Chapter 36: Chronic Myeloid Leukemia

（慢性骨髓性白血病）

本筆記依據《ASH-SAP, 9th ed, 2025》Chapter 36 改寫,以口試問答形式整理,供血液科專科口試準備使用。

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Epidemiology（流行病學）

1. CML 的分子病理基礎是什麼？

   • CML 是一種 pluripotent hematopoietic stem cell neoplasm,特徵為 BCR::ABL1 fusion gene。
   • 源自 chromosome 9 與 22 長臂間的 balanced translocation, t(9;22)(q34;q11),形成衍生染色體 Philadelphia (Ph) chromosome。

2. CML 在成人白血病中的比重與流行病學數字？

   • 約占成人白血病的 15%–20%。
   • 全球年發生率約 1–2 例 / 100,000 人,男性略多（male:female ≈ 1.3:1）。
   • 因 TKI 治療使存活近似一般人口,盛行率持續上升,預估美國到 2040 年將達約 150,000 例。

3. 好發年齡層為何？

   • 歐洲診斷中位年齡 60–65 歲；美國最常見診斷年齡 65–74 歲。

4. 兒童 CML 有何特點？

   • 罕見,占 <15 歲兒童白血病的 2%,占 15–19 歲青少年白血病的 9%。

5. 已知的危險因子？

   • Radiation exposure 為已知風險因子；但與其他 myeloid leukemia 不同,目前無證據顯示 CML 與 organic solvents、industrial chemicals 或 alkylating agents 暴露有因果關係。

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Pathobiology（致病機轉）

6. Philadelphia chromosome 是如何形成的？哪些基因參與？

   • t(9;22)(q34;q11):chromosome 9 長臂的 c-ABL oncogene（編碼 Abelson tyrosine kinase）易位至 chromosome 22 長臂的 breakpoint cluster region (BCR) 基因。
   • 約 95% CML 病例具典型 t(9;22)；其餘為 variant translocation（含第三或第四條染色體）或 cryptic translocation,此時常規細胞遺傳學可能偵測不到 Ph chromosome,須靠 FISH 或 RT-PCR 確認 gene fusion。

7. BCR 上的三個 breakpoint region 分別對應哪些融合蛋白？臨床意義為何？

   Breakpoint region	融合轉錄本	蛋白產物	臨床關聯
   M-BCR（major, 近 e13/e14）	e13a2 或 e14a2	p210 BCR::ABL1	典型 CML
   m-BCR（minor, 近 e1）	e1a2	p190 BCR::ABL1	常見於 de novo Ph+ ALL；於 CML 可與 p210 共表現（5%–10%）或單獨出現於不典型病例（monocytosis、無 basophilia、易轉為 lymphoid blast phase）
   mu-BCR（micro, 近 e19）	e19a2	p230 BCR::ABL1	較少見,常伴 neutrophilia ± thrombocytosis,臨床病程較 indolent

8. BCR::ABL1 致癌的下游訊息傳導路徑有哪些？

   • RAS pathway、JAK-STAT pathway、PI3K pathway,以及 SYP、FES、CBL 等。

9. TKI 抗藥性的分子機轉可分哪兩大類？

   • Primary resistance：機轉多不明,包括 altered drug transport、BCR::ABL1-independent mechanisms（BCR::ABL1 仍被抑制,但疾病未顯著改善或仍進展）。
   • Secondary（acquired）resistance：較常見與 ABL tyrosine kinase domain (TKD) point mutation 有關,且隨疾病進展發生率增加（CP 患者中約 25% imatinib 抗藥者有 TKD mutation）。

10. 常見的 TKD 突變位點與各代 TKI 的抗藥性關聯？

    • 已描述 >80 種突變,7 個 residue（G250、Y253、E255、T315、M351、F359、H396）約占報告突變的 60%。
    • Dasatinib 抗藥相關：T315I、F317L/V/I/C、V299L。
    • Nilotinib 抗藥相關：Y253H、E255K/V、T315I、F359V/C/I。
    • Bosutinib 抗藥相關：L248V、G250E、V299L、T315I、F359C。
    • T315I：ponatinib 與 asciminib 均獲 FDA 核准用於 T315I-mutated disease,但對 T315I compound mutations 效果較差。

11. 突變檢測何時該做？技術原理？

    • 用於評估治療反應不佳/抗藥的患者,以指導後續 TKI 選擇。
    • 主要用 Sanger sequencing,突變 clone 需占 residual leukemia 的至少 20% 才能被偵測。

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Diagnosis（診斷）

12. CP CML 典型的臨床表現與症狀？

    • 多數為 insidious onset,由 CBC 異常發現；症狀包括 fatigue、night sweats、weight loss、gout attacks。
    • Splenomegaly 見於 50%–90%；thrombotic/hemorrhagic 併發症少見（<5%）。
    • 極端 hyperleukocytosis 可致視覺障礙、retinal hemorrhage,男性可有 leukostasis-related priapism。

13. CP CML 血液學特徵？

    • Left-shifted leukocytosis,常伴 basophilia；eosinophilia 亦常見。

    • 50% 患者 WBC >100×10⁹/L,blasts 通常 <2%。

    • 15%–35% 患者 platelet count >700×10⁹/L,extreme thrombocytosis（>1,500×10⁹/L）少見。
    • LDH、uric acid 常升高（高細胞週轉率）。

14. 如何確診 CML？FISH 與 RT-PCR 比較？

    	FISH	RT-PCR
    偵測標的	Chromosome-level fusion（interphase nuclei）	Chimeric mRNA transcript
    優點	可偵測常規細胞遺傳學漏掉的 variant/cryptic translocation（約 5% 病例）	敏感度極高（可偵測 <1/10⁵ cells）；能區分 p190/p210/p230；定量準確、成本較低
    常規篩檢數	200–500 nuclei	—

    • 周邊血與骨髓的 FISH/RT-PCR 敏感度相當,因此周邊血即可確診。
    • 因成本較低、可鑑別 breakpoint、低疾病負荷時定量較準,RT-PCR 為 CML 診斷與監測的首選 assay。

15. 骨髓檢查在診斷時仍必要嗎？為什麼？

    • 雖周邊血 RT-PCR/FISH 已可確診,多數專家仍建議診斷時做骨髓評估,以評估 blast percentage 及偵測 additional chromosomal abnormalities (ACAs),這會影響 staging 與預後判斷。
    • CP CML 骨髓典型呈 myeloid hyperplasia,myeloid-to-erythroid ratio 常 >10:1,blasts <10%。

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Prognosis（預後）

16. TKI 問世前,CP CML 的自然病程如何？

    • 平均維持 CP 狀態 3–5 年後進展至 AP/BP。
    • 未接受 SCT 的患者中位存活約 5–7 年,30% 存活超過 10 年。

17. CML 有哪些預後評分系統？目前臨床角色為何？

    • 1984 Sokal score（age、spleen size、platelet count、% blasts）。
    • 1998 Hasford (Euro) score（Sokal 基礎上加入 eosinophil、basophil percentage）。
    • EUTOS score：預測 18 個月時 CCyR,但未能穩定預測 OS 或 PFS。
    • ELTS (EUTOS Long-Term Survival) score：ELN 開發,用大型 TKI 世代族群改良預後預測。
    • 雖有多種評分系統輔助選擇 first-line therapy,但目前最重要的預後指標仍是診斷時的疾病 phase,以及對 TKI 治療反應的速度與深度。

18. AP/BP CML 未經有效治療的預後？

    • AP CML：歷史中位存活僅 12–18 個月。
    • 死亡主因多為轉化至 BP,伴隨白血球增多與造血功能衰竭。

19. TKI 時代,CP 轉 AP/BP 的機率變化？

    • 由每年 >20% 降至 1%–1.5%。

20. BP CML 目前預後仍差,兩個獨立不良預後因子是什麼？

    • (1) 周邊血 blasts >50%；(2) additional cytogenetic abnormalities (ACA) 的出現。
    • Myeloid BP 中位存活僅 7–11 個月；Lymphoid BP 因 blinatumomab 等新藥而預後改善較多。

21. AP CML 若在 CP 治療期間發生進展,或初診即為 BP,治療策略為何？

    • 建議在 TKI 治療達最大反應後,考慮 allogeneic SCT（allo-SCT）,因單用 TKI 常難獲得持久緩解。

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Table 36-1｜AP 與 BP 的病理定義比較（WHO / CIBMTR / ELN / MDACC）

	WHO	CIBMTR	ELN	MDACC
Accelerated phase	WBC 上升對治療無反應；周邊血 basophils ≥20%；持續 thrombocytopenia (<100×10⁹/L) 與治療無關；blasts 10%–19%（血或骨髓）；clonal evolution	Blasts 10%–19%（血或骨髓）；basophils ≥20%；骨髓 clonal cytogenetic abnormalities（除單一 Ph 外）	Blasts 15%–29%,或 blasts+promyelocytes ≥30%（blasts <30%）；basophils ≥20%；持續 thrombocytopenia (<100×10⁹/L)；CCA/Ph+ major route on treatment	周邊血 blasts ≥15% 且 <30%；blasts+promyelocytes 合計 ≥30%；周邊血 basophils ≥20%；platelet ≤100×10⁹/L 與治療無關；額外 clonal cytogenetic abnormalities
Blast phase	Blasts ≥20%（血或骨髓有核細胞）；extramedullary blast proliferation	Blasts ≥20%（曾定義 ≥30%）；extramedullary blastic infiltrates	Blasts ≥30%（血或骨髓）；extramedullary proliferation（脾臟以外）	Blasts ≥30%（周邊血或骨髓）；extramedullary blast proliferation

注：多數臨床試驗（含本章多引用者）採用 ELN/MD Anderson 定義。

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Overall Treatment Approach（整體治療原則）

22. CP CML first-line TKI 如何選擇？

    • 低風險（Sokal/Hasford/EUTOS）：imatinib 或 second-generation TKI 皆可。
    • 中/高風險：偏好 second-generation TKI。
    • 想快速達 deep molecular response (DMR) 以爭取 TKI cessation/treatment-free remission (TFR) 者（如計劃懷孕的年輕女性）：優先 second-generation TKI。
    • Second-generation TKI 相較 imatinib 的優點：較少 resistance mutation、較低 AP/BP 進展率、較快達 MMR/MR4.5,但未證實 OS/PFS 有統計顯著優勢、藥價較高、且各有獨特毒性（見下）。

23. AP CML 的整體治療原則？

    • 診斷時即 AP：TKI 單獨治療,傾向 second-generation TKI 優於 imatinib。
    • AP 的 TKI 劑量高於 CP（例：imatinib 600 mg/day vs 400 mg/day；dasatinib 140 mg/day；nilotinib 400 mg BID；bosutinib 500 mg/day）。
    • 須評估 allo-SCT,但若達成適當 response milestone 不一定需進行。
    • 若在 CP 治療期間進展為 AP,應在疾病控制、回到 CP 後儘早考慮 allo-SCT。

24. BP CML 的整體治療原則？

    • TKI（劑量同 AP）+ AML-like 或 ALL-like 化療,取決於 blast 的 immunophenotype。
    • Myeloid BP：TKI + induction chemo（例如 “7+3”,7 天 cytarabine + 3 天 anthracycline）。
    • Lymphoid BP：dasatinib 或 ponatinib + Hyper-CVAD,或 prednisone + blinatumomab（CD19-CD3 bispecific antibody, D-ALBA regimen）。
    • 達緩解後,建議 proceed to allo-SCT。

25. CHR、CCyR、PCyR、MCyR 如何定義？

    Response	定義
    CHR（complete hematologic response）	Leukocyte <10×10⁹/L；platelet <450×10⁹/L；正常 differential 無 early forms；無 splenomegaly
    MCyR（major cytogenetic response）	骨髓 0%–35% Ph+ metaphases
    PCyR（partial cytogenetic response）	骨髓 1%–35% Ph+ metaphases
    CCyR（complete cytogenetic response）	骨髓 0% Ph+ metaphases

26. 分子反應（molecular response）如何定義？IS 是什麼？

    Response	定義
    MMR（major molecular response）	BCR::ABL1 IS ≤0.1%
    DMR（deep molecular response）MR4	BCR::ABL1 IS ≤0.01%
    DMR MR4.5	BCR::ABL1 IS ≤0.0032%
    CMR（complete molecular response）	Undetectable BCR::ABL1（assay 敏感度 ≥4.5 log）

    • International Scale (IS)：以 BCR::ABL1/control gene 比值,標準化各實驗室檢測結果以利跨中心比較；常見 control gene 為 ABL1 與 BCR。周邊血為建議檢體來源。

27. 治療反應監測時程與 milestone 如何規範？（ELN-based）

    Time	Optimal	Warning	Failure
    3 mo	≤10%	>10%	>10%（1–3 個月內確認）
    6 mo	<1%	>1%–10%	>10%
    12 mo	≤0.1%	>0.1%–1%	>1%
    Any time later	≤0.1%	>0.1%–1%,或喪失 ≤0.1%（MMR）*	>1%,resistance mutation,high-risk ACA

    • *若以 TFR 為目標,任何時間點的 optimal response 為 BCR::ABL1 ≤0.01%（MR4）；喪失 MMR（>0.1%）代表 TFR 後失敗。
    • 監測頻率：every 3 months（RT-PCR, peripheral blood）。

28. EMR（early molecular response）的定義與意義？

    • 定義：3 個月時 BCR::ABL1 ≤10%。
    • 意義：與良好預後相關（改善 PFS、OS,差異約 10%–15%）；未達 EMR（>10%）視為 warning,應觸發評估 adherence 與 resistance。
    • 第一代與第二代 TKI 中,達 EMR 對預後改善程度相似。

29. 12 個月後的最佳分子反應目標依治療目的而不同,如何區分？

    • 若長期治療目標為長期存活（非 TFR）：BCR::ABL1 <1%（約等於 CCyR）即已足夠。
    • 若目標為嘗試 TFR：應追求 MMR,甚至更深的分子反應（MR4/MR4.5）。

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Chronic-Phase CML（慢性期治療）

First-line TKI 選項

30. 目前有幾種 TKI？哪些可用於 first-line CP CML？

    • 共 6 種 TKI 核准用於 CML：imatinib、dasatinib、nilotinib、bosutinib、ponatinib、asciminib。
    • 其中 4 種有 first-line 適應症：imatinib、dasatinib、nilotinib、bosutinib（第五種 asciminib 已於近年獲 first-line 核准,見下）。
    • Dasatinib、nilotinib、bosutinib、ponatinib、asciminib 皆可用於 intolerant/resistant CP CML。

31. Imatinib 的關鍵試驗（IRIS）結果？

    • IRIS study：imatinib vs IFNα+cytarabine,imatinib 顯著優於對照組（CHR、MCyR、CCyR 更高；freedom from AP/BP 進展更佳；耐受性更好）。19 個月時 CCyR 分別為 76.2% vs 14.5%。
    • 10 年追蹤:CCyR 累積達 82.8%；達 MMR 者 93.1%、MR4.5 者 63.2%；MMR 患者 10 年 OS 91.1% vs 無 MMR 85.3%；6.9% 進展至 AP/BP,10 年無進展存活率 92.1%。

32. Imatinib 主要毒性？

    • Myelosuppression（尤其 neutropenia）、fatigue、GI 不適（nausea、diarrhea）、rash、edema（periorbital/peripheral）、muscle cramps。
    • 長期可能有 hypophosphatemia、bone mineral density 下降；cardiotoxicity（含 CHF）罕見。
    • 兒童特有毒性:growth abnormality（尤其青春期前）,可能與 growth hormone/IGF-1 axis 相關。

33. Dasatinib 的機轉特色與關鍵試驗（DASISION）結果？

    • 機轉：除 ABL 外亦作用於 Src family kinases；不依賴 ABL 構型變化,故對某些改變 ABL conformation 的突變較不易產生抗藥。
    • DASISION（5 年）：CCyR 87% vs 83%（imatinib）,dasatinib 達 CCyR 中位時間較短（3.1 vs 5.8 個月）；MMR/MR4/MR4.5 累積率均較高；進展至 AP/BP 5% vs 7%；5 年 OS 無統計差異（91% vs 90%）。

34. Dasatinib 特有毒性？

    • Myelosuppression（尤其 neutropenia、thrombocytopenia）。
    • Pleural effusion（劑量、年齡相關,尤其肺病、CHF 患者不宜）；發生率隨劑量上升,100 mg QD 約 28%（7 年追蹤）。
    • Pulmonary hypertension（≤5%,常與 pleural effusion 併存,部分停藥後可逆）。
    • 約 6% 因 pleural effusion 停藥。

35. Nilotinib 的特色與 ENESTnd 試驗結果？

    • 結構上為 imatinib 衍生物,對 BCR::ABL1 抑制力約強 30 倍。
    • ENESTnd：nilotinib（300 或 400 mg BID）vs imatinib 400 mg QD,12 個月 CCyR 80%/78% vs 65%（優於 imatinib）。10 年追蹤 MMR、MR4 亦優於 imatinib,AP/BP 進展率更低。

36. Nilotinib 特有毒性？

    • Hyperglycemia、hyperlipidemia、hyperbilirubinemia、pancreatitis、QT interval prolongation。
    • Vascular toxicity：cerebrovascular、cardiovascular、peripheral arterial occlusive disease,風險隨治療時間增加（10 年 ENESTnd:23.5% vs imatinib 3.6%）。
    • 建議：糖尿病、心血管病史、代謝症候群患者謹慎使用；治療中定期監測 lipid 與 HbA1c（每年至每半年）。

37. Bosutinib 的特色與 BFORE 試驗結果？

    • Dual Src/Abl kinase inhibitor,核准用於 CP first-line,及 CP/AP/BP resistant/intolerant。
    • BFORE：bosutinib 400 mg vs imatinib 400 mg,12 個月 MMR 47.2% vs 36.9%（P=0.02）,高 Sokal risk 患者差異更明顯。

38. Bosutinib 特有毒性？

    • 主要為 GI 毒性：diarrhea（第一線研究中 70.1% all grade,多為 grade 1–2）、nausea、vomiting、pancreatitis、transaminase 上升。
    • Pleural effusion、cardiovascular、peripheral vascular events 發生率低。

39. Asciminib 的機轉特色與 ASC4FIRST 試驗結果？

    • Allosteric inhibitor,作用於 ABL myristoyl pocket（STAMP 機轉,非結合 catalytic pocket）,可誘導 kinase 呈 inactive 構型。
    • ASC4FIRST（first-line 適應症依據）：asciminib 80 mg QD vs 研究者選擇 TKI（imatinib 或 second-generation TKI）,48 週 MMR 67.7% vs 49.0%；與 imatinib 相比顯著優越（69.3% vs 40.2%）,與第二代 TKI 相比無統計顯著差異（66.0% vs 57.8%）。
    • 因 AE 導致停藥者較少（asciminib 4.5% vs imatinib 11.1%、第二代 TKI 9.8%）。

Table 36-4｜Frontline Imatinib vs Second-Generation TKI 主要試驗摘要

Trial	對照	CCyR@12mo (%)	MR3@12mo (%)	MR4@5y (%)	MR4.5@5y (%)	進展至AP/BP (%)	OS@5y (%)
DASISION (N=519)	Dasatinib 100mg vs Imatinib 400mg	77 / 67	46 / 28	76 / 64	NR / NR	5 / 7	91 / 90
ENESTnd (N=846)	Nilotinib 300mg BID / 400mg BID vs Imatinib 400mg	80 / 78 / 65	55 / 51 / 27	77 / 77 / 60	66 / 63 / 42	0.7 / 1.1 / 4.2	93.7 / 96.2 / 91.7
BFORE (N=536)	Bosutinib 400mg vs Imatinib 400mg	77.2 / 66.4	47.2 / 36.9	73.9 / 64.6	58.2 / 48.1	2.2 / 2.6	94.5 / 94.6

42. 臨床上如何依 comorbidity 選擇 first-line TKI？
    • 避免 nilotinib：心血管疾病、糖尿病、未控制高血脂。
    • 避免 dasatinib：CHF 或 pleural effusion 病史。
    • 避免 bosutinib：易腹瀉體質（如 IBD）。
    • Imatinib：最具成本效益、安全紀錄最久,適合多重共病之老年患者。

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Chronic-Phase CML Resistant or Intolerant to Prior TKI（抗藥或不耐受之後線治療）

43. Resistance 與 intolerance 的處理原則有何不同？

    • Intolerance：優先考慮 dose hold/reduction；若減量不足以緩解症狀,再換藥。
    • Resistance（未達治療 milestone）：換藥前應完整評估 adherence、bone marrow biopsy（確認 phase）、drug interaction、BCR::ABL1 mutation analysis。
    • Québec registry 真實世界資料顯示:intolerance 導致換藥的頻率是 resistance 的 6.6 倍,提示部分患者存在 class effect 的不耐受。

44. Adherence（服藥順從性）為何重要？ADAGIO study 發現什麼？

    • Nonadherence 是難以量化但重要的治療失敗原因;定義常為服藥 ≤85%–90%。
    • ADAGIO（比利時,169 例）:僅 14.2% 完全 adherent；adherence ≤85% 者喪失 CCyR 風險明顯增加（26.8% vs 1.5%）。
    • 影響 adherence 的因子：年齡、獨居、imatinib 劑量、診斷至治療時間、imatinib 治療時間長短（負向）；疾病知識、教育程度、規律服藥其他慢性藥物（正向）。
    • 最常見「非故意」漏藥原因為 forgetfulness；「故意」漏藥常為減少副作用。

45. T315I 突變的治療選擇？

    • Ponatinib 與 asciminib 均為 FDA 核准對 T315I 有效之藥物。
    • Olverembatinib（HQP351）：中國核准用於 T315I-mutated disease,美國仍於評估中。

46. Ponatinib 的機轉、適應症與關鍵毒性？

    • 第三代 pan-BCR::ABL1 TKI,對 T315I 突變（threonine→isoleucine,造成 steric inhibition 阻礙藥物結合 kinase domain）有效。
    • 適應症:CP CML 對至少 2 種 prior TKI 抗藥/不耐受,或帶 T315I 突變者；亦用於 AP/BP CML 或 Ph+ ALL 無其他合適 TKI 或帶 T315I 者。
    • PACE trial：CP 患者 MCyR 56%、CCyR 46%、MMR 34%（T315I 亞群分別更高）。
    • 關鍵毒性:arterial occlusive events（至少 26% 患者,含 MI、stroke、大血管狹窄、周邊血管疾病）,younger patients 亦可發生；hypertension 26%。
    • OPTIC study（劑量優化）:45mg vs 30mg vs 15mg 起始,12 個月 ≤1% BCR::ABL1 IS 分別 39%/27%/26%；arterial occlusive events 5%/4%/1%。建議非 T315I 疾病以 45mg 起始,達 ≤1% BCR::ABL1 IS 後降至 15mg。
    • 心血管防護策略:low-dose aspirin（若無出血風險增加）、危險因子控制（血壓、降血脂 statin、戒菸、糖尿病管理）、每年 ankle-brachial index/Doppler（周邊血管病史者）、症狀性冠心病/周邊血管病變時立即停藥。

47. Asciminib 於後線治療的資料（ASCEMBL trial）？

    • 適應症:CP CML 曾用過其他 TKI 之患者,以及帶 T315I 突變之 CP CML（此時劑量為 200 mg BID,無 T315I 者為 80 mg QD 或 40 mg BID）。
    • ASCEMBL:asciminib 40mg BID vs bosutinib 500mg QD,曾用 ≥2 TKI 患者。24 週 MMR 25.5% vs 13.2%,MR4 10.8% vs 5.3%,MR4.5 8.9% vs 1.3%,均優於 bosutinib;毒性導致停藥率更低（7.7% vs 26.3%）。

48. 後線 dasatinib / nilotinib / bosutinib 的療效資料重點？

    • Dasatinib（START trials）:START-C（single-arm 70mg BID）MCyR/CCyR 62%/53%；後續 dose-optimization study 顯示 100 mg QD 為最佳劑量（療效相近、毒性較低）,7 年隨訪 MMR/PFS/OS 分別 46%/42%/65%。
    • Nilotinib:imatinib-resistant/intolerant CP,4 年追蹤 MCyR 59%、CCyR 45%,OS 約 78%。
    • Bosutinib:third/fourth-line 使用（after imatinib + nilotinib/dasatinib）,4 年累積 MCyR 40%、CCyR 26%。

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Accelerated-Phase CML（加速期）

49. AP CML 的病理特徵？

    • 伴隨額外分子病灶累積、genomic instability,以及 myeloid 分化能力進行性受損,導致骨髓、血液及 extramedullary tissue 中未成熟前驅細胞與 blasts 堆積（定義詳見 Table 36-1）。
    • ELN/MD Anderson 與 WHO 定義中 blasts 比例不同（ELN/MDACC 15%–29% vs WHO 10%–19%）。

50. AP CML 的治療原則？

    • 一般建議 second-generation TKI 優於 imatinib。
    • 劑量高於 CP（見前）。
    • 若 TKI 治療中進展為 AP,病情控制後應評估 allo-SCT。
    • 僅以血液學參數定義的 AP（無 additional cytogenetic abnormality）預後較佳,對 first-line imatinib 反應也可能不錯。

51. Table 36-5 重點（AP CML 各 TKI 研究摘要）

    TKI	N	患者特徵	CHR (%)	CCyR (%)	MMR (%)
    Imatinib	176	無 prior TKI	82	43	50
    Nilotinib	137	second-line after imatinib（80% imatinib-resistant）	31	21	11*
    Dasatinib	174	imatinib only（96% resistant）	45	32	NR
    Bosutinib	79	imatinib only 或 ≥2 TKI	33	31	NR
    Ponatinib	85	≥2 TKI（94%）	—	22	16

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Blast-Phase CML（急變期）

52. BP CML 如何定義？如何區分 myeloid 與 lymphoid BP？

    • Blasts >20%（WHO）；多數臨床試驗採 ELN/MD Anderson 定義（≥30%）。血或骨髓中 blasts 比例達標即可診斷。
    • Myeloid lineage markers（CD33、CD13、CD14、CD15）見於過半病例；up to 1/3 表現 B cell 前驅淋巴標記（CD10、CD19、CD20）；部分為 undifferentiated/mixed phenotype。
    • 多數 BP 表現 p210 BCR::ABL1；p190-only BP 罕見（此時需注意可能為之前未被辨識的 CML 呈現於 lymphoid BP,而非真正 de novo Ph+ ALL）。

53. BP CML 的疾病進展風險與時間分布？

    • IRIS study 顯示 imatinib 治療下,AP/BP 進展風險以前 4 年最高,年進展率分別約 1.5%、2.8%、1.6%、0.9%。

54. BP CML 的治療目標與整體策略？

    • 目標:讓疾病回到 CP,再 bridge to allo-SCT。
    • TKI（second-generation dasatinib 或 third-generation ponatinib,imatinib 亦可）可暫時控制病情,可作為 allo-SCT candidate 的橋接治療。

55. Myeloid BP 的治療組合？

    • TKI（dasatinib 或 ponatinib）+ AML-like chemotherapy,如 “7+3”、FLAG-IDA,或 decitabine ± venetoclax。

56. Lymphoid BP 的治療組合？

    • 比照復發難治 Ph+ ALL 治療,如 Hyper-CVAD；或 blinatumomab（CD19-CD3 bispecific T cell engager）合併 TKI（dasatinib、ponatinib）。
    • Lymphoid BP 對 combination chemotherapy 反應通常較 myeloid BP 好；myeloid BP 是否需合併化療仍未有定論。

57. BP CML 各 TKI 單藥治療的療效概況？

    • Imatinib:整體血液學反應約 50%,CHR 8%–21%,中位存活僅約 19 個月。
    • Dasatinib:one-daily 140mg 或 70mg BID,myeloid BP MHR/MCyR/OS(24mo)約 28%/25%/24%；lymphoid BP 較高（42%/50%/21%）。
    • Bosutinib、ponatinib 亦有部分反應,但整體 BP 預後仍差。

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Discontinuation of TKI Therapy and TKI Dose De-escalation（停藥與減量）

TKI Discontinuation（TFR）

58. Treatment-free remission (TFR) 的概念與早期疑慮？

    • 早期擔心 imatinib/TKI 不作用於 CML stem cell,停藥風險高；但過去十年大量研究支持在特定條件下停藥的安全性。

59. STIM 與 TWISTER 試驗的重點結果？

    • 入選條件:曾達深且持久反應（BCR::ABL1 下降 >5 log,持續 >2 年）。
    • STIM（100 例,追蹤中位 77 個月）:38% 於 60 個月仍維持分子反應（未復發）；molecular recurrence 多發生在停藥後 6 個月內；61 例復發者中 57 例重新治療,55 例再達 >5 log reduction（中位時間 4 個月）。
    • TWISTER:TFR rate 相近（約 47%）,復發亦多早期發生。

60. 後續研究（如 A-STIM）如何放寬停藥條件？重新啟動治療的標準？

    • 探討對反應較淺的患者停藥,並更明確定義何時該重新治療——喪失 MMR（loss of MMR） 為 restart 的時機。
    • 需注意停藥後約 31% 患者可見 BCR::ABL1 短暫波動於 MMR threshold 以下,不代表真正復發。

61. EURO-SKI 試驗結果與成功停藥的預測因子？

    • 大型多中心研究:入選條件為 TKI 治療 ≥3 年,且已達並維持 MR4 至少 1 年。
    • Relapse-free survival 與先前研究相近。
    • 預測成功停藥的因子:imatinib 治療時間 > 中位數 5.8 年;深度分子反應維持時間 ≥3.1 年。

62. LAST trial 與後續 TFR 相關研究重點？

    • LAST（172 例,持續深度分子反應者停藥）:入組時 59.3%/22.7%/15.7%/2.3% 分別在 imatinib/nilotinib/dasatinib/bosutinib。
    • 喪失 MMR 者需重新開始治療;整體 61% 於中位 3 年追蹤時維持 TFR。
    • Undetectable BCR::ABL1 by digital PCR 高度預測成功 TFR:87 例 RT-PCR 與 digital PCR 皆 undetectable 者,僅 10.3%（9/87）喪失 MMR;相對地,RT-PCR undetectable 但 digital PCR 仍可測得者,喪失率高達 64.3%。

63. 停藥後的 monitoring schedule 為何？

    • 停藥後前 6 個月每月監測 RT-qPCR,之後 6 個月每 2 個月一次,再之後每 3 個月一次。

64. 符合哪些條件才建議嘗試停藥（outside clinical trial, NCCN/ELN）？

    • 可標準化定量的 easily quantifiable transcript type。
    • 依 ELN 標準已達 optimal response。
    • TKI 治療 ≥3 年。
    • 已維持 MR4 或更深反應至少 2 年。
    • 具備每月監測 RT-qPCR 的可及性（前 6 個月每月,其後每 2 個月,再之後每 3 個月）。

65. Withdrawal syndrome 是什麼？

    • 約 25% 患者停藥後出現 musculoskeletal pain（停藥後 1–6 週）,可表現如 polymyalgia rheumatica 或 arthralgia（尤其 hip、shoulder、hand、feet）,通常自行緩解（數週至數月）。

66. 喪失 MMR 後應如何處理？

    • 4 週內重新開始 TKI 治療。
    • 每月分子監測直到重新達 MMR,之後每 3 個月一次。
    • 若重新用藥 3 個月後仍未達 MMR,應做 ABL kinase domain mutation testing,並持續每月監測至少再 6 個月。

TKI Dose Reduction（減量）

67. 為何要考慮 TKI 減量？基本理論依據？

    • 大型 phase II/III 研究常使用低於 phase I 所定 maximum tolerated dose 的劑量。CML 為終身治療,理想的 optimal biologic dose 可能顯著低於 phase I 所推展的劑量,但目前僅能依臨床經驗估計。

68. MDACC 低劑量 dasatinib 研究結果？

    • 起始劑量 50 mg/day（低於 FDA 核准的 100 mg）,12 個月 MMR 率 81%（高於 DASISION 的 46%）,pleural effusion 發生率低（6%）。

69. DESTINY / NiloRED 試驗重點（減量情境）？

    • NiloRED:已達 MMR 之 nilotinib 患者行劑量減半,24 個月追蹤 65/67（97%）未喪失 MMR;喪失 MMR 之 2 例不需調整劑量即可再度回到 MMR。
    • 減量後可見 BCR::ABL1 短暫上升（transient rise）但多不影響最終反應。

70. 低劑量 bosutinib 的分階段起始策略？

    • Castagnetti et al:63 例以 200 mg/day 起始 2 週,再增至 300 mg/day 治療 2.5 個月,最後調整至 300–400 mg/day。3 年 MMR 78%,MR4 54%,3 年存活率 81%,57% 患者 3 年時仍在服用 bosutinib。

71. 大規模 propensity-matched 研究對低劑量 TKI 的結論為何？

    • 837 例 CP/AP CML 達 MMR 後,271 例接受低劑量 TKI（中位達 MMR 後 31 個月轉換）,其中 85% imatinib、12% nilotinib、3% dasatinib。
    • 與全劑量相比:6 年累積 MMR failure-free survival、PFS、OS 皆無顯著差異,但MR4.5 累積率較低（43% vs 61%,P=0.029）。
    • 結論:多數患者可安全減量（尤其已達 MMR 者）,可能有助改善 adherence 與減少副作用。

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Stem Cell Transplantation for CML（造血幹細胞移植）

72. Allo-SCT 在現今 CML 治療中的角色？

    • 隨 TKI 發展,CP CML 患者接受 allo-SCT 的比率已大幅下降。
    • 目前主要保留給:(1) 對所有可用 TKI 均不耐受/抗藥者（CP,建議至少 2 線治療失敗,含至少 1 種 second-generation TKI）；(2) advanced-phase disease（AP、BP）。
    • T315I 突變且對 ponatinib 反應持續時間有限、又無其他有效治療選項者,應考慮 allo-HCT。

73. 疾病 phase 如何影響移植預後（CIBMTR 資料）？

    • CP 移植預後最佳,BP 最差。3-year survival probability：CP 66%±1%,AP 51%±4%,BP 29%±4%。
    • BP 患者若能先誘導至 second CP（可經 TKI 或 TKI+化療）,移植結果可接近 AP 移植（second CP 之長期 disease-free survival 20%–40%）。

74. 為何 CML 特別適合 reduced-intensity conditioning (RIC)？GVL effect 的證據？

    • CML 對 graft-versus-leukemia (GVL) effect 高度敏感,故 RIC 廣泛使用且成效佳。
    • 證據:matched-unrelated donor allo-SCT 的 relapse rate 略低於 matched-related transplant（推測 minor antigen disparity 增強 GVL）；T cell-depleted stem cells 移植後 relapse rate 較 unmanipulated stem cells 高,顯示 donor 免疫功能對清除殘餘病灶重要。

75. Donor lymphocyte infusion (DLI) 在 CML 的角色？

    • CML 是對 DLI 反應最好的疾病之一。
    • 對移植後早期 hematologic 或 cytogenetic relapse 誘導緩解率 54%–93%,CP relapse 效果優於 advanced-phase relapse。
    • TKI 常用於 posttransplant relapse,在有 GVHD 且不適合 DLI 時特別有用。
    • 建議 advanced-phase 患者移植後至少維持 TKI 治療 1 年（復發風險較高）。

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Management of CML During Pregnancy（孕期管理）

76. 孕期新診斷 CP CML,是否需終止妊娠？

    • 若為 CP,無醫學上終止妊娠的必要;但需謹慎個別化處理。
    • 若 WBC 相對低,部分患者可完成孕程而不需治療。

77. 孕期需要治療時,首選藥物為何？

    • Interferon-α（或 pegylated interferon,耐受性較非 pegylated 佳） 可於第一孕期（1st trimester）開始使用,並可持續整個孕程（分子量大,不通過胎盤）。

78. 哪些 TKI 相對安全，可用於孕期？何時使用？限制條件？

    • Imatinib、nilotinib 因胎盤通透性有限,在對 IFN 治療控制不佳的患者中,於 2nd/3rd trimester（gestation ≥16–18 週後） 使用相對安全且有效。
    • Imatinib 使用經驗較多,為優先選項;nilotinib 動物實驗無 teratogenic effect 但臨床經驗較少,可用於偏好 second-generation TKI 的情境（如高風險或 AP disease）。

79. 哪些藥物孕期禁忌？為什麼？

    • Dasatinib：因與 hydrops fetalis 相關,禁忌使用。
    • Bosutinib：因缺乏足夠安全性資料,應避免使用。
    • Hydroxyurea：應盡量避免,因可自由通過胎盤,可干擾 DNA synthesis 並致畸胎。
    • 極端白血球增多時,應以 leukapheresis 取代 hydroxyurea 處理。

80. 男性患者於治療期間欲生育,是否需停藥？

    • 目前資料顯示,男性接受 imatinib、dasatinib、bosutinib 或 nilotinib 治療,不會增加對母體或胎兒的風險,無需停藥。

81. 女性 CML 患者計劃懷孕,應如何規劃 TKI 停藥？成功率如何？

    • 建議在受孕前停用 TKI；理想上,停藥條件應與 TFR 試驗一致。
    • 約有一半（approximately one-half）的女性可無限期停藥（成功 TFR）。
    • 其餘患者多在停藥後 6 個月內出現分子復發;若在此期間受孕,多數能在孕程結束前需要恢復治療。

82. TKI 對生育力（fertility）的長期影響是否已知？

    • 目前資料有限,尤其對兒童、青少年及年輕成人的長期 TKI 使用影響所知甚少。
    • 已有 ovarian insufficiency 與 oligospermia 的病例報告,但仍需更大型研究釐清 TKI cessation、dose reduction 及 intermittent use 對生育力的影響。

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Bibliography

（本節依指示不逐條轉換為問答;完整文獻列表請參照原書 pp. 442–447。）