Chapter 35: Inherited Bone Marrow Failure Syndromes

（先天性骨髓衰竭症候群）

本章整理自 American Society of Hematology Self-Assessment Program, 9th ed (2025), Chapter 35（原文頁碼 408–424）。以口試問答形式呈現,供血液科專科口試準備使用。

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總論 Introduction

1. 面對一個「看似散發性」(sporadic) 的骨髓衰竭(bone marrow failure, BMF)或血球低下病人,你如何判斷背後是否有 hereditary BMF 症候群?

   • 詢問是否有 Table 35-1 所列的「紅旗」表現:特徵性身體畸形(拇指/橈骨異常、皮膚色素沉著、身材矮小)、非血液系統表現(聽力損失、淋巴水腫、共濟失調)、胰臟外分泌不足、家族史。
   • 任何有上述紅旗表現的病人,無論血球低下多輕微,都應接受遺傳諮詢與基因檢測。
   • 診斷 hereditary BMF 有重大治療意涵:標準劑量化療/放療可能造成過度毒性,移植前必須調整 conditioning regimen。

2. 為什麼辨識 hereditary BMF 對後續治療(尤其是 HSCT)如此關鍵?

   • 這類病人對 DNA damaging chemotherapy/radiation 異常敏感(尤其 Fanconi anemia),標準 conditioning 會造成致命毒性。
   • 需要使用「減量/去放射線」的 FA-tailored 或疾病特異性 conditioning regimen。
   • 潛在的 matched related donor(MRD)必須先做遺傳學篩檢,避免使用同樣帶有致病突變的家族成員作為donor。

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Fanconi Anemia (FA)

3. Fanconi anemia 的病因與遺傳模式為何?

   • 由至少 22–23 個基因的 germline mutation 造成,這些基因參與 FA/BRCA DNA repair pathway。
   • 大多數為 autosomal recessive;FANCB 為 X-linked recessive;FANCR/RAD51 可呈 autosomal dominant 遺傳。
   • 約 65% 病人的致病基因為 FANCA(合併 FANCC、FANCG 共占約 95% 病例)。

4. FA 的流行病學特徵?哪些族群風險較高?

   • 美國活產發生率約 1/136,000。
   • Ashkenazi Jewish、南非(South African)、撒哈拉以南非洲(sub-Saharan African)、西班牙裔族群發生率較高(founder mutations)。

5. FA 病人常見的身體表徵(physical stigmata)有哪些?

   • Café au lait 斑、皮膚色素沉著(hyperpigmentation)。
   • 拇指(thumb)/橈骨(radial)發育異常或缺如。
   • 身材矮小、三角臉(triangular face)、小頭畸形(microcephaly)。
   • 十二指腸閉鎖(duodenal atresia)、單腎(single kidney)、其他骨骼/泌尿生殖系統異常。
   • 約 30% 病人「無」典型身體表徵,單純以骨髓衰竭或惡性腫瘤來表現——口試常考此陷阱。

6. FA 的確診檢驗是什麼?原理為何?

   • Chromosome breakage test(chromosomal breakage assay):以 DEB(diepoxybutane)或 mitomycin C(MMC)處理 PHA 刺激的周邊血淋巴球,觀察染色體斷裂數目增加。
   • FA 細胞因 DNA repair 缺陷,對 DNA cross-linking agents 過度敏感,產生大量染色體斷裂,以此確診。
   • 同時建議所有疑似 FA 病人合併做涵蓋 FA 相關基因的 next-generation sequencing(NGS)。

7. 為什麼周邊血 breakage test 有時會出現「假陰性」?如何處理?

   • 因為 somatic reversion:突變的 FANC 基因(或其他 FA 相關基因)在部分造血細胞中發生體細胞回復突變,獲得生長優勢,使周邊血淋巴球呈現假陰性結果。
   • 對於臨床高度懷疑 FA 但周邊血 breakage test 正常的病人,應改用培養的皮膚纖維母細胞(skin fibroblasts)做 breakage assay。

8. FA 病人的實驗室及血液學特徵有哪些?

   • Hemoglobin F(HbF)常升高。
   • Pancytopenia,骨髓通常 hypocellular ± dysplasia。
   • 疾病外顯率(penetrance)極高:80% 病人最終發生 BMF,發生 BMF 者中 90% 於 40 歲前發病。

9. FA 病人的癌症風險為何?需要哪些監測?

   • 相較一般人,AML 相對風險增加 700 倍,MDS 增加 6000 倍;好發時常合併 monosomy 7。
   • 骨髓監測:每 3–6 個月做 complete blood count 及骨髓切片(依臨床狀況調整)。
   • 需注意警訊細胞遺傳學事件:7/7q 缺失、3q 增益(gain of 3q)、RUNX1 重排、complex karyotype——這些預示快速轉化,應考慮早期 preemptive HSCT。
   • 實質固態腫瘤風險也顯著增加,好發部位包括頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、婦科腫瘤、皮膚癌;需自青少年後期起定期做個人化實質腫瘤篩檢,包括頭頸部檢查、女性停經後(after menarche)婦科檢查、每年肝臟超音波(尤其服用 androgen 者)、HPV 疫苗接種。

10. FA 相關骨髓衰竭/MDS/AML 的根治性治療是什麼?為什麼化療效果差?

    • 唯一潛在根治方式為 allogeneic HSCT。
    • FA 細胞對 DNA cross-linking 化療藥物及放射線異常敏感,標準劑量方案毒性過高,故需使用「無放射線、降低劑量 DNA cross-linking agent(如 cyclophosphamide)」的 FA-tailored conditioning regimen,並使用骨髓(bone marrow)而非 mobilized stem cells 作為移植物來源。
    • 應在發生白血病前及早移植,故建議定期監測周邊血球及骨髓。

11. FA 病人 HSCT 的 donor 選擇原則與預後比較?

    • Matched related donor(MRD)須先確認未帶有相同 FA 致病突變。
    • 若無 MRD,closely matched unrelated donor 的預後已大幅改善,5 年 overall survival 約 86%(相較 matched sibling 的 94%)。

12. Androgen(如 danazol)在 FA 治療中的角色與風險?

    • 用於不適合移植或作為移植前橋接治療的病人,可提升血球數(尤其紅血球,part 血小板/嗜中性球也可能改善)。
    • 嗜中性球對 G-CSF 反應通常短暫。
    • 主要副作用:肝毒性、肝腫瘤(liver tumors)——使用期間須密切監測肝功能。

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Telomere Biology Disorders (TBDs)

13. Telomere biology disorders 的核心分子缺陷是什麼?POT1 突變有何特殊之處?

    • 除了 germline POT1 突變外,TBD 的共同分子基礎是「相對於年齡而言端粒異常過短(abnormally short telomeres for age)」。
    • 相反地,germline POT1 突變則與「相對於年齡端粒異常過長(abnormally long telomeres for age)」有關——這是口試常考的例外。

14. Dyskeratosis congenita(DC)的黏膜皮膚三聯徵(mucocutaneous triad)是什麼?

    • 異常皮膚色素沉著(abnormal skin pigmentation,常呈 reticulated 網狀分布)。
    • 指甲營養不良(nail dystrophy)。
    • 口腔白斑(oral leukoplakia)。
    • 典型 DC 於兒童期出現至少 1 項此三聯徵表現,但許多成人發病的 TBD 病人並無典型黏膜皮膚表現。

15. 成人發病的 TBD 常見表現為何?與典型兒童期 DC 有何不同?

    • 成人可單獨表現為 BMF、肺纖維化(pulmonary fibrosis)或肝硬化(liver cirrhosis),不一定有黏膜皮膚三聯徵。
    • 15–30% 家族性肺纖維化病人最終被診斷為 TBD(可能無血球低下)。
    • 臨床線索:個人或家族史中,「不明原因再生不良性貧血(aplastic anemia)合併肺纖維化」或反之,高度提示 TBD,應進一步評估。

16. TBD 還有哪些多重器官系統的併發症?

    • 肝硬化、血管併發症(動靜脈畸形 AVM、腸胃道出血、視網膜血管異常)。
    • Hepatopulmonary syndrome。
    • 血液及實質腫瘤風險增加,尤其頭頸部鱗狀細胞癌、肛門生殖器腫瘤(anogenital tumors)、其他腸胃道癌症。
    • 免疫缺陷:B 細胞缺乏、NK 細胞淋巴球減少、T 細胞功能異常,增加伺機性感染風險(即使沒有 BMF 也可能發生)。
    • TBD 死因分布:BMF(約 60–70%)、肺病(約 10–15%)、惡性腫瘤(約 10%)。

17. TBD 的診斷方法是什麼?判讀標準?

    • 首選:telomere length testing(常用 telomere flow-FISH)測量周邊血淋巴球族群的平均端粒長度,合併 germline genetic testing。
    • 淋巴球端粒長度低於同年齡層第 1 百分位(below the first percentile for age)通常符合 TBD 診斷。

18. TBD 的遺傳模式與相對應基因為何?

    • Autosomal dominant、autosomal recessive、X-linked recessive 均有報告。
    • 兒童期發病、多系統疾病:常見 X-linked recessive DKC1、heterozygous de novo TINF2、biallelic RTEL1 或 TERT。
    • 成人發病(血液、肺、肝疾病):typically heterozygous TERT、TERC、RTEL1、或 PARN。
    • Germline DKC1、TINF2、TERT、TERC、RTEL1 合計約占 60% 病例。

19. TBD 的血液學治療選擇有哪些?根治性治療是什麼?

    • Androgen(以 danazol 為主)可使約 2/3 DC 病人的造血功能改善,反應可持續數年、影響多個細胞系。
    • 需監測副作用(肝毒性、肝腫瘤)。
    • 不建議 androgen 與 G-CSF 併用,因有報告併用會增加脾臟血腫(splenic peliosis)/破裂風險。
    • 唯一根治血液學異常的方法是 allogeneic HSCT;採用 reduced intensity/nonmyeloablative conditioning 可改善移植相關死亡率,優於過去的 myeloablative regimen。
    • 需強調:HSCT 不能矯正 TBD 的「自然病程」——肺纖維化、肝硬化、血管併發症、腫瘤風險仍會持續進展,故移植後仍需長期追蹤肺臟與肝臟專科。

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GATA2 Deficiency

20. GATA2 deficiency 涵蓋哪些過去分別命名的臨床症候群?

    • MonoMAC syndrome(monocytopenia and mycobacterial infections)。
    • Dendritic cell, monocyte, B- and NK-cell lymphoid deficiency syndrome。
    • Emberger syndrome(primary lymphedema with MDS/AML)。
    • 部分家族性/兒童 MDS。
    • 上述都源自同一個 GATA2 germline 突變的疾病譜,現統稱 GATA2 deficiency。

21. GATA2 deficiency 的遺傳模式與分子機轉?

    • Autosomal dominant,但外顯率與嚴重度變異極大,即使同一家族內表現也不同。
    • GATA2 為 zinc finger transcription factor,參與造血與淋巴發育;突變導致 haploinsufficiency(loss of expression 或 protein function,亦可見 synonymous mutation 造成 mRNA 降解)。

22. GATA2 deficiency 常見的非血液學(syndromic)表現有哪些?

    • 先天性聽力損失(congenital hearing loss)。
    • 淋巴水腫(lymphedema)。
    • 自閉症類群障礙(autism spectrum disorders)。
    • 病人常因反覆、非典型的感染(尤其呼吸道,病毒性、細菌性〔含分枝桿菌 mycobacterial〕或黴菌性)就診於血液科或免疫科。

23. GATA2 deficiency 的血液學/免疫學特徵有哪些,如何協助診斷?

    • 周邊血:單核球減少(monocytopenia,若已進展至 MDS 也可能出現 monocytosis)、B 細胞及/或 NK 細胞數目低下、CD4/CD8 T 細胞比值倒置(inverted ratio)。
    • 骨髓:hypocellularity 伴 dysplastic megakaryocytes 及/或 absent B cells(hematogones 缺乏)。
    • 約 22% 帶有 GATA2 突變者在尚未進展為 MDS/AML 前即可偵測到 clonal hematopoiesis。

24. GATA2 deficiency 進展為 MDS/AML 的細胞遺傳學特徵與風險?

    • Monosomy 7 與 trisomy 8 是最常見的細胞遺傳學異常,其出現常預示快速進展為高風險 MDS/AML。
    • GATA2 突變是「兒童 MDS」最常見的 germline 病因,且見於 1/3 monosomy 7 的兒童 MDS 病人。
    • MDS/AML 中位發病年齡約 20 歲,終生外顯率估計高達約 90%。

25. GATA2 deficiency 的治療與監測策略?

    • 無特異性或根治性藥物治療,唯一根治方式為 allogeneic HSCT。
    • 監測感染及其他非血液學併發症;定期做血球檢查及每年骨髓評估(含細胞遺傳學)。
    • 潛在 MRD 必須先做 GATA2 定序。
    • 出現涉及 chromosome 7 的高風險細胞遺傳學異常,或散發性 MDS 中被視為低風險的異常(如 trisomy 8),或型態學上出現轉化徵象時,都是儘早進行移植的適應症;疾病較輕時移植預後較佳。

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SAMD9 and SAMD9L Syndromes

26. SAMD9 與 SAMD9L 基因的正常功能是什麼?突變機轉為何?

    • 兩者為 chromosome 7q 上的 paralogous genes,參與抗病毒免疫(antiviral immunity)與細胞生長抑制(cell growth suppression)。
    • 致病機轉為 germline gain-of-function mutations(與大多數其他 BMF 症候群的 loss-of-function 機轉不同,是口試常考的對比點)。

27. Germline SAMD9 與 SAMD9L 突變分別最初與哪些臨床症候群相關?

    • SAMD9:MIRAGE syndrome(myelodysplasia, infection, growth restriction, adrenal hypoplasia, genital phenotypes, enteropathy)。
    • SAMD9L:ataxia-pancytopenia 及 CANDLE syndrome(chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature)。

28. SAMD9/SAMD9L 疾病的臨床表現譜有哪些(依系統)?

    • 神經系統:共濟失調(ataxia,尤其 SAMD9L)、小腦萎縮、眼球震顫、白質病變、小頭畸形/水腦、發展遲緩。
    • 內分泌:腎上腺發育不全(adrenal hypoplasia,尤其 SAMD9)。
    • 泌尿生殖:46,XY 女性化、外生殖器模糊、小陰莖、尿道下裂。
    • 腸胃道:腸病變(enteropathy)。
    • 免疫/感染:病毒及細菌感染、hypoplastic thymus。
    • 血液:不同程度骨髓衰竭或 MDS/AML(monosomy 7 常見)。

29. SAMD9/SAMD9L 疾病最具特色的「體細胞逃逸/回復」機轉是什麼?其臨床意義?

    • Somatic rescue/reversion:造血細胞可透過(1)體細胞喪失帶有突變 SAMD9/SAMD9L 的那條 chromosome 7(即形成 monosomy 7)、(2)獲得額外的 loss-of-function 突變、或(3)uniparental disomy of 7q(UPD7q,使野生型 7q 重複)來逃離突變蛋白造成的生長抑制。
    • 這個「逃逸」過程雖可改善 BMF,卻也是驅動 MDS 發生的機轉之一——即所謂「代償性選擇最終演變為惡性選殖」。
    • 若懷疑 SAMD9/9L 疾病但血液檢體(周邊血、骨髓)測不到突變(因體細胞已回復或突變等位基因頻率極低 <5%),應改用生殖系(germline)組織——如培養皮膚纖維母細胞、毛髮、指甲——做 DNA 定序確認。

30. SAMD9/SAMD9L 疾病與 FA、GATA2 deficiency 在「診斷/治療策略」上有何相似之處?

    • 與 FA 類似,都有 somatic reversion 現象。
    • 與 GATA2 deficiency 類似,唯一已知有效治療是 allogeneic HSCT,且效果令人鼓舞。
    • 所有潛在 MRD 都須篩檢相對應的 germline 突變。
    • 疾病較輕時進行 HSCT,預後較佳(與 FA、GATA2 相同原則)。

31. 兒童 MDS 中,SAMD9/9L 與 GATA2 生殖系突變的盛行率大約多少?臨床意義為何?

    • Germline SAMD9/9L 突變在兒童 MDS 中可高達約 18% 病例。
    • 部分病人以血球低下合併 hypocellular BM 表現,酷似典型 BMF——因此任何兒童 MDS(尤其由 BMF-like 背景演變而來)都應評估 SAMD9/9L 及 GATA2 生殖系突變。

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Shwachman-Diamond Syndrome (SDS)

32. SDS 的遺傳模式與主要致病基因是什麼?

    • 絕大多數(約 90%)為 autosomal recessive,biallelic germline mutations in SBDS。
    • 少數 SBDS-negative 但表型相似的病人,發現於 SRP54、DNAJC21、EFL1 基因突變:DNAJC21-、EFL1-driven 疾病為 autosomal recessive,SRP54-driven 疾病則為 autosomal dominant。

33. SDS 的病理生理機轉為何?屬於哪一類疾病?

    • SDS 屬於「ribosomopathy(核糖體病變)」:SBDS 蛋白參與 60S 與 40S ribosomal subunit 接合成熟 80S ribosome 的過程。
    • 此核糖體生合成缺陷會造成嗜中性球趨化功能異常(neutrophil chemotaxis defects),進一步增加感染風險。

34. SDS 的典型臨床三大表現(核心診斷線索)是什麼?

    • 胰臟外分泌功能不全(exocrine pancreatic insufficiency)→吸收不良、生長遲滯。
    • 骨髓功能障礙,最常見且最早出現的血球低下是嗜中性球低下(neutropenia)。
    • 骨骼異常(短小、肋骨外翻 flared ribs、metaphyseal dysostosis)、身材矮小。
    • 其他:肝腫大、胰臟脂肪化(pancreatic lipomatosis)、自閉症類群、智能障礙。

35. SDS 的關鍵診斷檢驗有哪些?依年齡不同如何選擇?

    • 3 歲以下:因胰臟酵素分泌尚未穩定,建議測 fecal elastase(低下)。
    • 3 歲以上:pancreatic isoamylase 低下較可靠;trypsinogen 亦可低下。
    • 確診仍需 germline genetic testing(SBDS 佔約 90%)。

36. 需要與 SDS 鑑別的「類似疾病」是什麼?其特徵?

    • Pearson marrow-pancreas syndrome:由粒線體突變(mitochondrial mutations)造成的致命性多系統疾病,嬰兒期出現神經、胰臟、骨髓三方面異常,病人罕能活到成年,是極年幼、合併外分泌不足與 BMF 病人的重要鑑別診斷。

37. SDS 的惡性轉化風險與相關細胞遺傳學/體細胞突變有哪些特徵?

    • MDS/AML 中位發病年齡約 18 歲(範圍 1–47 歲),預後不佳。
    • Isochromosome 7q 與 del(20q) 是常見的細胞遺傳學異常,但「不影響」MDS/AML 的預後(與其他症候群不同,這是重要考點)。
    • 體細胞 TP53 突變常見,獲得 biallelic TP53 突變與白血病轉化相關。
    • 報告的轉化率變異極大(5–87%)。
    • 少數<40 歲因 MDS 接受 HSCT 的成人,經回溯發現帶有先前未被診斷的 germline biallelic SBDS 突變——提示 SDS 常被漏診(underrecognized)。

38. SDS 的治療原則(非移植)?

    • 吸收不良對口服胰臟酵素補充治療反應良好。
    • G-CSF 可改善嗜中性球低下,SDS 病人所需劑量通常低於重度先天性嗜中性球低下症(severe congenital neutropenia)病人,建議使用最低有效劑量以降低感染風險,並在使用期間每年做骨髓追蹤。

39. SDS 病人接受 HSCT 治療 MDS/AML 的效果如何?

    • 若病人僅有 BMF(尚未轉為 MDS/AML)接受 HSCT,結果可以非常好。
    • 但若已進展為 MDS/AML 才接受 HSCT,近期研究顯示預後不佳,5 年存活率僅約 15%。
    • Cytoreductive chemotherapy 治療 SDS 相關 MDS/AML 無法有效預防復發,且毒性難以接受——因此強調早期監測、儘早在轉化前移植的重要性。

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Diamond-Blackfan Anemia (DBA)

40. DBA 的定義與典型發病年齡/表現為何?

    • Hereditary、hypoproliferative、macrocytic anemia。
    • 多數在 2 歲前診斷,骨髓典型呈現紅系前驅細胞明顯缺乏或成熟停滯(paucity or maturation arrest of erythroid precursors),在正常或低細胞量骨髓中出現(M:E ratio 顯著升高)。
    • 主要鑑別診斷:transient erythroblastopenia of childhood、parvovirus B19 infection,及其他 BMF 症候群。

41. DBA 的分子機轉屬於哪一類疾病?與哪些基因相關?

    • DBA 也是一種 ribosomopathy。
    • 約 25% 病人為 heterozygous germline RPS19 突變;另外約 45% 見於其他 20 多個 DBA 相關基因(如 RPL5、RPL11、RPL26、RPL35A、RPS24、RPS26、RPS7、RPS10、RPS17、RPS28、RPS29 等)。
    • 約 20% 病人表型符合 DBA 但找不到已知致病基因。
    • 少數病人為 EPO、GATA1、HSP70 loss-of-function 或 ADA2 loss-of-function、TP53 gain-of-function 突變所致。

42. DBA 的遺傳模式與外顯率特徵?為何家族史可能不明顯?

    • Autosomal dominant,但外顯率高度變異(variable penetrance),導致許多病人並無明顯家族史。

43. DBA 病人常見的先天性異常(至少 50% 有)有哪些?

    • 拇指或橈骨異常、頭臉部異常(高眼距 hypertelorism、唇顎裂 cleft lip/palate)、心臟中膈缺損(cardiac septal defect)、短頸(short neck)、泌尿生殖系統異常。
    • 常合併體質性身材矮小(constitutional short stature)。
    • 注意:異常可能相當「subtle」,病人常僅以貧血就診。

44. DBA 的實驗室輔助診斷指標有哪些?

    • Red blood cell adenosine deaminase(eADA)升高。
    • Fetal hemoglobin(HbF)升高。
    • 上述兩者在多數病人中都會升高,有助輔助診斷。

45. DBA 的癌症風險有哪些?需要哪些監測?

    • 整體癌症風險增加約 5 倍,最顯著的是大腸癌(colon cancer)、骨肉瘤(osteogenic sarcoma)、AML。
    • North American DBA registry 報告至 45 歲累積癌症發生率約 14%。
    • 建議加入個人化實質腫瘤篩檢計畫,且即使接受 HSCT 後,固態腫瘤風險仍不會消失,篩檢應持續進行。

46. DBA 的治療階梯為何?

    • 約 90% 嬰兒於出生第一年內出現貧血;輸血閾值一般為 Hb 8–9 g/dL。
    • Corticosteroids:50–60% 病人有血液學反應,但 1 歲以下兒童一般避免使用(因生長影響);約 1/3 病人長期維持反應;需 >0.3–0.5 mg/kg/d 才有效者建議改為慢性輸血 + 早期積極 chelation。
    • 貧血在部分病人可於兒童期後自發緩解,但最多 40% 病人仍長期依賴慢性 RBC 輸血。
    • 慢性輸血病人須定期以 MRI 監測肝臟與心臟鐵沉積(hemosiderosis),據以調整 chelation 強度。
    • 唯一根治治療:allogeneic HSCT,通常用於類固醇失效或已進展為 MDS/AML 的病人;近期資料顯示 HLA-matched family 或 matched unrelated donor 移植整體存活率可 >90%。潛在 MRD 應先做 germline genetic testing。

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Congenital Dyserythropoietic Anemias (CDAs)

47. CDA 的共同病理特徵是什麼?

    • Ineffective erythropoiesis(無效紅血球生成)。
    • Anisopoikilocytosis(紅血球大小形狀不一)。
    • 骨髓中出現多核紅系前驅細胞(multinucleated erythroid precursors)。
    • 即使未接受輸血也會出現鐵過載(iron overload,因腸道鐵吸收增加)。

48. CDA 傳統的 I–III 型分類依據是什麼?現在臨床上如何分類?

    • 傳統以骨髓型態學特徵區分 3 型(types I–III)。
    • 目前臨床上已主要改以基因型分類不同 CDA 亞型(基因診斷優先於單純型態學)。

49. CDA type I 的臨床與骨髓特徵、致病基因為何?

    • 兒童期或青少年期發病,中重度溶血性貧血(常呈 macrocytic)、黃疸、肝脾腫大、相對網狀球數偏低(relative reticulocytopenia)、鐵過載;常合併先天性骨骼異常。
    • 骨髓:紅系增生(erythroid hyperplasia)、binucleated erythroid precursors、特徵性的「internuclear chromatin bridging」(約 79% 病人可見)。
    • 致病基因:CDAN1 或 C15orf41,autosomal recessive 遺傳。

50. CDA type II 的臨床特徵、鑑別診斷與致病基因為何?為何容易與遺傳性球型紅血球症混淆?

    • CDA type II 是最常見的 CDA 亞型。
    • 兩者共同特徵:normocytic anemia、正常至輕度升高的網狀球數、間接型膽紅素升高、黃疸、脾腫大——因此臨床上容易與 hereditary spherocytosis 混淆。
    • 特異性檢驗線索:紅血球膜呈現異常醣化(abnormal glycosylation)。
    • 致病基因:SEC23B(參與內質網到高基氏體的蛋白質運輸),autosomal recessive 遺傳。
    • 早期(兒童期)發病者多以無效紅血球生成合併溶血表現;約 40% 病例遲至成年才診斷,通常輸血依賴少見。
    • Splenectomy 可降低部分病人的輸血需求,但通常僅用於嚴重貧血病人。

51. CDA type III 的特徵與致病基因為何?

    • 極罕見亞型,輕度溶血性貧血,合併視網膜異常(retinal abnormalities)及單株丙種球蛋白病(monoclonal gammopathy)傾向。
    • 致病基因:KIF23(編碼 mitotic kinesin MKLP1,對細胞質分裂 cytokinesis 至關重要),autosomal dominant 遺傳。
    • 骨髓特徵:多核巨大紅血球母細胞(gigantoblasts,multinucleated erythroblasts with many nuclei)。

52. 「Transcription factor-related CDA」包含哪些疾病?其致病基因與遺傳模式?

    • CDA type IV:germline KLF1 突變,autosomal dominant。
    • X-linked thrombocytopenia with or without dyserythropoietic anemia(XLTDA):germline GATA1 突變,X-linked recessive,故病人多為男性,女性帶因者也可能有血液學異常。
    • 兩者骨髓皆可見 hypercellular marrow 及多核紅血球母細胞。

53. CDA 的建議診斷流程與治療原則為何?

    • 診斷:骨髓切片 + NGS(建議使用 50–200 基因的大 panel 或 whole-exome sequencing),若 NGS 未找到明確致病突變,可再輔以生化檢查。
    • 治療:依嚴重度可包含 RBC 輸血、鐵螯合治療(iron chelation)及/或放血(phlebotomy);輸血閾值一般較保守(7 g/dL)以降低鐵過載風險。
    • CDA I(尤其 CDAN1 突變者)對 interferon-α 治療反應良好,可提升血色素並減少鐵過載。
    • Allogeneic HSCT 已在多種 CDA 成功執行,最佳結果見於「鐵過載發生前」即接受移植的病人;潛在 MRD 應篩檢相對應 germline 突變。

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Inherited Thrombocytopenias

54. Thrombocytopenia-absent radius(TAR)syndrome 的定義性特徵是什麼?與 FA 如何鑑別?

    • 定義:hypomegakaryocytic thrombocytopenia + bilateral radial aplasia(雙側橈骨發育不全)。
    • 與 FA 的關鍵鑑別點:TAR 病人拇指(thumb)正常,而 FA 常合併拇指異常——這是口試常考的鑑別要點。
    • 通常於出生時即因出血表現而診斷。

55. TAR 的其他常見伴隨異常與血液學特徵?

    • 骨骼:absent ulnae/humeri、clinodactyly;其他:小頭畸形、高眼距、斜視(strabismus)、心臟缺損、牛奶蛋白過敏(cow’s milk allergy)。
    • 血小板數常 <50×10⁹/L,白血球可正常或升高(甚至到 100×10⁹/L,似 leukemoid reaction)。
    • 骨髓細胞量正常,紅系與骨髓系正常或增加,但巨核細胞(megakaryocytes)缺乏或明顯減少。

56. TAR 的自然病程與治療原則?

    • 嬰兒期出血事件最多,常需預防性及治療性血小板輸注;1 歲後出血事件減少,存活過嬰兒期者預後良好(自發性改善)。
    • 成人建議採較保守的血小板輸注閾值(10×10⁹/L),以降低同種免疫(alloimmunization)風險。
    • TAR 與血液惡性腫瘤的關聯尚不明確,雖有零星白血病病例報告。

57. TAR 的遺傳學基礎與其對 TPO/MPL 路徑的影響?

    • 由「200-kb 涵蓋 RBM8A 基因的微缺失」合併「另一等位基因上低頻率的 noncoding polymorphism」共同造成,遺傳模式為 autosomal recessive(複合遺傳模式,考點)。
    • RBM8A 編碼與 RNA 代謝相關的蛋白。
    • TPO(thrombopoietin)濃度通常升高,且 TAR 血小板表面的 MPL(TPO receptor)表現正常——顯示 thrombocytopenia 並非由 TPO 生成缺陷造成,可能與 TPO 結合下游的訊息傳遞異常有關。

58. Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia(CAMT)的定義、致病基因與自然病程?

    • Autosomal recessive,germline MPL mutations(MPL 編碼 TPO receptor);少數由 germline THPO 突變引起。
    • 特徵:巨核細胞完全缺如或極度減少(absent or greatly diminished megakaryocytes);TPO 濃度通常升高。
    • 出生後不久即出現症狀性血小板低下,之後常進展為類似 aplastic anemia 的 hypocellular BMF(部分病人先經歷一段血小板暫時性改善期)。
    • CAMT 與特定先天異常無關聯,部分病人可發展 MDS/leukemia,但兩者的因果關係尚不明確。

59. CAMT 的治療原則,尤其 TPO agonist 的使用時機?

    • 支持性治療為主(血小板輸注),進展至 BMF 者可能需額外紅血球輸注,合併出血傾向者可考慮 fibrinolytic agents。
    • 關鍵考點:MPL-mutated CAMT 造血幹/前驅細胞(HSPC)因 MPL receptor 缺陷而無法對 TPO 產生反應,因此 eltrombopag 或 romiplostim 等 TPO agonist 無效。
    • 相對地,THPO 突變病人的 MPL receptor 正常,雖然「不能靠 HSCT 治癒」,但可用 eltrombopag 或 romiplostim 治療——兩基因型的治療策略截然相反,是重要鑑別。
    • 進展至 aplastic anemia 或重度血小板低下者可經 HSCT 根治;潛在 MRD 應篩檢 MPL 生殖系突變。

60. MECOM-associated syndrome(RUSAT2)的定義、遺傳模式與臨床表現譜?

    • Autosomal dominant,由 germline MECOM 突變引起,又稱 radioulnar synostosis with amegakaryocytic thrombocytopenia 2(RUSAT2)。
    • 表現譜廣:從單純輕度血小板低下合併橈尺骨骨性癒合(isolated radioulnar synostosis with mild thrombocytopenia),到嚴重 hypocellular BM 合併 pancytopenia(但不一定有骨骼異常)。
    • 可合併心臟、腎臟畸形、B 細胞缺乏、聽力損失。
    • 具高比例的體細胞回復(somatic reversion)事件,伴隨突變等位基因喪失、懷孕流產率增加(約 75% 孕次)、及 clonal hematopoiesis(常由老化相關基因如 DNMT3A、TET2、ASXL1 突變驅動)高發生率。
    • 治療:重度 pancytopenia 病人可成功接受 allogeneic HSCT;潛在 MRD 應篩檢 MECOM 突變;任何合併骨骼異常的 BMF 病人都應將此症候群納入鑑別診斷。

61. Thrombocytopenia 2(ANKRD26-related)的特徵與臨床陷阱?

    • Autosomal dominant,germline mutation 位於 ANKRD26 基因的 5′ untranslated region(5′UTR)。
    • 特徵:中度終生血小板低下、clonal hematopoiesis、終生血液腫瘤(MDS、AML)風險約 8–9%。
    • 骨髓即使在基礎狀態(baseline)也常見 dysmegakaryopoiesis 合併 hypolobated micromegakaryocytes,易被誤判為 MDS。
    • 臨床陷阱:病人常被誤診為 immune thrombocytopenia(ITP),但 ITP 導向治療對這類病人「無法」持續改善血小板數——若治療反應不佳應懷疑本病。
    • 監測:每 3–6 個月周邊血球檢查,定期骨髓評估追蹤持續性血球變化;發生惡性腫瘤者依標準方案治療;考慮 HSCT 者潛在 MRD 應以涵蓋 5′UTR 區域的檢測篩檢 ANKRD26 突變。

62. Thrombocytopenia 5(ETV6-related)的特徵?

    • Autosomal dominant,germline ETV6 突變,終生中度血小板低下。
    • 血液腫瘤風險增加,尤其 ALL(急性淋巴性白血病),也可見 AML 及多發性骨髓瘤;終生惡性腫瘤風險約 33%。
    • 同樣常被誤診為 ITP,ITP 導向治療無法持續改善血小板數。
    • 治療採用疾病特異性方案(目前尚未針對其遺傳學基礎調整);考慮 HSCT 者潛在 MRD 應篩檢 ETV6 突變。

63. Familial platelet disorder with associated myeloid malignancy(FPDMM,RUNX1-related)的特徵與白血病生成機轉?

    • Autosomal dominant,germline RUNX1 突變(RUNX1 編碼造血重要的 transcription factor)。
    • 特徵:終生血小板低下風險高(約 95%)、clonal hematopoiesis(常由非典型突變驅動,最常見為 BCOR)、血液腫瘤風險升高(約 40%,包含 ALL、AML、MDS)。
    • 部分病人/家族合併自體免疫疾病風險增加(乾癬 psoriasis、類風濕性關節炎、SLE)。
    • 白血病生成常由「second hit」驅動:發生在野生型(wild-type)RUNX1 等位基因上的突變,或 PHF6 突變。
    • 同樣易被誤診為 ITP,ITP 導向治療無效。
    • 治療:發生惡性腫瘤者採用疾病特異性方案;考慮 HSCT 者潛在 MRD 應篩檢家族性 germline RUNX1 突變。

64. 口試綜合題:病人有原發不明的慢性血小板低下,曾被診斷 ITP 但治療效果不佳,你會如何鑑別遺傳性血小板低下症候群?

    • 優先考慮 germline ANKRD26、ETV6、RUNX1 相關的遺傳性血小板低下症候群——這三者的共同特徵是「終生血小板低下」「ITP 導向治療無效」「有血液腫瘤轉化風險」。
    • 詢問家族史(尤其血液腫瘤、自體免疫疾病史)、是否合併骨骼/先天異常(協助鑑別 TAR、MECOM-associated syndrome、CAMT)。
    • 進行骨髓檢查評估巨核細胞型態(dysmegakaryopoiesis、micromegakaryocytes)及是否有 clonal hematopoiesis。
    • 以 NGS panel 篩檢相關基因,確診後對病人本身建立定期監測計畫,並對擬作為 MRD 的親屬做遺傳篩檢。

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（原文 Bibliography 部分〔頁 422–424〕為文獻列表,不逐條轉換為問答。）