)如何定義?

   • 須符合以下 1 項或 2 項:
     1. Moderate-to-high titer(>40 units,或高於該實驗室 reference population 之 99th percentile)aCL IgG/IgM 或 aβ2GPI IgG/IgM;或
     2. 存在 evidence of a lupus anticoagulant(有時稱 lupus inhibitor);且
     3. 上述第 1 或第 2 項須在間隔至少 12 週的 2 次檢測中都符合(即「persistently positive」)。

Prevalence of APLAs and APS(盛行率)

8. APLAs 與 APS 的盛行率分別為何?兩者關係如何?

   • APLAs 見於近 30% 的 systemic lupus erythematosus(SLE)病人,以及高達 5% 的一般族群,但真正發展成 APS 疾病的比例遠低於此。
   • APS 盛行率因臨床表現異質性與診斷困難而難以精確定義,估計約為每 100,000 人 40–50 人。
   • APS 可分為:primary APS(不合併其他疾病)或 secondary APS(合併 autoimmune disease、malignancy 或 drugs)。

9. 特定族群中 APLA 陽性率的估計數據為何?

   • Pregnancy complications 女性:6%
   • Venous thromboembolism 病人:10%
   • Myocardial infarction 病人:11%
   • 50 歲以下 stroke 病人:17%

10. APS 病人的臨床表現型變異程度如何?對預後判斷有何影響?

    • Phenotypic variation 大:部分病人幾乎經歷所有 APS 臨床表現,部分病人僅有 1 次 thrombotic event 加上 2 次連續陽性檢測。
    • 因此,關於預後(prognosis)的推論無法輕易一概而論適用於所有 APS 病人。

Laboratory testing of APS(檢驗)

11. APS 的診斷檢驗核心邏輯是什麼?

    • 依賴偵測「持續陽性(persistently positive)」的 (1) LAC 或 (2) moderate-to-high titer 的 APLAs。
    • 須在間隔至少 12 週的 2 次不同場合檢測 APLA 抗體。

12. 為何要求「persistence(持續性)」?

    • 為排除因感染(infection)或藥物(drugs)誘發的暫時性(transient)APLAs,避免誤診。

13. aCL 與 aβ2GPI 如何測定?判讀上有哪些陷阱?

    • 以 enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA)測定 IgG 與 IgM。
    • 商業 ELISA kits 與 chemiluminescent assays 缺乏標準化,對於 weakly positive sera 的 interlaboratory agreement 較差。
    • 為提高 specificity,classification criteria 只承認 medium-to-high titer(>40 units)的 IgG/IgM 具臨床意義;revised Sapporo 對任何 >40 units 一律視為符合,ACR/EULAR 則依 moderate vs high titer、IgG vs IgM 給予不同權重。
    • 因為是 serology-based(非 clot-based),aCL 與 aβ2GPI 不受 anticoagulants 影響,這點與 LAC 檢測明顯不同,是口試常考的鑑別點。

14. LAC 檢測的三步驟原則(screen–mix–confirm)為何?

    • LAC 是異質性抗體,會在體外造成 phospholipid-dependent clotting assay(如 aPTT、Russell viper venom time)的矛盾性延長(paradoxical prolongation)。
    • Screen:對 LAC phospholipid-dependent 行為敏感的篩檢凝血試驗出現延長。
    • Mix:以病人血漿與正常混合血漿(normal pooled plasma)做 1:1 混合後,無法完全矯正延長——用以排除 coagulation factor deficiency 造成的延長。
    • Confirm:加入更多 phospholipid 後凝血時間縮短——確認其 phospholipid dependence。
    • 此外須排除其他可能表現出類似 laboratory pattern 的 coagulopathies(例如特定 clotting factor inhibitor)。

15. 為何正常的 aPTT 不能排除 LAC 的存在?應如何正確篩檢?

    • 一般 aPTT 並非對 LAC 敏感的篩檢試驗,故 aPTT 正常不能排除 LAC。
    • 目前無 gold-standard assay。ISTH(International Society on Thrombosis and Haemostasis)Scientific Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Phospholipid Antibodies 與 Clinical and Laboratory Standards Institute 建議平行執行 2 種 sensitive LAC tests——1 種 aPTT-based test 與 1 種 Russell viper venom-based test(dRVVT,因 Russell viper venom 可直接活化 factor Xa)——只要任一或兩者皆陽性,即視為 LAC 的證據。

16. LAC 檢測有哪些常見的干擾因子,分別造成偽陰性或偽陽性?

    • Platelet contamination(>10,000/µL,因 centrifugation 不足):血小板源磷脂的中和作用 → false negative。
    • Acute phase reactants 升高(如 factor VIII、C-reactive protein):可能造成 false negative 或 false positive——這是 LAC「不應在急性期檢測」的關鍵原因。
    • Anticoagulation 會干擾 clot-based LAC assay,不同 anticoagulants 影響程度不同;實驗室可透過在試劑中或另加步驟中和 heparin 干擾。
    • 若病人正在使用 unfractionated heparin(UFH)或 LMWH,建議同時測 anti-Xa level 一併判讀。
    • Direct oral anticoagulants(DOACs) 存在於 test plasma 中會使 LAC 檢測結果失效;部分實驗室有方法可吸附 DOAC 以利檢測,但仍可能影響凝血時間造成偽陰性或偽陽性。
    • 最佳檢測時機是病人未接受抗凝治療時;若臨床上必須在抗凝下檢測,務必告知實驗室病人正使用的具體抗凝藥物,以利正確判讀。
    • 對於低風險病人,可考慮暫時停用抗凝藥以取得準確 LAC 結果;但對高復發栓塞風險病人,不應僅為了 LAC 檢測而中斷抗凝治療。

17. LAC 如何造成「看似多重凝血因子缺乏」的假象?應如何與真正的 factor VIII inhibitor 做鑑別?

    • LAC 存在時,因同一抗體同時干擾了凝血因子 assay 所需的 phospholipid support/function,可能使多個凝血因子檢測值看似偏低,但實際上 factor levels 是正常的。
    • 罕見情況下,特異性的 factor inhibitor(尤其是 factor VIII inhibitor)可造成 false positive LAC result(常見於 aPTT-based LAC test)。
    • 極罕見病人可能同時存在 LAC 與真正的 factor VIII inhibitor;此類病人通常有明顯出血傾向,可用 specific factor assays 確認是否為 isolated factor deficiency 來鑑別。

18. 什麼是 lupus anticoagulant hypoprothrombinemia syndrome?

    • LAC 可造成 reagent-dependent 的 PT 延長,通常程度輕微。
    • 但若 LAC 情境下出現顯著延長的 PT,應考慮 acquired factor II(prothrombin)deficiency,即所謂 lupus anticoagulant hypoprothrombinemia syndrome。
    • 為 APS 罕見併發症,由自體抗體加速 factor II 清除所致。
    • 這類病人有 spontaneous bleeding 風險,故 LAC 陽性且 PT 明顯延長的病人,應檢測 factor II activity level。

19. LAC 陽性病人以 warfarin 治療時,監測上有何特殊考量?

    • LAC 可干擾以 PT 為基礎的 INR 檢測,無論是 venipuncture 或 point-of-care(POC)INR,都可能顯著高估抗凝程度,使病人暴露於復發栓塞風險。
    • 若 baseline PT 已延長,或考慮使用 POC INR,應待病人穩定接受 warfarin 後,以 chromogenic factor X assay 核對 INR 的 validity/reliability。
    • Chromogenic factor X assay 是以 chromogenic substrates(搭配病人血漿與 factor X activator)測量 factor X 活性,而非 clot-based,因此不受 LAC 干擾。
    • Target INR 2.0–3.0 通常對應 chromogenic factor X activity 約 20%–40%。
    • 另一選項是以 standard PT-based assays 測 factor II、VII、X activities;但須注意部分 LAC 也會干擾其他 factor assay 並在 serial dilution 呈現 inhibitor pattern。若有 ≥1 個 factor assay 不受 LAC 影響,該 factor 即可作為 warfarin 抗凝的 therapeutic monitoring target。
    • 急性期(acute setting)若因 LAC 使 baseline aPTT 延長,應改以 anti-factor Xa levels 監測 unfractionated heparin therapy。

20. 除 LAC、aCL、aβ2GPI 外,還有哪些 candidate APLAs?目前是否建議常規檢測?

    • 研究中的候選抗體包括:antiphosphatidylserine/prothrombin、antilysobisphosphatidic acid/endothelial protein C receptor、aβ2GPI/HLA class II complex、anti–neutrophil extracellular trap antibodies。
    • 這些抗體與 thrombosis 或 pregnancy loss 的關聯性尚未明確建立,目前無明確臨床適應症支持常規檢測。

Clinical consequences of APS(臨床表現)

21. APS 的血管血栓表現特徵為何?

    • Vascular thrombosis(arterial、venous、small vessel)是 APS 的特徵性表現。
    • Stroke 與 transient ischemic attack 是最常見的 arterial events,但可發生於任何 arterial bed。
    • DVT 與 pulmonary embolism 是最常見的 venous thromboembolic events,但可發生於任何 vein。
    • 同一病人可同時出現 arterial 與 venous thrombosis。

22. APS 有哪些非血栓性(nonthrombotic)臨床表現?

    • Microvascular disease 相關:cognitive impairment、white matter changes、thrombotic microangiopathy、livedoid vasculopathy、livedo reticularis、diffuse alveolar hemorrhage。
    • 其他非血栓性狀況:thrombocytopenia、hemolytic anemia、cardiac valve vegetations 或 thickening。

23. 什麼是「triple positive」APS?其臨床意義為何?

    • Triple positive = LAC、aCL、aβ2GPI 三項檢測皆陽性。
    • 與最高的 venous 及 arterial thrombosis 風險,以及 pregnancy loss 風險相關。
    • 就單一抗體而言,LAC 的血栓風險高於 aβ2GPI。

24. APS 病人的復發栓塞風險與 warfarin 治療失敗率為何?

    • APS 病人被認為有較高的復發栓塞風險,但相較於臨床背景相似但 APLA 陰性的病人,風險增加的確切幅度尚未明確建立。
    • Warfarin 治療在 APS 病人中的失敗率(復發性栓塞)為 5%–15%,高於無 APS 病人的復發率。

Management(治療)

25. APS 合併血栓的病人,抗凝治療原則為何?

    • 因復發栓塞率高,APS 合併 thrombosis 的病人通常應**無限期(indefinitely)**維持抗凝治療。
    • 對於 APS 合併 unprovoked venous thromboembolism,建議 extended anticoagulation。
    • Arterial thrombosis 病人以 antiplatelet 或 anticoagulation 治療孰優尚不確定;部分 noncardioembolic stroke 證據顯示 aspirin 與 vitamin K antagonist 效果可能相當,部分臨床醫師會在 arterial thrombosis 情境下合併 aspirin + anticoagulation,但目前缺乏前瞻性 RCT 資料佐證。

26. Warfarin 與 DOAC 在高風險 APS 病人中的證據比較為何?

    • Vitamin K antagonist(warfarin)是高風險 thrombotic APS 的首選抗凝藥。
    • 隨機試驗顯示,與 warfarin 相比,rivaroxaban 與 apixaban 在 APS 病人(尤其是 arterial thrombosis)有較高的復發栓塞率。
    • 對於無 high-risk features 的 APS 病人(如 single positive aCL),DOAC 的角色仍不明確;一項納入較廣泛 thrombotic APS 族群的試驗顯示 rivaroxaban 組復發栓塞有數值上增加,但未達統計顯著。
    • 一般原則:高風險病人(triple positive、有 arterial event 病史)應避免 DOAC、改用 warfarin;DOAC 僅在較低風險病人中,經 careful risk-benefit 討論後謹慎考慮使用。

27. Warfarin 的 target INR 範圍應如何設定?是否需要更高強度抗凝?

    • Randomized trials 顯示 target INR 2.0–3.0 與 target INR 3.0–4.0 在預防復發栓塞上效果相當(即不需常規使用更高強度抗凝)。
    • 須注意 PT 可能在開始 warfarin 前的 baseline 就已因 LAC 而延長。

28. 當 LAC 干擾 INR 監測時,如何確保 warfarin 治療劑量的準確性?(整合前述檢驗重點)

    • 若 baseline PT 延長,或考慮使用 point-of-care INR,應於病人 warfarin 穩定後,以 chromogenic factor X assay 核對 INR 的可靠性。
    • Point-of-care INR 在 LAC 存在時可能顯著高估抗凝程度,增加復發栓塞風險。
    • Target INR 2.0–3.0 通常對應 chromogenic factor X activity 約 20%–40%。
    • 替代方案:測定 factor II、VII、X activities(standard PT-based assays);若有 factor assay 不受 LAC 影響,可作為 warfarin 治療的 therapeutic target。

29. 除抗凝治療外,APS 還有哪些 nonantithrombotic therapies?

    • Hydroxychloroquine:可加用於雖接受 adequate 抗凝治療、thrombotic complications 仍復發的病人;在 SLE 合併 APS 的研究中顯示可降低 thrombosis,但目前缺乏單純 APS(不合併 SLE)病人的資料。
    • Rituximab:最常用於 APS 的 nonthrombotic manifestations(如 thrombocytopenia、livedoid vasculopathy),或用於 refractory catastrophic APS(CAPS)。

30. 對於單純 APLA 陽性、無個人 thrombosis 或 pregnancy complication 病史者,是否建議 primary prevention?

    • 目前缺乏高品質資料指導此族群的 primary thrombosis prevention。
    • 若合併其他心血管危險因子,經討論 aspirin 治療的風險效益後,low-dose aspirin likely warranted。

Special populations(特殊族群)

31. 什麼是 Catastrophic APS(CAPS)?其特徵、盛行率與死亡率為何?

    • 特徵:rapid onset 的多重血管床血栓(macrovascular 或 microvascular),導致 multiorgan failure。
    • 死亡率常超過 50%。
    • 罕見,發生於 <1% 的 APS 病人,但屬於 life-threatening prothrombotic condition,需要 prompt recognition 與 management。

32. CAPS 的 proposed classification criteria(definite vs probable)為何?

    • Definite CAPS 須符合以下全部 4 項:
      1. Thrombotic involvement of ≥3 organs、systems 或 tissues
      2. 症狀同時發生,或於 <1 週 內依序發生
      3. Histopathology 證實至少 1 個器官或組織的 small vessel occlusion
      4. Laboratory 證實 antiphospholipid antibodies 存在(LAC、aCL 或 aβ2GPI)
    • Probable CAPS(符合以下任一情況):
      • 符合全部 4 項條件,但僅涉及 2 個器官(而非 ≥3 個)
      • 符合全部 4 項條件,但無 laboratory confirmation of APS
      • 符合各項條件,但無 pathology confirmation
      • 符合各項條件,但第 3 個器官事件是在超過 1 週但少於 1 個月後才發生(儘管已接受抗凝治療)

33. CAPS 常見的誘發因子(precipitating triggers)有哪些?

    • Infection、trauma、withdrawal of anticoagulation、malignancy 為常見誘因。
    • 但約 40% 的 CAPS 病人找不到明顯的 underlying trigger。

34. CAPS 的治療原則為何?

    • Therapeutic anticoagulation 合併積極治療,如 corticosteroids 與 plasma exchange 或 IVIG(intravenous immunoglobulin)。
    • 治療常需在 probable CAPS 階段即開始,不需等到 definite 確診。
    • 因 complement dysregulation 被認為是 CAPS 可能的機轉之一,anticomplement therapy(如 eculizumab)也被嘗試使用;CAPS registry 資料顯示 74%(29/39)接受 eculizumab 治療的病人恢復,但其他小型 case series 結果不一。
    • 所有病人都應治療任何潛在的誘發condition。

35. APS 在懷孕中除了血栓併發症外,還會造成哪些胎盤/妊娠相關異常?

    • Decidual inflammation、complement deposition、impaired spiral artery remodeling、decreased vasculosyncytial membranes。
    • Preeclampsia 或 placental insufficiency 相關表現(如 intrauterine growth restriction)對 obstetrical APS 最具特異性。
    • 其他 obstetric complications:recurrent early prefetal death、fetal death、oligohydramnios、placental maternal vascular malperfusion。
    • 這些條件在 revised Sapporo 與 ACR/EULAR criteria 中的納入程度不完全相同。

36. 對於符合 obstetric APS criteria、但無個人 thrombosis 病史的孕婦,治療建議為何?

    • 治療為 prophylactic-dose LMWH + low-dose aspirin。
    • Guidelines 一般建議此療法用於符合 revised Sapporo criteria 者:有 ≥3 次早期妊娠流產(<10 週) 病史,或 ≥1 次 ≥10 週晚期流產 病史。
    • 對於不符合 revised Sapporo criteria 或有其他 placenta-mediated 妊娠併發症的病人,現有證據與 guideline 建議較不一致、變異較大。
    • 數項(非 placebo-controlled)randomized studies 顯示 heparin + aspirin 相較 aspirin alone 有優勢;但較新的試驗(LMWH + aspirin vs aspirin alone)並未顯示 live birth rates 有顯著差異。

37. 對於有 APS 且有既往 thrombosis 病史的孕婦,抗凝處置有何不同?

    • 常使用治療劑量(therapeutic-dose)LMWH,並常合併 aspirin 使用(與單純 obstetric APS 使用 prophylactic dose 不同)。