Chapter 23: Platelet Disorders 1 — Immune Thrombocytopenia

作者:Taylor Olmsted Kim

Key Points(重點摘要)

• Immune thrombocytopenia(ITP)以孤立性血小板低下(isolated thrombocytopenia)表現,是一種排除性診斷(diagnosis of exclusion)。
• ITP 常見症狀為黏膜皮膚出血(mucocutaneous bleeding)與 fatigue。
• 大多數兒童 ITP 為 self-limited course,但多數成人 ITP 呈慢性病程。
• ITP 可為原發性(primary),也可續發於其他疾病,包括 systemic autoimmune disease、免疫缺陷症候群、malignancy 與感染。
• ITP 的 first-line therapy 為 corticosteroids 或 intravenous immunoglobulin(IVIG);若需更快速提升血小板數,可用 anti-D immunoglobulin。
• Second-line therapy 選項包括 thrombopoietin receptor agonists(TPO-RAs)、rituximab、splenectomy,以及僅限成人使用的 fostamatinib。
• 許多藥物可引起 drug-induced immune thrombocytopenia(DITP)。
• DITP 有多種機轉,包括 quinine-like antibodies、hapten-induced antibodies、drug-specific antibodies、fibrinogen receptor antagonist–dependent antibody、autoantibody production,以及 immune complex–mediated DITP。
• DITP 的檢驗在邏輯上有其困難,臨床決策不應等待確認性實驗室檢驗結果。

Introduction(前言)

1. 如何定義 immune thrombocytopenia(ITP)?

   • ITP 是一種自體免疫疾病(autoimmune disorder),造成血小板數目下降,並有出血風險。
   • 定義為孤立性血小板低下,血小板數 <100×10⁹/L。

2. ITP 的流行病學特徵為何?

   • 雖屬罕見疾病,但是後天性出血疾病中常見的原因之一。
   • 成人年發生率約 3.3/100,000,兒童為 5-10/100,000。
   • 成人族群女性明顯較多(約 2:1),與自體免疫疾病好發於成年女性的現象一致。
   • 70 歲以上族群則略偏男性較多;兒童則無性別差異。

ITP classification(ITP 分期)

3. ITP 依病程長短如何分期?這對臨床有何意義?

   • 依 2019 International Working Group(IWG)共識分為三期:
     • Newly diagnosed:診斷後 3 個月內。
     • Persistent:診斷後 3-12 個月。
     • Chronic:診斷後 >12 個月。
   • 分期是治療決策的重要依據,例如 splenectomy 通常保留給 ITP 病程超過 1 年者,因考量疾病仍有自發緩解(spontaneous resolution)的可能。

4. 兒童與成人 ITP 的自然病程(natural history)有何不同?這對治療建議有何影響?

   • 兒童:約 70% 於 6 個月內自發緩解,病程多為 self-limited,故上限治療偏向觀察為主。
   • 成人:病程多轉為慢性(chronic),治療後僅約 20% 可痊癒(recover),僅 9% 達到自發緩解(spontaneous remission)。
   • 這項差異是兒童與成人 ITP 治療策略截然不同的核心理由。

5. Primary 與 secondary ITP 如何區分?各佔多少比例?

   • Primary ITP(約佔 80%):無法歸因於其他潛在疾病,本質上是排除性診斷(diagnosis of exclusion)。此標籤某種程度反映我們對 ITP 致病機轉理解的侷限,以及診斷工具的限制;隨基因定序普及,愈來愈多合併其他免疫性血球低下或慢性 ITP 病人被發現有致病性 inborn errors of immunity。
   • Secondary ITP:為潛在系統性疾病的一部分,常見病因包括:
     • Systemic autoimmune disease(如 systemic lupus erythematosus,約佔 5%)
     • 免疫缺陷症候群,如 common variable immunodeficiency(CVID)或 autoimmune lymphoproliferative disorder(ALPS)
     • 血液腫瘤,尤其 chronic lymphocytic leukemia 與 lymphomas
     • 感染相關 ITP,常見致病原包括 Helicobacter pylori、cytomegalovirus(CMV)、hepatitis C、HIV
   • Drug-induced ITP(DITP)另外於本章末討論。

6. 兒童 ITP 與病毒感染/疫苗接種的關聯為何?

   • 兒童 ITP 與先前病毒感染及疫苗接種有明確相關性。
   • 曾與多種疫苗有關,包括 pneumococcus、Haemophilus influenzae、hepatitis B virus、varicella-zoster virus、SARS-CoV-2 疫苗。
   • 證據最強者為 measles-mumps-rubella(MMR)疫苗與兒童 ITP 發生的關聯,但整體 MMR 相關 ITP 的絕對發生率仍低,約 1/40,000 劑疫苗。

Pathophysiology(致病機轉)

7. ITP 的自體抗體致病機轉最初是如何被證實的?主要標的抗原為何?

   • 經典的 Harrington-Hollingsworth experiments:將 ITP 病人血漿輸入健康自願者,誘發受者血小板低下,證實 ITP 存在可移轉的體液性(humoral)致病因子。
   • 最常被自體抗體標定的血小板 glycoproteins 為 GPIIb/IIIa 與 GPIb/IX。

8. 什麼是 epitope spread?它如何解釋部分病人存在多重自體抗體?

   • 部分病人僅對單一 glycoprotein 產生自體抗體,部分病人則因 epitope spread 而產生多重抗體。
   • Epitope spread 機轉:opsonized 血小板經 Fc γ receptors 被 reticuloendothelial macrophages 結合並吞噬降解;原本 cryptic 的 epitope 被 phagocyte 呈現給 CD4+ T 細胞與 B 細胞,進而誘發對新的血小板 glycoprotein 產生抗體。

9. 除了體液性自體抗體外,ITP 還牽涉哪些免疫機轉?

   • 血小板自體抗體檢測目前已不常規使用;歷史上僅約 50%-60% ITP 病人抗體檢測為陽性,顯示抗體並非唯一機轉。
   • 其他已知機轉包括:
     • Megakaryocyte 本身異常,包括自體抗體直接標定 megakaryocytes,以及 megakaryocyte 成熟與功能缺陷
     • Thrombopoietin(TPO)濃度反常偏低,因 TPO 與血小板結合後加速代謝清除,削弱骨髓對血小板低下的代償反應
     • Regulatory T cell(Treg)數量與功能缺陷(質與量皆有異常);部分 ITP 治療可誘導 Treg 恢復,甚至達到持續緩解
     • 因 Treg 缺陷,活動性 ITP 常合併 Th1、Th17 促發炎反應失衡
     • Regulatory B cells 與 myeloid-derived suppressor cells 缺陷
     • CD8+ 抑制功能與 natural killer 細胞數量/功能缺陷,可能促進免疫耐受性喪失
     • 較新機轉:加速的 desialylation 與 complement activation
   • 這些多重免疫缺陷有助解釋不同病人臨床病程與治療反應的高度異質性。

10. Posttransfusion purpura 是什麼?與 ITP 的關係為何?

    • 一種罕見但嚴重、甚至可能致命的免疫性血小板低下,由對血小板抗原(最常見為 HPA-1a)的同種免疫(alloimmunization)所致,可源自先前輸血或懷孕暴露。
    • 機轉為再暴露該抗原後約 1 週出現的 anamnestic response,導致免疫性血小板破壞。

Clinical presentation(臨床表現)

11. ITP 的診斷本質與典型出血表現為何?

    • ITP 是排除性診斷,特徵為孤立性血小板低下(血小板數 <100×10⁹/L)。
    • 常見輕至中度的 bruising 與 petechiae,亦可有 epistaxis、oral purpura、腸胃道出血、hematuria、經血過多。

12. Intracranial hemorrhage(ICH)在 ITP 中的發生率如何?

    • ICH 是 ITP 最令人恐懼的併發症之一,但相對罕見:成人約 1.4%,兒童約 0.4%。

13. 何謂「嚴重出血(severe bleeding)」?其定義與發生率為何?與血小板數的關係為何?

    • 定義為需要住院或輸血的出血,發生率成人約 9.6%、兒童約 20.2%。
    • 最常發生於新診斷(newly diagnosed)階段。
    • 血小板數 <20×10⁹/L 與較嚴重出血相關,但血小板數本身無法準確預測出血風險——這是口試常考的重點觀念。

14. ITP 相關 fatigue 有哪些特徵?其致病機轉是否明確?

    • 高達 60% 的 ITP 病人有明顯 fatigue,部分病人因此請假或缺課,影響甚鉅。
    • 致病機轉尚不完全清楚,可能與下列因素有關:ITP 治療副作用(如 corticosteroids)、共病(如甲狀腺疾病)、出血相關貧血或缺鐵、活動限制、情緒障礙,以及持續的病理性發炎反應。
    • 重要觀念:藥物治療不一定能改善 ITP 相關 fatigue,且 fatigue 程度與疾病嚴重度未必直接相關。

15. ITP 對病人健康相關生活品質(HRQOL)有何影響?

    • 成人 ITP 病人 HRQOL 指標普遍較差,甚至劣於 cancer、hypertension、arthritis 等比較組。
    • 兒童 ITP 病人同樣有 fatigue 與生活品質下降,近四分之一兒童因活動限制而生活品質受到負面影響。

Evaluation(診斷評估)

16. 對疑似 ITP 病人,基本評估應包含哪些項目?

    • 詳細病史、身體檢查、complete blood count(CBC)含 reticulocyte count,以及周邊血抹片(peripheral smear)檢閱。
    • 依定義,ITP 只呈現孤立性血小板低下(<100×10⁹/L);若合併其他血球低下,需擴大評估以排除其他診斷。

17. 何謂 Evans syndrome?其臨床意義為何?

    • ITP 合併其他免疫性血球低下(如自體免疫溶血性貧血)時,歸類為 Evans syndrome。
    • Evans syndrome 病人較易呈現慢性、難治性病程,且潛在系統性自體免疫疾病與免疫缺陷的比例較高。

18. 身體檢查中若發現 lymphadenopathy 或 hepatosplenomegaly,臨床意義為何?

    • 這些不是典型原發性 ITP 的表現,提示應考慮其他診斷或續發性 ITP 的潛在病因。

19. 周邊血抹片檢查在 ITP 評估中扮演什麼角色?可協助排除哪些鑑別診斷?

    • 主要用於篩檢其他鑑別診斷:
      • Platelet clumping → 提示 pseudothrombocytopenia
      • 血小板型態異常 → 提示 qualitative platelet disorder
      • 異常細胞(atypical cells) → 提示惡性疾病(malignancy)
    • 典型 ITP 抹片:血小板數量少、大小不一(variable size),反映持續的血小板破壞與骨髓代償性生成。

20. Mean platelet volume(MPV)與 immature platelet fraction(IPF)在 ITP 評估中的角色與限制為何?

    • ITP 病人的 MPV 可能因血小板大小變異大而難以準確判讀,MPV 可能升高但通常不如 inherited macrothrombocytopenia syndromes 那麼高。
    • 部分研究建議以 MPV >12.4 fL 作為區分 inherited macrothrombocytopenia 與 ITP 的參考切點。
    • IPF 概念上類似貧血時的 reticulocyte count,ITP 中通常升高,但升高幅度一般低於 macrothrombocytopenia syndromes。
    • Bone marrow failure typically 呈現低 IPF,但此指標仍無法單獨區分 ITP 與遺傳性巨大血小板疾病。
    • 重點:MPV 與 IPF 在 ITP 與 inherited macrothrombocytopenia 之間有數值重疊,不能單獨用於鑑別診斷。

21. 2019 IWG 共識建議的 ITP 診斷評估項目有哪些?(Table 23-1)

    分類	項目
    Basic evaluation(基本評估)	Patient history、Family history、Physical examination、CBC and reticulocyte count、Peripheral blood smear review、HBV**、Blood group (Rh)、HIV, HCV**、Quantitative immunoglobulins*
    Tests of potential utility(潛在效益之檢驗)	Glycoprotein-specific antibodies、Antiphospholipid antibodies、Antithyroid antibodies and thyroid function、Pregnancy test in women of childbearing potential、Viral PCR for EBV, CMV and parvovirus、Bone marrow aspirate***、H. pylori、Direct antiglobulin test
    Tests of uncertain benefit(效益未確定之檢驗)	TPO levels、Reticulated platelets/immature platelet fraction、Bleeding time、Complement levels

    • *建議於兒童病人上游即列為 first-line,並作為 persistent 及 chronic 兒童 ITP 再評估之一部分。
    • **多數成人病人依地區指引建議常規檢測。
    • ***建議用於症狀不典型的原發性 ITP,或診斷有疑義者。

22. 為什麼要在治療前檢測 quantitative immunoglobulin(Ig)濃度?

    • 低 Ig 濃度可能提示特定 inborn errors of immunity 或 CVID。
    • 更重要的是,這些檢驗必須在 IVIG 給藥前 完成,因 IVIG 會使 hypogammaglobulinemia 的判讀受干擾長達數月之久。

23. Direct antiglobulin test(DAT)在 ITP 評估中的臨床意義為何?

    • DAT 有助辨識合併自體免疫溶血的病人,並診斷 Evans syndrome。
    • 即使沒有明顯溶血性貧血,DAT 陽性仍與日後發展為 chronic ITP 的機率增加有關。
    • DAT 也與輸血決策相關:若考慮使用 anti-D immunoglobulin 治療,除須確認病人為 Rh 陽性(Rh+)且適合使用外,還必須送 DAT——因為 anti-D immunoglobulin 有造成嚴重溶血(可能致命)的風險,DAT 陽性者發生顯著溶血的機率更高。

24. Bone marrow examination 在 ITP 病人中的角色為何?哪些情況才需要考慮?

    • 不常規建議用於評估 ITP。
    • 僅限於診斷有疑慮、表現不典型的病人,例如合併全身性症狀、其他血球低下、lymphadenopathy 或 hepatosplenomegaly。
    • 60 歲以上成人因 myelodysplastic syndrome 發生率較高(也可能僅表現孤立性血小板低下),此年齡層應考慮 bone marrow evaluation。
    • 成人對初始治療(corticosteroids 與 IVIG)無反應時,也可考慮進行骨髓檢查。
    • 2019 ASH guidelines 不建議兒童 ITP 常規做骨髓檢查,即使對 IVIG 治療無反應也不建議。

ITP treatment(ITP 治療)— 成人

25. 成人 ITP 治療決策的核心考量為何?

    • 依血小板數、出血症狀,及個別病人情境(scenario)決定。
    • 血小板數 <30×10⁹/L 者,即使無症狀或僅輕微出血,都應接受 corticosteroids 治療。
    • 血小板數 >30×10⁹/L 且僅輕微症狀者,通常不需治療,因該範圍內顯著出血少見。
    • 其他需納入考量的因素:併用具出血風險的藥物、共病、出血病史,以及病人參與具出血風險運動/活動的意願。

26. Corticosteroids 是 ITP 一線治療,2019 ASH guidelines 建議的用法為何?兩種 regimen 如何比較?

    • Prednisone 0.5-2 mg/kg/day,或 dexamethasone 40 mg/day × 4 天,療程(含 taper)不超過 6 週。
    • Dexamethasone 相較 prednisone,反應更快(7 天即有反應),且緩解率(remission rate)高近 3 倍(RR 2.96;95% CI 1.03-2.96)。
    • 因研究間異質性大,ASH guidelines 未偏好特定一種corticosteroid regimen。
    • 兩者在 1 個月時的反應率、反應持久性,及重大出血事件的減少上被視為相當(equivalent)。
    • 約 25% 病人於 corticosteroid 治療後達持久緩解(durable remission)。
    • 老年(>60 歲)病人使用 dexamethasone 較 prednisone 更易發生類固醇相關副作用,故 prednisone 對此族群較合適。
    • 長期使用需密切監測:高血壓、gastritis/ulceration、高血糖、肌病變(myopathy)、骨質疏鬆、青光眼、睡眠與情緒障礙。

27. IVIG 與 anti-D immunoglobulin 的使用時機為何?其反應特性(起效時間、持久性)為何?

    • 用於顯著出血、高出血風險、需要快速提升血小板數(如緊急手術前),或對 corticosteroids 無反應者。
    • 24-48 小時內即可見反應,但通常不持久,效果於 2-4 週內減退。
    • 因此兩者定位為暫時性達到止血血小板數的手段,不用於長期 ITP 控制。
    • IVIG 給法:典型單次輸注 1 g/kg,亦可分 day 1 與 day 2 給予。
    • Anti-D immunoglobulin 使用受限於:病人須 Rh 陽性(Rh+)、有脾臟(有 spleen)、DAT 陰性、無活動性溶血。

28. IVIG 與 anti-D immunoglobulin 各自的重要副作用/黑框警語(black box warning)為何?

    • IVIG:副作用包括噁心、頭痛、無菌性腦膜炎(aseptic meningitis);黑框警語涉及血栓、腎功能不全、腎衰竭;也可引起溶血,但較 anti-D immunoglobulin 少見;可見自限性嗜中性球低下(neutropenia)。
    • Anti-D immunoglobulin:可致輸注反應(頭痛、寒顫、發燒);黑框警語為 intravascular hemolysis,可致命——這是決定是否使用及是否須先送 DAT 的關鍵理由。

ITP treatment — Second-line therapy(二線治療)

29. 何時考慮 second-line therapy?ASH guidelines 對藥物選擇的態度為何?

    • Persistent ITP(病程 ≥3 個月)對一線治療無反應,或無法逐漸停用 corticosteroids(unable to wean off)者,應考慮二線治療。
    • 常用二線選項:thrombopoietin receptor agonists(TPO-RAs)、rituximab、splenectomy、fostamatinib。
    • ASH guidelines 建議優先考慮 TPO-RAs 給不希望接受 splenectomy 者,但整體藥物選擇應「個人化」,依病人偏好與價值觀決定(例如不願長期服藥者可能選 rituximab 或 splenectomy;不願手術者可能選其中一種藥物治療)。
    • Splenectomy 一般保留給病程已超過 1 年者,因考慮疾病仍有自發緩解可能。

30. 目前 FDA 核准用於成人 ITP 的三種 TPO-RA 為何?其共同作用機轉為何?

    • Eltrombopag、romiplostim、avatrombopag。
    • 皆作用於肝細胞(hepatocytes)上的 TPO receptor(MPL),刺激血小板生成增加。
    • ASH guideline 專家小組並未建議優先使用某一種 TPO-RA(注意:avatrombopag 在 2019 ASH guidelines 制定時尚未核准,故未被討論)。
    • 三者間無 head-to-head 試驗,依間接比較被視為等效的治療選項;藥物選擇取決於病人偏好的給藥途徑與服藥遵從性。
    • 若病人對 1 種 TPO-RA 治療失敗,仍可能對另一種有反應,跨藥物反應率約 50%-80%。

31. Eltrombopag 的核准適應症、劑量與重要使用注意事項為何?

    • FDA 核准用於 persistent 與 chronic ITP 成人;雖非常規使用,但有時 off-label 用於 newly diagnosed 階段。
    • 起始劑量成人 50 mg 口服每日一次,依血小板反應調整劑量(titration)。
    • 須避開「polyvalent cation」食物與藥物(如乳製品):給藥前 2 小時及給藥後 4 小時避免攝取含鈣食物,以免影響吸收。
    • 反應率:newly diagnosed 成人 93% 達 platelet response、87% 達 complete response;persistent 與 chronic ITP 病人反應相近(complete response 分別 80%、73%)。
    • 停藥後多數病人血小板數會回到基礎值,但有新興資料顯示部分病人可達持久緩解(durable remission)。
    • 需監測 cataract 風險(僅在合併其他危險因子如 corticosteroid 使用者較明顯,extension study 中發生率與 placebo 相當)、transaminitis 與 bilirubin 上升(<15%,通常可逆)、以及因其 chelator 特性可能誘發 iron deficiency。
    • 須定期監測 AST、ALT、bilirubin、鐵指標。

32. Avatrombopag 的核准適應症、劑量特性與相較 eltrombopag 的優勢為何?

    • 2019 年 FDA 核准用於成人 chronic ITP。
    • Phase 3 試驗中,治療組達到血小板數 >50×10⁹/L 的時間顯著較 placebo 組長(12.4 週 vs 0 週)。
    • Complete response(血小板數 ≥100×10⁹/L 且無出血)28.1%,platelet response(≥30×10⁹/L)56.3%。
    • 效價較 eltrombopag 強 3-4 倍,反應可能更快更強;臨床試驗中 66% 病人於 8 天內出現反應。
    • 起始劑量 20 mg 口服每日一次,依血小板數調整劑量。
    • 優勢:無飲食限制(無 eltrombopag 的鈣質交互作用問題),也不需監測肝功能。

33. Romiplostim 的核准適應症、給藥方式與劑量調整實務為何?

    • FDA 核准用於成人 chronic ITP 且對先前治療反應不佳者。
    • 反應率高,文獻報告 74%-96%。
    • 65 歲以上族群反應率略高於年輕成人。
    • 部分病人(近 30%)停藥後仍可維持持久緩解。
    • 給藥方式:每週皮下注射(subcutaneous injection)。
    • 建議起始劑量為 1 μg/kg,但多數臨床醫師實務上以 3-5 μg/kg 起始,因為此劑量下反應率較典型。
    • 不核准居家自行給藥,須每週回診接受注射,這對部分病人是可近性障礙(barrier)。
    • 罕見情況下,先前有反應者失去反應可能是因產生藥物抗體(drug antibody),可經藥廠檢測確認。

34. TPO-RAs 作為一類藥物,共同的重要副作用為何?

    • Bone marrow fibrosis:eltrombopag 與 romiplostim 皆可誘發(分別約 3.8% 與 6.9%),通常輕微且停藥後可逆;avatrombopag 長期追蹤資料較少,但也有相關報告。因風險輕微,不建議常規骨髓切片監測接受 TPO-RA 治療者。
    • 血栓風險(動脈與靜脈):資料不一致,部分研究顯示 TPO-RA 使用者血栓發生率與 placebo 組相近;需注意 ITP 本身在成人(甚至青少年)即有血栓風險,使 TPO-RA 對血栓發生率的實際影響難以釐清。

35. Rituximab 用於 ITP 的作用機轉、反應率與使用限制為何?

    • 為抗 CD20+ B 細胞單株抗體,已在 ITP off-label 使用多年。
    • 機轉:透過補體活化(complement activation)或 Fc receptor–mediated clearance 清除 B 細胞,使其無法繼續產生致病自體抗體。
    • 反應率約 40%-70%(定義為血小板增加 ≥50×10⁹/L),反應時間 1-8 週。
    • 反應持久性差:約近 80% 病人於 5 年內復發。
    • 較不易獲得長期反應的族群:男性、年長者,及 ITP 病程 >1 年者。重複療程反應持續時間可能更短。
    • 常見劑量:375 mg/m²/週 × 4 週;亦可用較大劑量 750 mg/m² 分 2 次給予(間隔 2 週)。與 dexamethasone 或低劑量 rituximab 合併使用也有效。
    • 最常見副作用為輸注時反應(fevers、chills、rash、頭痛、hypotension)。
    • 重要禁忌與注意事項:輸注前必須篩檢 hepatitis,因 rituximab 可致 hepatitis 再活化,甚至 fulminant liver failure(可能致命);活動性 hepatitis 為絕對禁忌,近期曾感染 hepatitis 為相對禁忌。
    • 兒童病人使用前應篩檢潛在 ALPS 及其他免疫缺陷疾病;ALPS 病人使用 rituximab 有延長 B 細胞抑制與低丙種球蛋白血症(hypogammaglobulinemia)的風險。
    • Rituximab 可能誘發或使潛藏的 CVID 顯現;治療前應檢測 Ig 濃度與 B 細胞定量,治療後定期監測。
    • Secondary ITP(續發於 SLE) 病人使用 rituximab 的反應率優於 primary ITP 病人。

36. Splenectomy 在現代 ITP 治療中的角色演變為何?反應率如何?

    • 隨著醫療藥物選項增加、耐受性提升,以及 ITP 有一定自發緩解機率的認知,成人 splenectomy 施行率已明顯下降(自 2007 年 16% 降至 2017 年 8%)。
    • 建議保留給 chronic ITP 病人,因病程未滿 1 年者仍有自發緩解可能。
    • 早期反應率可高達 90%(成人),但長期緩解率僅約 60%-65%。
    • 需注意:過去對「6 個月仍需 corticosteroid」即定義為 chronic ITP 的舊研究,可能納入較年輕、較易自發緩解的族群,使高反應率的解讀須謹慎。
    • 老年病人(佔 ITP 病例相當比例)的 splenectomy 反應率資料較少,且此族群 splenectomy 併發症風險較高。

37. Splenectomy 有哪些手術相關及長期風險?術前應如何準備?

    • 手術本身風險,以及終身的 invasive infection 與 sepsis 風險(無脾狀態)。
    • 術前應完整接種疫苗:Haemophilus influenzae、Streptococcus pneumoniae(應接種 13 價與 23 價疫苗)、Neisseria meningitidis。
    • 若病人在 splenectomy 前 1 年內曾接受 rituximab,疫苗反應可能減弱,可能需要重新接種(re-immunization)。
    • Splenectomy 也會增加血栓風險,並可能導致成人族群的 pulmonary hypertension。

38. Fostamatinib 的作用機轉、核准適應症、劑量與副作用為何?

    • 口服 spleen tyrosine kinase(Syk)抑制劑。
    • Syk 訊息傳遞是 Fc receptor signaling 的核心步驟,涉及吞噬作用時的 cytoskeletal rearrangement,也與抗體產生及 B 細胞 signaling 相關。
    • 2018 年 FDA 核准用於成人 chronic ITP 且對其他治療反應不佳者。
    • 僅限成人使用(ASH guidelines 未涵蓋此藥,但臨床上已日益成為成人初始二線治療選項之一)。
    • 劑量:100-150 mg,每日兩次。
    • 難治性 chronic ITP 族群中整體反應率約 43%,起效中位時間為 15 天(反應快速)。
    • 常見副作用:高血壓、腹瀉,可能因此限制部分病人使用。

ITP treatment — Pediatric ITP(兒童 ITP 治療)

39. 兒童 ITP 治療決策與成人有何根本差異?

    • 兒童治療決策與血小板數無關,主要依出血症狀決定,這與成人以血小板數為核心的策略明顯不同。
    • 因嚴重危及生命的出血在兒童中罕見,且兒童 ITP 自然病程多為自發緩解,對無或僅輕微出血症狀(petechiae、bruising)的兒童,採取 careful observation 即可。
    • 出現 wet bleeding 症狀(oral purpura、epistaxis、hematuria、腸胃道出血、經血過多)則應治療以提升血小板數並緩解症狀。
    • 出血需住院或輸血支持者歸類為 severe bleeding,須予治療;顱內出血(ICH)兒童須積極上游治療。
    • 若病人活動無法可靠地受限制(如活潑好動的幼兒),也應考慮治療;若病人回診就醫的可及性無法保證(遵從性或醫療資源受限),也建議上游治療。

40. 兒童持續型(persistent)或慢性(chronic)ITP 的治療決策考量為何?

    • 較新診斷階段更具彈性(nuanced),需與病人及家屬共同討論。
    • 需納入考量的因素:活動限制、fatigue,以及生活品質。

41. 兒童 newly diagnosed ITP 的一線治療選擇與 2019 ASH guidelines 建議為何?

    • 一線治療同成人:corticosteroids、IVIG、anti-D immunoglobulin。
    • ASH guidelines 建議 短療程口服 corticosteroids(prednisone 2-4 mg/kg/day,最大劑量 120 mg/day,療程 5-7 天)優於 IVIG 或 anti-D immunoglobulin。
    • 若病人出血嚴重或危及生命,口服 corticosteroid 療程不適當,因起效時間需 2-7 天。
    • 若需快速達到止血血小板數(如成人情境相同),則首選 IVIG 或 anti-D immunoglobulin。

42. 兒童對一線治療失敗或復發後,二線治療的選擇與成人有何不同?

    • 兒童患者若一線治療失敗或復發,即符合接受二線治療的條件。
    • 與成人不同,兒童建議優先使用 TPO-RAs,而非 rituximab 或 splenectomy。
    • 目前僅 eltrombopag 與 romiplostim 核准用於兒童 persistent 或 chronic 且對上游治療 refractory 的 ITP;avatrombopag 於兒童的試驗尚在進行中,eltrombopag 用於兒童 newly diagnosed ITP 的試驗也在進行中。

43. Splenectomy、rituximab 與 fostamatinib 在兒童 ITP 中的使用限制為何?

    • Splenectomy:通常不用於非 chronic ITP 兒童;進一步限制於5 歲以上且已用盡藥物治療選項(包括合併治療)的兒童。
    • Rituximab:在兒童族群中有效,但使用前須密切評估是否存在潛在免疫缺陷疾病(此年齡層較常見)。
    • Fostamatinib:不用於兒童,因擔憂其對骨骼生成與重塑(bone formation and remodeling)的 off-target 效應。

ITP treatment — Emergency treatment(緊急處置)

44. 成人與兒童發生嚴重出血時的緊急藥物治療選項為何?

    • IVIG 1 g/kg,或高劑量靜脈 corticosteroids(methylprednisolone 30 mg/kg,或最大 1 g/dose)× 3 天。
    • Anti-D immunoglobulin 可考慮使用,但因有致溶血傾向,在嚴重出血情境下可能不適合。
    • 危及生命的出血,可輔以抗纖溶藥物(antifibrinolytics)及 off-label 使用 TPO-RAs。

45. Romiplostim 在緊急情境下的角色與劑量調整為何?

    • 起效時間 5-7 天,可促成持續性血小板上升,並在上游治療後維持止血狀態。
    • 緊急情境下,劑量通常調整至劑量範圍上限(10 μg/kg)。

46. 何時考慮緊急 splenectomy?其成效與風險考量為何?

    • 適應症:發生顱內出血(ICH)或危及生命的出血,且靜脈藥物治療無法迅速提升血小板數時。
    • 術後 1 天內,60%-70% 病人可達止血血小板數,因此在緊急、危及生命的出血情境下具有其治療角色。
    • 重要觀念:嚴重低血小板數本身不是緊急 splenectomy 的禁忌症——有研究顯示血小板數高於或低於 10×10⁹/L 者,圍手術期出血並無差異。

47. 血小板輸注在 ITP 中的角色為何?與 HIT、TTP 有何不同?

    • 血小板輸注在 ITP 中角色有限,因通常無法有效提升血小板數(輸入的血小板同樣會被免疫系統標定破壞)。
    • 與其他消耗性血小板低下疾病(如 heparin-induced thrombocytopenia〔HIT〕、thrombotic thrombocytopenic purpura〔TTP〕,輸血小板可能加劇疾病進程)不同,ITP 中血小板輸注並非禁忌。
    • 對有危及生命出血的 ITP 病人,仍可使用血小板輸注,但輸入的血小板同樣會被免疫系統標定破壞。
    • 輸注前給予靜脈 corticosteroids 或 IVIG 可延長輸入血小板存活時間。
    • 對持續出血且難以維持止血血小板數者,可採 continuous platelet drip(如 5 cc/kg over 4 hours,依需要重複輸注)。

ITP treatment — Third-line agents(三線藥物)

48. 兒童與成人 ITP 對一、二線治療皆失敗後,有哪些三線免疫抑制選項?證據等級如何?
    • 常用藥物包括:mycophenolate mofetil、azathioprine、6-mercaptopurine、sirolimus、cyclosporine、vinca alkaloids、dapsone、danazol。
    • 無正式臨床試驗比較這些治療選項;既有研究受限於小樣本、反應定義不一致,且研究族群混雜 newly diagnosed 與 chronic 病人。
    • 整體反應率約 25%-70%。
    • Multiply refractory 病人可考慮合併治療(如 mycophenolate mofetil 併用 TPO-RA),並優先考慮納入臨床試驗。

Drug-induced immune thrombocytopenia(DITP,藥物誘發免疫性血小板低下)

49. DITP 的定義、流行病學特徵與診斷上的挑戰為何?

    • 藥物可透過免疫性與非免疫性機轉誘發血小板低下;骨髓抑制性藥物(myelosuppressive agents)為非免疫機轉的例子。
    • DITP 本身罕見,估計發生率約 0.6-1.6/100,000 人;但因辨識不足、常合併其他導致血小板低下的共病,以及診斷檢驗的挑戰,實際發生率可能被低估。

50. 哪些藥物最常被報告與 DITP 相關?有無可查詢的資料庫資源?

    • 已有數百種藥物被報告可能導致 DITP,證據等級不一。
    • Platelets on the Web(http://www.ouhsc.edu/platelets)是收錄 DITP 相關藥物的資料庫,並標註各藥物因果證據品質。
    • 最常見的致病藥物:quinidine、quinine、rifampin、trimethoprim-sulfamethoxazole。
    • 部分致病藥物來自草藥或食物,例如 quinidine 存在於 tonic water 與 Schweppes bitter lemon 飲料;中藥如 jui herbal tea,以及富含芝麻的食物(hummus、tahini)也曾被報告可導致 DITP。

51. Quinine-type antibodies 的作用機轉為何?哪些藥物可透過此機轉致病?

    • 藥物與血小板 GPIb-IX 或 GPIIb/IIIa 結合後,誘發 neoantigen 表現,drug-dependent antibody 才與此複合物結合而致病。
    • 在無藥物暴露時,此 epitope 呈 cryptic 狀態,不會誘發免疫反應。
    • 此機轉相關藥物:quinine、quinidine、部分抗癲癇藥物(seizure medications)、vancomycin、rifampin、sulfamethoxazole。

52. Hapten 機轉如何導致 DITP?哪類藥物為代表?

    • Penicillins 與 cephalosporins 透過 hapten 機轉誘發血小板低下。
    • Hapten 為小分子,單獨不具免疫原性,但**共價結合(covalently bind)**到大分子(如血小板膜的一部分)後可誘發免疫反應。

53. Fibrinogen receptor antagonist(RGD mimetics)如何誘發急性血小板低下?這與 abciximab 的機轉有何不同?

    • Eptifibatide 與 tirofiban 為 arginine-glycine-aspartic acid(RGD)mimetics,透過結合 GPIIb/IIIa 上的 RGD recognition site,阻斷 fibrinogen 與活化血小板結合,以抑制血小板凝集。
    • 於「fiban」誘發的血小板低下中,藥物結合 GPIIb/IIIa 後誘發構形改變(conformational change),此構形被**天然存在(naturally occurring)**的 anti-GPIIb/IIIa 抗體辨識,導致快速發生的血小板低下(rapid-onset thrombocytopenia)。
    • Abciximab 是嵌合(chimeric)mouse/human monoclonal antibody,同樣透過阻斷 fibrinogen 與 GPIIb/IIIa 結合而抑制血小板凝集,但其致 DITP 機轉是天然存在的抗 murine Fab 成分的抗體所致——與 fiban 類藥物機轉不同。
    • Abciximab 可在暴露數小時內即發生嚴重血小板低下;亦有「latent thrombocytopenia」型態,首次暴露時形成抗體,之後再與循環中結合 abciximab 的血小板反應。
    • 此類藥物(abciximab、fibans)常用於預防經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary procedures)併發症,病人常合併使用其他抗血小板藥物,出血風險較高。

54. 何謂 autoantibody-inducing 型 DITP?有哪些代表藥物?

    • 部分藥物(gold salts、L-dopa、procainamide、penicillamine、sulfamethoxazole,以及部分人源單株抗體藥物如 infliximab、efalizumab、adalimumab、bevacizumab)可誘發自體抗體產生,此自體抗體即使在無藥物存在下仍可與血小板反應——機轉尚不明確。

55. Heparin-induced thrombocytopenia(HIT)的機轉概要與本章之外的延伸位置為何?

    • HIT 是免疫複合物(immune complex)形成所致:IgG 抗體標定與 heparin 結合的 platelet factor 4(PF4)。
    • Heparin 使 PF4 產生構形改變,使其具高度免疫原性(immunogenic)。
    • 血小板低下程度通常較 DITP 其他病因溫和(nadir 約 50×10⁹/L),低於其他藥物所致 DITP 的 nadir。
    • HIT 病人容易發生動脈與靜脈血栓,出血發生率 <10%,常見於合併 disseminated intravascular coagulation(DIC)的情境。
    • HIT 將於第 24 章詳細討論。

56. DITP 的典型臨床表現特徵為何?與致病藥物種類的時間關係如何?

    • 典型表現為**急性發作(sudden onset)**的嚴重血小板低下,nadir 常 <20×10⁹/L。
    • 出血可能嚴重:文獻統合分析(systematic review)報告重大出血(major bleeding)發生率 9%,致命性出血 <1%(於疑似 DITP 病人中)。
    • 從藥物暴露到血小板低下發生的時間,典型為 1-2 週。
    • 部分藥物(如 abciximab、tirofiban、eptifibatide 等抗血小板藥物)可致更快速發作(數小時內即發生),機轉如前所述(天然存在抗體或既有 latent 抗體)。
    • 停用致病藥物後,血小板數應於 1-2 天內開始回升,並於約 1 週內完全恢復。
    • 若 drug-dependent antibody 持續存在(可達數年),日後再暴露該藥物將導致血小板低下復發(recurrence)——此現象雖可支持 DITP 診斷,但不應被當作確認診斷的檢測手段,因再暴露有引發復發性血小板低下及顯著出血的風險。

57. DITP 的實驗室檢測有哪些限制?臨床決策應如何應對?

    • 辨識 drug-dependent antibody 是 DITP 診斷的關鍵,但檢測有明顯限制。
    • 僅少數 reference laboratories 提供此項檢測,報告所需時間可達數天(turnaround time)。
    • 檢測設計僅涵蓋有限種類的藥物或其代謝物,且 assay 敏感度有限。
    • 由於檢測上的障礙,停用可疑藥物的決策必須以臨床判斷為主,不應等待確認性檢測結果。
    • 支持 DITP 診斷的臨床線索:藥物暴露發生於症狀出現前 1-2 週、已排除其他血小板低下病因、停藥後血小板數回升,以及再暴露該藥物後血小板低下復發(reexposure recurrence)。

58. DITP 的處置原則為何?

    • 核心處置為停用致病藥物(discontinue the offending agent)。
    • 若有顯著出血或高出血風險,可使用高劑量 IVIG、corticosteroids、血小板輸注。
    • 嚴重病例可考慮 plasma exchange,但支持其成效的資料有限,尤其難以區分其效果與停藥後自然恢復時間的重疊影響。
    • 病人不應再暴露於致病藥物,因將導致血小板低下與出血風險復發。
    • 應將導致 DITP 的藥物列為病人的過敏史(allergy)項目之一,以避免未來再度暴露。

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Bibliography 從略,完整文獻列表請參照原書 269-270 頁。