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ASH-SAP 血液科口試問答筆記

Chapter 39: Acquired Bone Marrow Failure Syndromes（後天性骨髓衰竭症候群，含 aplastic anemia 與 pure red cell aplasia）

來源:ASH-SAP 9th ed (2025), Chapter 39, pp. 471–481。本筆記為口試問答重點整理,非逐字翻譯。

Introduction

Section titled “Introduction”
  1. 骨髓衰竭(bone marrow failure, BMF)的定義與分類架構為何?
    • BMF 是一群「臨床表現與病理機轉皆不同」的疾病,共同點是造血功能失敗導致 cytopenia。
    • 臨床上表現為 cytopenia(可為 pancytopenia 或特定 lineage cytopenia)合併骨髓 hypoproliferation 的證據(hypocellularity、reticulocytopenia)。
    • 病因學上分兩大類:
      • Immune-mediated(如 aplastic anemia、acquired PRCA)
      • Congenital/germline(inherited bone marrow failure syndromes, IBMFS,詳見 chapter 35)
    • 診斷時務必排除:secondary toxicity(藥物/化療/放射線)、IBMFS、MDS。

Aplastic Anemia(AA)

Section titled “Aplastic Anemia(AA)”

定義與嚴重度分級

Section titled “定義與嚴重度分級”

  1. Immune aplastic anemia 的病理定義是什麼?

    • 是一種 hematopoietic stem and progenitor cell(HSPC)疾病,特徵為骨髓 cellularity 下降與造血功能低下。
    • 典型表現為 trilineage cytopenia 合併 reticulocytopenia。
    • AA 是排除性診斷,需排除 secondary causes、IBMFS、MDS 等系統性病因;也需排除 cytotoxic chemotherapy 或游離輻射暴露造成的骨髓抑制。

  2. AA 的嚴重度如何分級?(modified Camitta criteria)請說出診斷 SAA 的標準。

    • Severe AA (SAA):骨髓 cellularity <25%(或含淋巴球在內 <30% 造血細胞),且以下 3 項中符合任 2 項:
      • ANC <0.5×10⁹/L
      • Platelet <20×10⁹/L
      • Reticulocyte count <1.0% corrected(或 <60,000/μL)
    • Very severe AA (VSAA):符合 SAA 標準,且 ANC <0.2×10⁹/L。
    • Moderate(nonsevere)AA:血球下降未達 severe 標準者。
    分級 骨髓 cellularity ANC Platelet Reticulocyte
    Nonsevere(moderate) <25%(不符 severe 標準) — — —
    Severe(任 2/3 項) <25% <0.5×10⁹/L <20,000/μL <1.0% corrected 或 <60,000/μL
    Very severe — <0.2×10⁹/L — —

  3. 為什麼嚴重度分級在臨床上如此重要?

    • 嚴重度決定治療急迫性與策略:非嚴重型 AA 若無 transfusion dependence,治療是 optional(對存活無影響);SAA/VSAA 若不治療,幾乎都會死於感染或出血併發症,需在診斷確立後盡速給予 definitive therapy(IST 或 allo-HCT)。
    • VSAA(ANC <0.2)不應無故延遲治療,並常需 antifungal prophylaxis。

流行病學與致病機轉

Section titled “流行病學與致病機轉”

  1. AA 的流行病學特徵為何?

    • 呈 bimodal age distribution:好發於兒童/年輕成人,以及 60 歲以上族群。
    • 西方國家/美國罕見(<2 例/百萬人/年),亞洲發生率較高(約 4–6 例/百萬人/年),機轉可能與 HLA type 及 nucleotide polymorphism 相關的遺傳體質有關,但無明確環境因子。
    • 男女發生率相近。

  2. 哪些藥物/暴露與 AA 相關?證據強度如何?

    • NSAIDs(indomethacin、diclofenac、butazones)、抗甲狀腺藥物(propylthiouracil)、部分抗癲癇藥(hydantoins、carbamazepine)、部分抗生素(chloramphenicol)、金鹽(gold salts)、benzene 暴露。
    • 但證據等級薄弱,實務上多數 AA 並非藥物/毒物誘發;若懷疑藥物誘發,停藥後 1–2 個月內可能自發緩解。

  3. Hepatitis-associated AA 有何特點?

    • 佔歐洲 AA 病例 2–5%、東亞 4–10%。
    • 為 seronegative hepatitis(非目前已知肝炎病毒所致),推測為免疫機轉。
    • 典型於肝炎發作後數週至數月的延遲才出現 AA,通常在 transaminase 已達高峰並開始下降後發生。

  4. 請描述 immune AA 的致病機轉。

    • 核心機轉為 cytotoxic T lymphocyte 對 HSPC 的免疫攻擊,導致 HSPC 數量與功能嚴重缺損(marrow CD34+ 細胞減少、long-term culture-initiating cell 減少、造血 colony formation 能力下降)。
    • 活化的 T 細胞分泌 TNFα、IFNγ,並透過 Fas/Fas ligand 途徑誘導 HSPC apoptosis。
    • 確切的初始觸發抗原(inciting trigger)仍不明,但對 IST(如 ATG,標靶 T 細胞)有治療反應,間接支持免疫機轉。
    • AA 骨髓環境同時有利於克隆造血逃避免疫攻擊:如缺乏 GPI-anchored protein 的顆粒球(PNH clone,因 PIGA 突變)、或喪失 HLA 表現的克隆,因而在 AA 病人中常見 PNH clone 與 PIGA/HLA loss 相關克隆共存(選擇壓力所致)。

臨床表現

Section titled “臨床表現”

  1. AA 的臨床表現有哪些?哪些理學發現應提高警覺懷疑「非」AA?

    • 症狀源自各系血球低下:貧血(疲倦、蒼白、頭痛)、血小板低下(瘀點、黏膜出血、鼻血、牙齦出血)、嗜中性球低下(尤其 ANC <0.2×10⁹/L 時,易發燒與嚴重感染)。
    • Splenomegaly 與 hepatomegaly 不是 AA 的典型表現——若出現,應懷疑其他診斷(如 MDS、白血病、感染、淋巴增殖疾病)。
    • 應注意是否有提示 IBMFS 的線索:身材矮小、骨骼異常(尤其橈骨異常)、指甲 dysplastic、皮疹、口腔白斑(oral leukoplakia)、exocrine pancreatic insufficiency,或其他先天性異常;成人 IBMFS 可能「無」明顯理學表徵而僅表現為 apparently acquired AA/MDS。

  2. 病史詢問應著重哪些面向?

    • 過去健康史(排除惡性腫瘤病史、cytotoxic 藥物/放射線暴露)、長期血球異常記錄、多器官侵犯病史(提示 IBMFS,如 TBD 的肺纖維化、FA 的腎臟異常)。
    • 家族史(cytopenia、血液或固態腫瘤病史)。
    • 藥物/化學暴露史(但因果關係常難以確認,不建議因此延遲治療數週至數月才開始 IST/HCT)。

鑑別診斷與診斷檢查

Section titled “鑑別診斷與診斷檢查”

  1. AA 的主要鑑別診斷有哪些?

    • PNH(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria)
    • IBMFS:Fanconi anemia(FA)、telomere biology disorders/dyskeratosis congenita(TBD)、Shwachman-Diamond syndrome、amegakaryocytic thrombocytopenia、GATA2 haploinsufficiency 等
    • Hypoplastic MDS
    • Reactive causes:藥物、病毒感染、營養缺乏、合併自體免疫病
    • T-cell large granular lymphocytic leukemia(T-LGL)
    • Hairy cell leukemia
    • 急性白血病、感染(結核、HIV)、營養缺乏(如 anorexia nervosa)

  2. 骨髓切片/抹片在 AA 的典型發現為何?與 MDS 如何區分?

    • 診斷標準:骨髓 cellularity <25%,或 <50% normal cellularity 但其中造血細胞成分 <30%。
    • Peripheral blood:pancytopenia,相對淋巴球增多(relative lymphocytosis)。
    • Bone marrow aspirate:造血成分稀少(paucicellular),無異常浸潤;可能出現左移的骨髓球系細胞,但 blasts 不會增加。
    • Dyserythropoiesis 單獨出現不代表 MDS;但若有 significant dysplasia 或 blast count 增加,則應懷疑 myeloid neoplasm(非 AA)。
    • Cytogenetics:AA 典型為 normal karyotype;trisomy 8、del13q、del20q 雖也可見於 immune AA,但其他異常核型應懷疑 hypoplastic MDS。

  3. 為什麼要對每位新診斷 AA 病人做 chromosome breakage test 與 telomere length testing?

    • 因 AA 是排除性診斷,須系統性排除最常見的 IBMFS:TBD 與 FA。
    • Chromosome breakage(DEB)test:以 diepoxybutane 誘導培養細胞(周邊血淋巴球或 fibroblast)斷裂,增加的斷裂率提示 FA。
    • Telomere length(flow-FISH):於淋巴球與顆粒球測定,以年齡百分位表示。
      • 淋巴球 telomere length <1st percentile → specific for TBD
      • <10th percentile → possibly TBD(需臨床整合判讀)

      • 10th percentile → unlikely TBD

    • 建議尤其於 <40 歲新診斷 AA 病人施行。
    • 生殖細胞(germline)基因檢測建議用非周邊血來源(如皮膚 fibroblast),以區分 germline 與 somatic variant,並避免 somatic mosaicism 造成假陰性。

  4. PIGA、BCOR、BCORL1、DNMT3A、ASXL1 等 somatic mutation 在 AA 病人中的意義是什麼?與診斷 MDS 有何關係?

    • 這些是 AA 病人中最常見的 clonal hematopoiesis 相關 somatic mutations。
    • 在不符合 WHO 2022/ICC 2022 診斷標準的情況下,單純偵測到這些 somatic variant 並不能診斷 MDS。
    • 偵測到 PIGA、BCOR、BCORL1,以及短臂第 6 對染色體的 copy-number neutral loss of heterozygosity(6pLOH),反而傾向支持 immune AA 的診斷。
    • Myeloid mutation panel 目前並非新診斷 AA 的標準檢查,因為基準時的 somatic mutation 一般不影響初始治療決策。

  5. 如何鑑別 T-LGL 與 AA?

    • T-LGL 為 clonal cytotoxic T lymphocyte expansion,可與 immune AA 並存(如 PNH 亦可共存)。
    • T-LGL 常合併自體免疫病(如 RA;需注意 Felty’s syndrome:RA + splenomegaly + neutropenia)。
    • T-LGL 較常表現為單一系列的 cytopenia(常見 isolated neutropenia 或 anemia),而非 AA 典型的 trilineage cytopenia。
    • 檢查方式:周邊血抹片見 increased LGL、flow cytometry、clonal TCR gene rearrangement 檢測;STAT3 突變在此族群盛行率較高。

  6. 臨床上哪些線索應提高懷疑 IBMFS,而非單純 immune AA?

    • 較年輕的發病年齡、多器官侵犯或有腫瘤病史、家族中有相關血液/腫瘤疾病史、近親婚配(consanguinity)、慢性/漸進性 cytopenia 病史,或有 immunodeficiency 證據。
    • 一項使用 CIBMTR 資料的研究顯示,在被認定為 immune SAA 而接受移植的病人中,約 7% 實際上有未被診斷出的 IBMFS,其中 1/3 是成人——強調不應只對兒童做基因篩檢。
    • 資源有限時,germline genetic testing 可在無相關臨床特徵/家族史的病人中省略;但高度臨床懷疑且 germline testing 陰性者,應轉診至專科中心考慮 whole genome sequencing。

治療

Section titled “治療”

  1. SAA 的一線治療如何選擇?決定因素是什麼?

    • 兩大定義性治療:allogeneic HCT 或 immunosuppressive therapy(IST)。
    • 主要決定因素為年齡與是否有合適的 donor(尤其 HLA-matched sibling donor, MSD):
      • 年齡 <40 歲且有 MSD → 建議直接接受 allo-HCT(通常可治癒)。
      • 年齡 >40 歲,或無 MSD → 建議 IST(hATG + CSA + eltrombopag)。
    • 非嚴重型 AA 的標準治療未確立;除非 transfusion-dependent,否則治療為 optional(不影響存活)。

  2. HCT 相較 IST 的優勢與代價各是什麼?

    • 優勢:relapse 風險顯著下降,並降低後續演變成 MDS、PNH 等 clonal disorder 的風險,年輕病人可治癒。
    • 代價:急性/慢性 GVHD 風險始終存在——AA 移植與惡性疾病移植不同,GVHD 並無 graft-versus-leukemia 效益可言,只有壞處(與存活及長期生活品質下降相關),因此 AA 移植的目標是盡量避免 GVHD。

  3. AA 移植常用的 conditioning regimen 為何?為何避免 TBI/busulfan?

    • 常見方案:cyclophosphamide × 4 天 + ATG,或 fludarabine + ATG + cyclophosphamide × 2 天。
    • 雖為 nonmyeloablative,但免疫抑制強度已足以使 donor 幹細胞於多數病人中順利植入。
    • 避免 TBI 與 busulfan 可降低 mucositis、GVHD、secondary malignancy 及不孕症等移植相關併發症。
    • Graft 來源偏好 bone marrow 優於 peripheral blood stem cell,因 PBSC 的 GVHD 風險較高。

  4. 哪些因子影響 HCT 的預後?兒童與成人的存活率大約各是多少?

    • 主要預後因子:病人年齡、time to transplant(理想為診斷後 <3 個月)、graft 來源(HLA-matched sibling > unrelated > mismatched)。
    • 兒童/青少年接受 HLA-matched sibling HCT 存活率極佳(>80–90%)。
    • >40 歲成人因 GVHD 風險隨年齡上升,長期存活降至約 50%。
    • 慢性 GVHD 可發生於高達 1/3 病人,常需長期治療。

  5. MUD(matched unrelated donor)HCT 在 AA 治療中的角色為何?

    • 兒童使用 MUD HCT 的結果與 sibling donor 相當,目前是首次 IST 失敗後、有 histocompatible unrelated donor 時的優先 salvage 治療。
    • 近期研究顯示 MUD 與 MSD 的 overall survival 無差異,但 GVHD 風險為 MSD 的 2 倍。
    • 延遲 >2–3 個月進行 MUD HCT 與較差預後相關,故須及時進行;MUD 移植常需使用 TBI。
    • MUD HCT 也逐漸被用於治療 naïve 的兒童/年輕成人 SAA(相關 RCT:NCT02845596,比較 MUD HCT vs IST,對象為 <25 歲 SAA)。

  6. Haploidentical HCT 在 AA 的角色與現況?

    • 傳統上用於難治或復發且缺乏合適 donor 的病人,做為 salvage 選項,近年結果改善(毒性降低)。
    • 需要中至高劑量 TBI(400 cGy)以避免 graft failure,可能增加長期毒性。
    • 目前做為 treatment-naïve SAA 的一線治療仍屬 investigational,尚未成為標準。

  7. 標準 IST 方案為何?組成藥物的作用機轉分別是什麼?

    • 標準方案(美國):horse ATG(hATG)+ cyclosporine(CSA)+ eltrombopag(EPAG)。
    • ATG:多株抗體血清,標的為 T 細胞表面抗原,造成 T 細胞的 lymphocyte depletion,是主要免疫抑制成分。
      • rATG(rabbit)半衰期較長、T 細胞清除較徹底/持久;hATG(horse) 是目前 SAA 一線標準用藥,rATG 效果在初次治療中反而較差(見下)。
    • Eltrombopag(EPAG):thrombopoietin(TPO)agonist,2018 年起加入標準方案。除刺激血小板生成外,也能刺激並擴增 HSPC。EPAG 是先在 refractory SAA 獲得 FDA 首次核准(該族群 ORR 約 40%)。
    • Cyclosporine:calcineurin inhibitor,抑制 T 細胞活化。

  8. 加入 EPAG 後,標準三合一方案(hATG/CSA/EPAG)的療效數據為何?

    • 出自 NIH 92 人前瞻性試驗(奠定 FDA 核准基礎):
      • Overall response:87%(vs 歷史對照 hATG/CSA 約 80%)
      • Complete response:39%(vs 約 30%)
      • 安全性:僅 2 例出現皮疹作為治療相關嚴重不良反應,耐受性佳。
    • 歐洲 RACE RCT 複製出相似的較高反應率結果。
    • 一般而言,3 個月時 ORR 為 60–80%;response 定義為不再符合 Camitta SAA 標準,CR 定義為 Hb >10 g/dL、ANC >1×10⁹/L、platelet >100×10⁹/L 皆達成。多數在 6 個月內有反應,少數需更久。

  9. 哪些嘗試增加免疫抑制強度以提升 IST 療效的策略「未成功」?

    • 加入 mycophenolate mofetil、G-CSF、或 sirolimus 於 hATG/CSA 之上,未能改善血液學反應率,也未降低復發率。
    • 使用更強效淋巴毒性藥物如 rATG、alemtuzumab、cyclophosphamide 取代 hATG,結果反而更差(反應率較低及/或毒性過高)。
    • 結論:hATG(而非 rATG)+ CSA + EPAG 才是目前一線標準。

  10. 兒童 SAA 的 IST 方案是否與成人相同?

    • 在兒童 SAA,加入 EPAG 後的反應率與單用 hATG/CSA 相近,因此 EPAG 尚未被多數兒童血液科醫師視為標準治療的一部分(與成人不同)。

  11. G-CSF、GM-CSF 與紅血球生成刺激劑(ESA)在 AA 治療中的角色?皮質類固醇呢?雄性素呢?

    • 骨髓生長因子(G-CSF/GM-CSF)與 ESA 角色有限:多數 AA 病人 EPO 已偏高,對 recombinant EPO 通常無反應;G-CSF 加入標準 ATG/CSA 方案於多項 RCT 中未改善血液學反應率或存活,僅在部分病人可能有輔助降低感染併發症的小角色。
    • 皮質類固醇對 AA 治療無效,且增加感染風險,不應作為 AA 的治療用藥;其角色僅限於 ATG 給藥時預防 serum sickness。
    • 雄性素(androgens)不應作為一線治療,可能在治療過程中有支持性角色;歐洲 EBMT 大型研究顯示雄性素反應率 6 個月時僅 6%、20 個月時 29%,5 年 OS 63%——療效遠不及標準 IST 或 HCT,僅在無其他合適治療時考慮。

  12. 對 ATG 不適合(unfit for ATG)的病人有何替代方案?療效如何?

    • 可用口服 CSA + EPAG(不含 ATG)。
    • SOAR trial 顯示此組合反應率約 46%,明顯低於併用 ATG 的方案。

復發、Clonal Evolution 與長期追蹤

Section titled “復發、Clonal Evolution 與長期追蹤”

  1. IST 治療後復發的比例?與哪些因素相關?

    • NIH 178 人長期追蹤研究:加入 EPAG 組復發率 38%,未加 EPAG 組 33%(復發風險並未因加入 EPAG 而降低)。
    • Relapse 常與 CSA 或 EPAG 停藥或減量在時間上相關。
    • CSA 建議至少持續使用 6 個月;延長至 2 年做 taper/低劑量維持是否能真正降低復發率,尚無前瞻性證據證實(但多數臨床實務上仍會這樣做以嘗試預防復發)。

  2. 復發後如何處理?

    • 提高劑量或重新給予 CSA/EPAG,約 60–70% 可獲得血液學反應。
    • 約 25% 病人變成長期依賴 CSA 或 EPAG 才能維持適當血球數。
    • 對口服治療無反應者,應進行 HCT 或 repeat IST。
    • Refractory/relapsed 病人可用 rabbit ATG(在初次治療用 hATG 之後,或 hATG 取得不易時);使用 rATG+CSA 對 refractory 病人約 30% 有額外反應,對 relapsed 病人約 60–65%。HCT 是 relapsed/refractory SAA 的優先治療,但無合適 donor、年長或不適合移植者可考慮再次 IST(含 rATG)。
    • Alemtuzumab 單獨使用亦曾用於 relapsed/refractory 情境,效果與 rATG/CSA 相近,但淋巴球去除(lymphodepletion)持續時間可能 >2 年。
    • Romiplostim(另一 TPO agonist)也用於 refractory AA,trilineage response rate 約 39%,與 EPAG 相近。

  3. AA 治療後 clonal evolution(克隆演變)至 MDS/AML 的發生率與最重要的預後因子為何?

    • IST 治療後最令人擔心的長期併發症即為演變成 secondary hematological malignancy。
    • 診斷後 20 年內演變成 MDS 發生率約 10–20%。
    • 臨床上可能先出現血球數下降或 IST 反應變差(refractoriness)才被發現。
    • Monosomy 7 是與 MDS 演變最相關的細胞遺傳學異常,預後差(5 年 OS <50%);建議這類病人若可行應接受 HCT(有 HCT 者 5 年 OS 約 60% vs. 未 HCT 者約 20%)。目前無特別推薦的藥物治療,一般依 secondary MDS/AML 的標準指引處理。

  4. 「Low-risk」clonal evolution 是什麼意思?與需要積極處理的 clonal evolution 如何區分?

    • 追蹤中偵測到的其他細胞遺傳學異常(最常見為 del13q、trisomy 8),若無明顯型態學 dysplasia 或 blast 增加,稱為「low-risk」clonal evolution event。
    • 特徵:血球數通常維持穩定,整體存活與無此異常者相當,且這些異常常為暫時性,可自行消失——不等同於進展至 MDS,不需因此立即改變治療策略。

  5. AA 病人合併 PNH clone 的意義為何?追蹤策略為何?

    • 約 40–50% AA 病人於診斷時即可偵測到 PNH clone,多數規模較小。
    • 演變成顯性(frank)PNH 者約 10 年時 ~10%,即使診斷時無可測得的 clone 亦可能發生。
    • 所有 AA 病人應每年以 flow cytometry 及 hemolysis markers 評估 PNH 的發展。

  6. AA 與懷孕的關係?應如何處理?

    • AA 可能於懷孕期間新發,或已知 AA 病人於懷孕時誘發 relapse。
    • 分娩或終止妊娠後,約 25–30% 可自發緩解(spontaneous remission)。
    • CSA 在孕期屬相對安全藥物,但治療應與 maternal-fetal medicine 專科共同啟動。
    • 併發症(尤其出血、栓塞)在合併低血小板及 PNH clone 的孕婦中風險較高。

  7. 目前 SAA 整體長期存活的現況為何?

    • 過去 30 年 SAA 的整體存活大幅改善,目前 >90%。
    • 早期死亡仍主因移植相關併發症或嚴重 cytopenia 的併發症。
    • CIBMTR 分析顯示:HCT 或 IST 後存活 ≥1 年的 SAA 病人,其後續預期壽命與一般美國人口相當。

Acquired Pure Red Cell Aplasia(PRCA)

Section titled “Acquired Pure Red Cell Aplasia(PRCA)”

定義與分類

Section titled “定義與分類”

  1. PRCA 的診斷定義為何?

    • 特徵為嚴重的 normochromic、normocytic 或 macrocytic anemia,合併 reticulocytopenia(absolute reticulocyte count <10,000/μL)。
    • 骨髓中含 hemoglobin 的細胞(即紅系前驅細胞)幾乎消失(<3% 有核骨髓細胞),或紅系分化停滯於 proerythroblast 階段。
    • White cell 與 platelet count 一般正常。

  2. PRCA 如何分類?與 AA 的分類邏輯有何相似之處?

    • 分為 congenital(先天性,即 Diamond-Blackfan anemia, DBA,見 chapter 35) 與 acquired(後天性)。
    • Acquired PRCA 再依有無相關疾病/感染/藥物分為:
      • Primary(idiopathic)
      • Secondary(續發於 thymoma、感染如 parvovirus B19、淋巴增殖疾病、免疫缺失、藥物等)
    • 機轉多為免疫媒介:紅系前驅細胞本身正常,但其分化受到 humoral 或 T 細胞媒介的抑制。

常見病因

Section titled “常見病因”

  1. Transient erythroblastopenia of childhood(TEC)是什麼?如何與 DBA 鑑別?

    • 發生於原本健康的嬰幼兒(6–36 個月),表現為隱襲性 pallor 或偶然發現的 normocytic anemia,貧血程度可輕可重,可能合併輕度 neutropenia。
    • 鑑別診斷主要為 DBA(典型 MCV 偏高)與 parvovirus B19 感染。
    • 通常在數週至數月內自發緩解,無後遺症。
    • 治療為支持性,僅在有症狀(哺乳/體重增加不良、疲倦)時輸血。

  2. Parvovirus B19 感染如何導致 PRCA?哪些族群易出現臨床顯著貧血?

    • Parvovirus B19 是兒童常見感染(如 fifth disease),病毒結合紅系前驅細胞表面的 P 抗原(blood group P antigen),對其具細胞毒性。
    • 免疫功能正常者中,病毒可於血液及骨髓中高效價存在 2–3 週後被清除;因紅血球壽命長達 120 天,通常不會立即造成明顯貧血。
    • 臨床顯著貧血好發於:
      • 免疫抑制病人(如 HIV、器官移植受者)——無法清除病毒,持續抑制紅系造血。
      • 紅血球生存期已縮短的病人(如 sickle cell anemia、hereditary spherocytosis)——即使短暫紅系抑制也會迅速出現貧血,稱為 “aplastic crisis”,常需輸血支持。
    • 免疫抑制病人合併慢性 parvovirus B19 感染所致 PRCA,治療首選 IVIG;目前無資料支持抗病毒藥物有效。

  3. ABO-mismatched 骨髓移植與 PRCA 的關係?

    • 約 20% ABO-mismatched 骨髓移植受者會出現延遲性 RBC aplasia,機轉為 recipient 殘留的**同型血凝素(isohemagglutinin,尤其 anti-A)**攻擊 donor 紅血球前驅細胞。
    • 通常隨時間改善;嚴重或危及生命時,可用 donor-type plasma 進行血漿置換 + 高劑量 recombinant ESA 治療,部分病人有效。

  4. 哪些藥物或抗體機轉可導致 PRCA?

    • 多種藥物皆有相關報告,停藥後可能緩解。
    • 罕見情況下,PRCA 由使用 recombinant ESA(尤其皮下注射 Eprex,一種美國以外市售的 EPO-α 產品)後產生 anti-EPO 抗體所致;此類 ESA-associated PRCA 病例於 2001 年達高峰,隨製程/儲存/給藥方式改變已明顯下降。

  5. Thymoma 與 PRCA 的關聯為何?雙向盛行率各是多少?治療策略?

    • 雙向關聯:
      • Thymoma 病人中約 5% 併發 PRCA。
      • PRCA 病人中約 10–15% 可發現有 thymoma。
    • Thymectomy 對 PRCA 的反應不一致,僅少數病人術後可達 complete remission,多數仍需合併免疫抑制治療。

  6. 哪些淋巴增殖疾病與 PRCA 相關?應做哪些檢查排除?

    • 主要為 T-LGL 與 chronic lymphocytic leukemia(CLL)。
    • 因 T-LGL 即使無明顯淋巴球增多也可能是病因,建議所有 idiopathic PRCA 病人都應接受 lymphocyte immunophenotyping 以評估潛在淋巴增殖疾病。

診斷與治療

Section titled “診斷與治療”

  1. Acquired PRCA 的診斷檢查應包含哪些項目?

    • CBC + reticulocyte count(確認 ARC <10,000/μL 的 normochromic/normocytic 或 macrocytic anemia,WBC/platelet 通常正常)。
    • Bone marrow aspirate/biopsy:確立診斷(紅系前驅細胞 <3% 或成熟停滯於 proerythroblast);若懷疑 parvovirus B19,骨髓抹片可見 giant pronormoblasts。若續發於 T-LGL 或其他淋巴增殖疾病,骨髓可見淋巴球浸潤。
    • Routine karyotype + interphase FISH panel:排除潛在 MDS。
    • 其他依臨床線索安排:胸部 CT(篩檢 thymoma)、EPO level、parvovirus B19 DNA PCR。

  2. Immunologically-mediated PRCA 的一線治療為何?反應率大約多少?

    • 一線治療為免疫抑制療法,idiopathic 病例通常首選 cyclosporine(CSA)± prednisone。
    • 整體緩解率約 60–70%。
    • Thymoma 相關 PRCA 對 thymectomy 反應不一;無 thymoma 或 thymic hyperplasia 的病人,移除正常胸腺並無益處。

  3. 一線 CSA ± prednisone 治療失敗後,還有哪些選擇?如何依病因選藥?

    • 其他可用藥物:oral cyclophosphamide ± prednisone、azathioprine、sirolimus。
    • T 細胞導向治療(如 horse ATG、alemtuzumab):於有 T-cell clonality 證據(如 T-LGL)時特別考慮使用。
    • Anti-CD20 治療(rituximab):於有 B-cell clonal population/lymphoproliferative disorder 證據時考慮使用。
    • 因疾病罕見,無前瞻性 RCT 數據支持特定藥物優於其他;藥物選擇依潛在病因個別化,每種藥物合理的試驗期為 3–6 個月評估反應。
    • 反應者可再治療 3–6 個月後緩慢 taper 免疫抑制。
    • 極少數 refractory 病例可考慮 HCT。

  4. PRCA 病人的長期追蹤與復發處理原則?

    • 停藥後常見復發,尤其若潛在病因(淋巴增殖疾病、自體免疫病)持續存在,常需長期免疫抑制。
    • 復發時可重新使用先前有效的治療。
    • 對治療無反應且貧血嚴重有症狀者,需長期輸血支持,並需留意iron overload 與 alloimmunization 風險。
    • Nonresponder 的死因主要為感染、iron overload、心血管事件。

口試重點速記(Key Takeaways)

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  • AA 三大要素:排除性診斷 → 分級(modified Camitta)→ 依年齡/donor 選 HCT 或 IST。
  • <40 歲 + MSD → HCT;>40 歲或無 MSD → hATG/CSA/EPAG。
  • 鑑別診斷鐵三角:hypoplastic MDS(cytogenetics)、PNH(flow cytometry)、IBMFS(DEB test + telomere length + germline testing)。
  • PIGA/BCOR/BCORL1/6pLOH 支持 immune AA,不代表 MDS。
  • GVHD 在 AA 移植中只有壞處,故 conditioning 設計以降低 GVHD 為目標(避免 TBI/busulfan,偏好 bone marrow graft)。
  • rATG/alemtuzumab/cyclophosphamide 一線效果反而較差,一線標準是 hATG。
  • Clonal evolution 監測重點:monosomy 7(預後差,考慮 HCT) vs. del13q/trisomy 8(常為 transient,low-risk)。
  • PRCA 兩大後天病因記憶點:thymoma(5% thymoma 病人有 PRCA;10–15% PRCA 病人有 thymoma)與 parvovirus B19(免疫抑制或溶血性疾病病人易出現 aplastic crisis,IVIG 治療)。
  • PRCA 一線治療 = CSA ± prednisone(60–70% 反應);T-LGL 相關考慮 ATG/alemtuzumab,B-cell clonality 考慮 rituximab。