Chapter 46: T-Cell Lymphomas

（第46章：T細胞淋巴瘤）

依據 ASH-SAP 9th ed. (2025) 第566–580頁改寫,聚焦血液科專科口試常考重點:各類 peripheral T-cell lymphoma 的分型、免疫表現型、基因特徵、分期治療,以及 cutaneous T-cell lymphoma 的診斷與治療策略。

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Introduction 前言

1. T-cell lymphoma 在西方國家占所有 non-Hodgkin lymphoma (NHL) 的比例大約是多少?

   • 約 10%–15%。
   • 相較之下,在亞洲地區(尤其 extranodal NK/T-cell lymphoma)比例更高。

2. 為什麼要特別強調「T-cell phenotype」對預後的意義?哪個大型研究確立了這個概念?

   • International T-Cell Lymphoma Project (ITLP):收集全球22個中心共1153例 PTCL,建立了這類疾病的地理分布、臨床病理特徵與預後資料。
   • 確立 T-cell phenotype 是重要的預後因子,且大多數 T-cell lymphoma 屬於侵襲性(aggressive),僅少數為 indolent。

3. 2022 WHO classification(5th ed.)與 International Consensus Classification (ICC) 對 T-cell 腫瘤分類最主要的差異或更新重點是什麼?

   • 兩系統都將源自 T-follicular helper (TFH) cell 的淋巴瘤獨立出來:
     • WHO:nodal TFH cell lymphoma,分為 angioimmunoblastic-type、follicular-type、NOS。
     • ICC:對應為 follicular helper T-cell lymphoma, angioimmunoblastic type(即傳統 AITL)、follicular type、NOS。
   • 換言之,傳統的 angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) 現在正式歸類為 nodal TFH cell lymphoma, angioimmunoblastic-type (nTFHL-AI)。

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Peripheral T-cell lymphomas 周邊型T細胞淋巴瘤

PTCL-NOS

4. 在北美最常見的三種 PTCL 亞型是哪些?

   • PTCL-not otherwise specified (PTCL-NOS)
   • Angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL,現稱 nTFHL-AI)
   • Anaplastic large cell lymphoma (ALCL),包含 ALK-positive 與 ALK-negative

5. PTCL-NOS 的診斷概念與免疫表現型特徵為何?

   • PTCL-NOS 是「排除性診斷」:凡不符合 WHO/ICC 分類中其他特定 PTCL 亞型者,歸入此類。
   • 免疫表現型多變,但多數為 CD4⁺,常見 CD5、CD7 這些一般 T-cell antigen 表現喪失(loss)。
   • 約30%病例表現 CD30。
   • 臨床常見進行性(advanced-stage)疾病,可合併 eosinophilia、rash、hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)。

6. PTCL-NOS 的 gene expression profiling 分出哪兩個亞群?其臨床意義是什麼?

   • TBX21-expressing 與 GATA3-expressing 兩大亞群。
   • TBX21 過度表現亞群的整體存活較長。
   • 但這些分子分型目前尚未用於常規臨床實務。

7. PTCL-NOS 整體預後如何?

   • 大多數患者初始治療後會復發或呈現 refractory,初始治療後中位存活僅約10個月。

8. PTCL 的第一線治療標準為何?其反應率大約多少?

   • CHOP(cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone)為基礎的治療仍是frontline標準。
   • CHOP-based治療 ORR 約80%,治療結束時 CR 約近40%。

9. CHOEP 相較於 CHOP,在哪個族群獲益最明顯?證據來源為何?

   • 德國 High-Grade Lymphoma Study Group 之 pooled analysis:加上 etoposide (CHOEP) 使 CR 提升至51%(相較CHOP)。
   • 獲益最明顯的族群:年齡 <60歲、以及 ALK-positive ALCL 患者。

10. ECHELON-2 試驗的設計與結果是什麼?其臨床意義為何?

    • 國際phase 3隨機試驗(N=452),針對 CD30 表現 ≥10% 的初治 PTCL,比較 Bv-CHP(brentuximab vedotin + cyclophosphamide + doxorubicin + prednisone)對比 CHOP。
    • Bv-CHP 顯著改善 PFS(5年PFS 51% vs 43%)與 OS(70% vs 61%)。
    • 獲益最明顯的族群是 ALCL(無論 ALK-positive 或 ALK-negative)。
    • 結果使 Bv-CHP 成為 CD30 表現 PTCL 之 FDA 核准 frontline 標準治療。

11. 在 ECHELON-2 中,AITL 亞群的結果如何?

    • 該試驗未依組織型別 powered,AITL 亞群中 Bv-CHP 相較 CHOP 未顯示優勢。

12. Relapsed/refractory PTCL-NOS 目前有哪三個 FDA-approved 的單一藥物?其作用機轉與關鍵療效數據為何?

    藥物	機轉	關鍵試驗	ORR (%)	CR (%)	mPFS (mo)
    Pralatrexate	Folate analogue	PROPEL	29	11	3.5
    Romidepsin	HDAC inhibitor	Phase 2 registration	25	15	4 (~29 mo DOR)
    Belinostat	HDAC inhibitor	BELIEF	26	11	— (DOR 13.6 mo)

13. Pralatrexate 常見的副作用有哪些?

    • Mucositis、thrombocytopenia、rash、neutropenia。

14. Romidepsin 在 frontline 併用 CHOP 的 phase 3 試驗結果如何?這帶來什麼後果?

    • 加入 romidepsin 於初治 PTCL 未能改善 PFS,反而增加治療相關毒性,導致該適應症 FDA approval 自願撤回(voluntary withdrawal)。

15. Brentuximab vedotin (Bv) 在 CD30⁺ PTCL(非ALCL)的反應率如何?

    • ORR 33%,CR 14%;PTCL-NOS 患者 PFS 約7.6個月。

16. 有哪些「非FDA核准但已完成大型phase 2研究」的新藥曾被用於 PTCL?機轉分別是什麼?

    • Duvelisib(PI3K inhibitor)
    • Valemetostat(EZH2 inhibitor)
    • Golidocitinib(JAK inhibitor)
    • 這些目前均「未」獲 FDA 核准用於 PTCL。

17. 為何 TFH-phenotype lymphoma(如AITL)對 HDAC inhibitor 及 hypomethylating agent 特別有反應性?這在臨床試驗上有何佐證?

    • TFH lymphoma 具高頻率 epigenetic modifier 基因突變(TET2、DNMT3A、IDH2),故理論上對表觀遺傳藥物較敏感。
    • Romidepsin 與 belinostat 在 AITL 的 ORR 分別達33%與46%,高於整體 PTCL 族群。
    • Oral azacitidine 對比醫師選擇治療的phase 3試驗:ORR 33% vs 43%(對照組),但 azacitidine 組中位 OS 較優(18.3 個月 vs 10.3個月)。
    • Bv 在 CD30⁺ AITL 的 ORR 為54%,CR 24%,PFS約5.5個月。

18. Sufficiently young/fit 的 PTCL 患者,frontline consolidation 是否建議做 HDC/ASCT?證據等級如何?

    • 一般會考慮 upfront consolidation with high-dose chemotherapy/autologous stem cell transplant (HDC/ASCT),但目前沒有與傳統劑量化療相比的前瞻性 phase 3 隨機試驗證據。
    • Nordic Lymphoma Study Group NLGT-01(phase 2,N=160,排除ALK+ALCL):CHOEP-14×6 → BEAM/BEAC → ASCT。5年PFS 44%,5年OS 51%。
    • ALK-negative ALCL 之 5年PFS(61%)在數值上優於 PTCL-NOS(38%)或AITL(49%),但未達統計顯著。

19. Relapsed/refractory PTCL 患者若適合移植,allogeneic 與 autologous transplant 該如何選擇?

    • Relapsed/refractory 患者接受 allogeneic transplant:3年PFS約50%,OS約60%(依CIBMTR/EBMT registry分析)。
    • 在first remission的族群中,比較 autologous 與 allogeneic transplant,allogeneic 的 treatment-related mortality 超過其獲益,故此作法仍具爭議。
    • 結論:對「適合移植且體能足夠(fit)」的 relapsed/refractory 患者,建議 allogeneic transplant。

PTCL of T-follicular helper (TFH) origin(AITL / nTFHL)

20. nTFHL 底下依 2022 WHO 分類分為哪三個亞型?各自對應舊有名稱或ICC名稱?

    WHO 名稱	簡稱	ICC對應名稱
    Nodal TFH cell lymphoma, angioimmunoblastic-type	nTFHL-AI	Follicular helper T-cell lymphoma, angioimmunoblastic type(即傳統AITL)
    Nodal TFH cell lymphoma, follicular-type	nTFHL-F	Follicular helper T-cell lymphoma, follicular type
    Nodal TFH cell lymphoma, NOS	nTFHL-NOS	Follicular helper T-cell lymphoma, NOS

21. nTFHL 的免疫表現型定義為何?

    • 通常 CD4⁺ T-cell lymphoma,表現至少2種 TFH markers:CD10、CXCL13、BCL6、PD1、ICOS。

22. nTFHL(AITL)常見哪些反覆基因突變?各自的大致頻率為何?

    • TET2(~80%)
    • RHOA(~60%)
    • DNMT3A(~30%)
    • IDH2(~33%)

23. nTFHL-AI 病理組織學上有什麼特徵性表現?

    • 常有擴大的 CD21⁺ follicular dendritic cell network,以及顯著的 arborizing high-endothelial venules。

24. 為什麼 AITL 患者可能同時出現 B-cell lymphoma?

    • AITL 患者可帶有 clonal B-cell population,且可能與 B-cell malignancy 同時發生(co-occurrence)。

25. AITL/nTFHL-AI 患者典型的臨床表現是什麼?

    • 好發於60–70歲,advanced-stage disease,常有B症狀、hepatosplenomegaly。
    • 常見自體免疫相關表現:皮疹(rash)、溶血性貧血(hemolysis)、免疫性血小板低下(immune thrombocytopenia)、關節痛(arthralgia)、Evans syndrome。

26. AITL/nTFHL-AI 的 5年存活率大約多少?與PTCL-NOS相比如何?

    • 約30%,與 PTCL-NOS 相似,但少數患者病程較為 indolent。

27. AITL 的一線與 relapsed/refractory 治療原則為何?

    • 一線:同 PTCL-NOS,以CHOP或CHOEP為主,chemosensitive者可考慮autologous transplant consolidation。
    • Relapsed/refractory:pralatrexate、romidepsin、belinostat 均已FDA核准;鑑於epigenetic modifier突變高頻,HDAC inhibitor(romidepsin、belinostat)與hypomethylating agent(azacitidine)在此族群療效相對較佳。

Systemic anaplastic large-cell lymphoma (ALCL)

28. ALCL 約占所有 PTCL 的比例是多少?ALK-positive 與 ALK-negative 分別各占多少?

    • ALCL 約占17% of PTCL。
    • ALK-positive:占PTCL的6%
    • ALK-negative:占PTCL的11%

29. ALK-positive ALCL 的特徵性分子異常是什麼?好發族群為何?

    • 特徵性染色體轉位 t(2;5)(p23;q35),形成 NPM-ALK 融合基因,導致 ALK 蛋白表現。
    • 好發於年輕族群,中位診斷年齡35歲。
    • ALK-negative ALCL 則多見於60–70歲。

30. ALCL 的病理診斷特徵有哪些?

    • 均一(uniform)表現 CD30。
    • 具有病理特徵性的「hallmark cells」:偏心(eccentric)、馬蹄形(horseshoe)或腎形(kidney-shaped)核,細胞質豐富。
    • ALK-positive者通常同時表現細胞毒性標記(TIA1、granzyme B、perforin)。

31. ALK-positive 與 ALK-negative ALCL 在化療時代(Bv-CHP 核准前)的預後有何差異?

    • Anthracycline-based化療下,ALK-positive 5年OS約80%,ALK-negative約45%。
    • ALK-positive較佳的部分原因是患者年紀較輕、低風險特徵較常見於診斷時。

32. ALK-negative ALCL 有哪兩種分子標記可協助預後分層?

    • DUSP22-IRF4 rearrangement:部分系列顯示此亞群預後接近ALK-positive ALCL(但其他系列未能重現此結果)。
    • TP63 rearrangement:預後較差。

33. ALCL(ALK-positive及ALK-negative)的frontline標準治療是什麼?證據依據?

    • Bv-CHP,依據ECHELON-2試驗(70%患者為ALCL)。
    • Bv-CHP相較CHOP:PFS HR 0.71(P=.01),OS HR 0.66(P=.024)。
    • 獲益在ALCL最為明顯:ALK-positive HR 0.40(95% CI 0.17–0.98),ALK-negative HR 0.58(95% CI 0.40–0.86)。

34. Relapsed/refractory 系統性ALCL,Bv單藥治療的療效與適應症依據為何?主要副作用是什麼?

    • Phase 2試驗(Bv-naive relapsed/refractory病人):ORR 86%(CR 57%),中位DOR 12.6個月,中位PFS 13.3個月。
    • 此結果促成2011年FDA核准Bv用於relapsed/refractory ALCL。
    • 主要副作用:peripheral neuropathy。

35. Crizotinib 在ALK-positive ALCL的角色與核准依據為何?

    • Crizotinib(及其他ALK小分子抑制劑)原核准用於ALK-positive non-small cell lung cancer,已進一步核准用於ALK-positive ALCL。
    • 依據:Children’s Oncology Group一項26例患者的研究,ORR 92%(CR 81%)。

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Rare peripheral T-cell lymphomas 罕見周邊型T細胞淋巴瘤

Breast implant-associated ALCL (BIA-ALCL)

36. BIA-ALCL 的典型臨床表現與致病相關因子為何?

    • 典型表現:延遲性積液(delayed seroma)、capsule增厚,或伴隨implant的腫塊。
    • 幾乎僅發生於「textured surface」(有紋理表面)的implant,無論矽膠或食鹽水填充皆可發生。

37. BIA-ALCL 的診斷方式是什麼?

    • 需對積液(seroma)做流式細胞儀(flow cytometry)與細胞學評估,確認ALCL(特別評估CD30)。

38. BIA-ALCL 的治療原則與預後為何?

    • Initial surgical management(total capsulectomy,含 capsule 與 implant 完整切除)是治療關鍵步驟。
    • 局限於seroma/capsule且完全切除者:5年disease-free survival達95%。
    • 未完全切除者:5年DFS僅17%。
    • 侵犯乳房組織/淋巴結/其他器官(advanced stage,<15%患者):5年DFS 60–70%。
    • 疾病延伸超出capsule者,可考慮放射治療或輔助Bv(adjuvant Bv-based治療顯示不錯結果)。

Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL)

39. ATLL 的病因與診斷確立方式為何?

    • 與 human T-lymphotropic virus 1 (HTLV-1) 感染相關,好發於加勒比海盆地、日本西南部等地區(地方性)。
    • 診斷需確認HTLV-1感染(most often經血清學serology確認)。
    • 通常繼發於數十年的慢性無症狀HTLV-1感染之後。

40. ATLL 惡性細胞的形態與免疫表現型特徵為何?

    • 惡性細胞具特殊「cloverleaf(苜蓿葉)」外觀。
    • CD7陰性,多數為CD4⁺/CD8⁻/CD25⁺。

41. ATLL 常見的臨床表現有哪些?中樞神經系統(CNS)侵犯的比例是多少?

    • 高血鈣(hypercalcemia)、周邊血淋巴細胞增多(lymphocytosis)、皮疹、淋巴結腫大、extranodal involvement。
    • CNS侵犯發生於10%–20%患者。
    • 常見伴隨伺機性感染:Pneumocystis jirovecii、真菌感染(Candida、Aspergillus)、strongyloidiasis。

42. ATLL 的四種臨床亞型與其大致預後(4年OS)為何?

    亞型	臨床特徵	4年OS
    Acute type	快速進展,骨髓/周邊血侵犯、高血鈣±溶骨病灶、廣泛淋巴結腫大、肝脾腫大、肺浸潤	5%
    Lymphoma type	顯著淋巴結腫大,無明顯周邊血侵犯,但病程侵襲性	5.7%
    Chronic type	淋巴細胞增多,可伴淋巴結腫大、肝脾腫大、皮膚病灶,病程indolent	27%
    Smoldering type	循環腫瘤細胞<5%,皮膚侵犯,存活期長	63%

    • Acute與lymphoma type中位存活分別為6與10個月;chronic type中位存活2年。
    • Chronic與smoldering型可進展為acute型。

43. Smoldering/chronic type ATLL的處置原則為何?證據依據為何?

    • 可先密切監測(watch and wait)。
    • Phase 2研究:未治療患者使用antiretroviral zidovudine + interferon,反應率高達92%,中位OS 11個月。
    • Meta-analysis顯示此療法在chronic/smoldering type達10年100% OS。
    • 此療法對aggressive亞型效果有限(meager)。

44. Acute/lymphoma type ATLL的frontline化療選擇與關鍵試驗結果為何?

    • Japan Clinical Oncology Group phase 3試驗:比較 dose-intensive VCAP(vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin, prednisolone)/AMP(doxorubicin, ranimustine, prednisolone)/VECP(vindesine, etoposide, carboplatin, prednisolone) vs biweekly CHOP-14。
    • VCAP/AMP/VECP:CR率較優(40% vs 25%,P=.02),3年OS較優(24% vs 13%),但僅在調整預後因子後、單側P值下達統計意義(P=.028)。
    • 缺點:高毒性,grade 4 neutropenia 98%,grade 3/4感染32%。
    • 其他方案:DA-EPOCH;近期研究中mogamulizumab-CHOP反應率91%,66% 1年OS(追蹤時間短)。

45. 適合fit且有合適donor的ATLL患者,建議何種鞏固治療?

    • 建議接受allogeneic stem cell transplant(因ATLL預後普遍不良)。

46. Mogamulizumab 在relapsed/refractory ATLL的角色與作用機轉為何?

    • 為humanized monoclonal antibody,標的chemokine receptor 4 (CCR4),約90%ATLL病例表現CCR4。
    • Phase 2研究(27例):ORR 50%(含8例CR),中位PFS/OS分別為5.2與13.7個月。
    • CCR4 gain-of-function突變者對mogamulizumab反應較佳。
    • 常見副作用:rash;若在allogeneic transplant前使用,可能增加graft-versus-host-disease風險。
    • 日本已核准用於ATLL治療。

47. Valemetostat與lenalidomide在relapsed/refractory ATLL的療效數據為何?

    • Valemetostat(EZH2 inhibitor):日本phase 2研究ORR 45%,已在日本獲得核准。
    • Lenalidomide:單臂多中心phase 2研究ORR 42%(日本)。

Extranodal NK-/T-cell lymphoma (ENKTL)

48. ENKTL在亞洲與美國的發生率有何差異?最常見的原發部位為何?

    • 亞洲約占T-cell lymphoma的25%,美國則<10%。
    • 最常見於鼻咽(nasopharynx),但也可發生於其他nodal/extranodal部位:皮膚、軟組織、GI道、睪丸、骨。
    • 無明確鼻咽疾病證據者,建議做鼻咽內視鏡評估,因可能有隱性(occult)侵犯。

49. ENKTL的病理免疫表現型特徵為何?

    • 由異型細胞毒性NK/T細胞組成,通常表現CD2、CD56、cytoplasmic CD3、且與EBV相關(EBV陽性)。
    • 有時也表現細胞毒性標記(TIA1、perforin、granzyme B)。

50. PINK-E 這個預後評分系統的組成與用途為何?

    • 用於ENKTL的預後分層,危險因子包含:年齡>60歲、stage III/IV疾病、distant lymph-node involvement、nonnasal type、周邊血EBV陽性。
    • Low-risk(0–1個危險因子)、intermediate-risk(2個)、high-risk(≥3個)三年整體存活分別為81%、55%、28%。

51. Localized(stage I/IIE)ENKTL的三種治療策略為何?為什麼放療是必要成分?

    • (1) sequential therapy:先化療,再consolidative radiation(sandwich approach)
    • (2) concurrent radiation and chemotherapy
    • (3) radiation alone(選擇性病例)
    • 放療是治療的核心成分,因其與較佳存活相關;建議劑量>50 Gy(若合併concurrent intensive化療,可用40–54 Gy)。

52. Concurrent radiation搭配的化療方案有哪些代表性組合與其療效?

    • VIPD(cisplatin後3週期etoposide, ifosfamide, cisplatin, dexamethasone)搭配concurrent 40 Gy放療:於stage IE/IIE nasal NK/T-cell lymphoma中,CR率83%,3年PFS 85%。
    • DeVIC(dexamethasone, etoposide, ifosfamide, carboplatin)搭配concurrent 50 Gy放療:CR 77%,2年PFS 67%。
    • Sandwich approach:LVP(L-asparaginase, vincristine, prednisone)+ LVDP(L-asparaginase, cisplatin, etoposide, dexamethasone)+ L-GemOx(L-asparaginase, gemcitabine, oxaliplatin)也顯示良好結果。

53. Advanced-stage ENKTL(20–30%的病例)整體預後與治療選擇為何?

    • 中位存活僅4–7個月,但採用L-asparaginase-based療法者預後較佳。
    • AspaMetDex(L-asparaginase + methotrexate + dexamethasone):phase 2研究(previously treated患者)ORR 78%,中位DOR 12個月。
    • SMILE方案(steroid, methotrexate, ifosfamide, L-asparaginase, etoposide):phase 2研究(38例newly diagnosed stage IV或relapsed/refractory)ORR 79%(CR 45%),1年OS 55%;19例後續接受幹細胞移植。
    • SMILE目前是sufficiently young/fit advanced-stage患者的首選intensive therapy。
    • DDGP(cisplatin, dexamethasone, gemcitabine, peg-asparaginase)相較SMILE:3年PFS(56.6% vs 41.8%)、5年OS(74.3% vs 51.7%)較優,但DDGP用藥強度較低。
    • 其他替代方案:P-GemOx(peg-asparaginase, gemcitabine, oxaliplatin)。

54. Relapsed/refractory ENKTL,checkpoint inhibitor的角色為何?

    • Pembrolizumab、sintilimab、avelumab顯示活性,ORR範圍38%–100%,且反應具持久性(durable remission)。
    • Daratumumab(CD38標的)也顯示初步鼓舞人心的活性,仍待進一步研究。

55. ENKTL的白血病變異型(leukemic variant)臨床特徵與相關併發症為何?

    • 稱為aggressive NK-cell leukemia,病程極為兇猛。
    • 常見急性起病,發燒、全身症狀、多器官衰竭;骨髓、肝、脾、周邊血常受侵犯。
    • 可合併disseminated intravascular coagulopathy與hemophagocytic syndrome。

Hepatosplenic T-cell lymphoma (HSTCL)

56. HSTCL 的好發族群、危險因子與典型臨床表現為何?

    • 罕見但高度侵襲性的PTCL亞型,好發年輕男性(中位年齡34歲)。
    • 表現為hepatosplenomegaly及骨髓侵犯。
    • 高達20%病例發生於免疫抑制情境下(如TNF-alpha inhibitor、thiopurine使用,或器官移植後)。

57. HSTCL的病理與細胞遺傳學特徵為何?

    • 小或中等大小γδ T細胞,以sinusoidal方式浸潤脾臟、肝臟、骨髓。
    • 大多數腫瘤細胞為CD3⁺、CD4⁻、CD8⁻。
    • 多數屬於γδ TCR type(少數為αβ TCR type)。
    • 特徵性細胞遺傳學異常:isochromosome 7q。
    • 常見反覆突變基因:SETD2、STAT5B。

58. HSTCL的預後與可能治癒手段為何?

    • 預後不佳,常見cytopenia及hemophagocytic lymphohistiocytosis。
    • 未接受allogeneic stem cell transplant者,5年OS<10%。
    • Consolidative allogeneic transplant在retrospective series中可使高達50%患者達治癒。

59. HSTCL的常用誘導治療方案有哪些?

    • 目前無標準治療,anthracycline-based療法似乎難達持久緩解。
    • 常用方案:IVAC(ifosfamide, etoposide, carboplatin, cytarabine)或ICE(ifosfamide, carboplatin, etoposide);cytarabine或platinum-based策略。
    • 建議早期轉介移植(early referral to transplant)。

Enteropathy-associated T-cell lymphoma (EATL) 與 Monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma (MEITL)

60. 目前對「腸道T細胞淋巴瘤」的分類有何重要更新?

    • 過去所稱type I與type II EATL,現已認定為相異疾病:
      • Type I EATL → 現正式稱為EATL,與refractory celiac disease相關,好發北歐裔男性。
      • Type II EATL → 現正式稱為Monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma (MEITL),與celiac disease無關,好發亞洲、西班牙裔族群。
    • 兩者皆常侵犯空腸(jejunum)或迴腸(ileum),常表現腹痛,可發生腸穿孔。

61. EATL 與 MEITL 的免疫表現型差異為何?

    疾病	免疫表現型
    EATL	多形性(polymorphous)CD3⁺, CD7⁺, CD4⁻, CD8⁻/⁺, CD56⁻,αβ T cell
    MEITL	單形性(monomorphic)CD3⁺, CD4⁻, CD8⁺, CD56⁺,γδ T cell

62. EATL/MEITL的預後如何?ITLP的資料顯示什麼?

    • 因常需手術或malabsorption/穿孔時才確診,患者常合併營養不良及感染併發症。
    • ITLP報告62例intestinal T-cell lymphoma:EATL占66%,MEITL占34%。5年failure-free survival僅4%,OS 20%。

63. EATL的治療方式為何?MEITL呢?

    • EATL:CHOP後接IVE(ifosfamide, vincristine, etoposide)、methotrexate,並consolidative transplant;此積極治療達5年PFS 52%、OS 60%,但並非所有患者皆適合。
    • MEITL:無標準治療方案,CHOP-based療法已被沿用於EATL,但MEITL目前無定論。

T large granular lymphocytic leukemia (T-LGLL)

64. T-LGLL 的定義與診斷標準為何?

    • 是indolent T-cell lymphoma,表現lymphocytosis與cytopenia。
    • 定義:周邊血large granular lymphocyte持續(>6個月)增加,且無其他可辨識病因,通常介於2×10⁹至20×10⁹/L之間。

65. T-LGLL 的免疫表現型與相關基因突變為何?

    • 惡性細胞多為CD3⁺、CD8⁺,CD57/CD16表現多數陽性,CD56多為陰性。
    • 可原發(de novo)或伴隨rheumatoid arthritis等自體免疫疾病。
    • STAT3、STAT5B突變見於約30%的T-LGLL與NK-LGLL。

66. NK-LGLL 與 T-LGLL 有何異同?兩者又該如何與 aggressive NK-cell leukemia 區分?

    • NK-LGLL臨床特徵與病程與T-LGLL相似(indolent),但免疫表現型為NK-cell phenotype:表現CD16、CD56,CD2/CD5/CD7表現不一,表面CD3缺失。
    • 二者均需與aggressive NK-cell leukemia區分——後者病程為fulminant(猛爆性)。

67. T-LGLL/NK-LGLL常合併哪些血液學或自體免疫表現?

    • 中等程度脾腫大常見,嚴重neutropenia常見(可伴或不伴貧血或pancytopenia)。
    • 各種自體免疫疾病:hemolytic anemia、thrombocytopenia、pure red blood cell aplasia。

68. T-LGLL的治療時機與藥物選擇為何?

    • 治療適應症:cytopenia需要輸血,或absolute neutrophil count反覆<500。
    • 常用藥物:低劑量methotrexate、cyclophosphamide、cyclosporine A(immunomodulatory agents)、corticosteroid可作輔助。
    • Purine analog用於高度難治病例。
    • Ruxolitinib(JAK inhibitor)近期資料顯示對T-LGLL有相當活性。
    • 特殊病例可考慮alemtuzumab(anti-CD52單株抗體)。

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Cutaneous T-cell lymphomas 皮膚T細胞淋巴瘤

Mycosis fungoides (MF) 與 Sézary syndrome (SS)

69. MF與SS在cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) 中所占比例為何?兩者關係為何?

    • MF與SS合計占CTCL約三分之二病例。
    • SS是CTCL的白血病變異型(leukemic variant),定義為周邊血中CD4⁺/CD26⁻細胞(或其他aberrant lymphocyte population)≥1000/μL(流式細胞儀確認)。

70. MF的典型臨床病程與皮膚表現為何?

    • MF是epidermotropic、primary CTCL,占所有原發皮膚淋巴瘤約50%,是最常見亞型。
    • 早期病灶(early-stage)侷限於皮膚,表現為patches或plaques,典型分布於「泳衣區(bathing suit distribution)」,常伴搔癢。
    • 部分患者進展為advanced stage:diffuse erythroderma、cutaneous nodules或tumors,常伴淋巴結腫大。
    • Extracutaneous disease在進展期可發生,可能提示組織學轉化(histologic transformation)。

71. MF的診斷方式與病理特徵為何?

    • 皮膚切片(skin biopsy)為診斷必要條件。
    • 病理表現隨疾病分期而異,典型patches/plaques可見epidermotropism與Pautrier microabscesses(表皮內細胞聚集)。
    • T細胞表現型:CD4⁺/CD8⁻,常伴一或多個T-cell antigen(CD2、CD3、CD5、CD7、CD26)喪失。
    • T-cell receptor clonality檢測有助診斷。

72. MF/SS的分期系統名稱與其組成要素為何?

    • International Society for Cutaneous Lymphomas與EORTC Cutaneous Lymphoma Task Force提出的TNMB分期系統:tumor、node、metastasis、blood。
    • Stage IA以上的患者需評估周邊血流式細胞儀,以及影像檢查(CT或PET/CT)。
    • 疑似lymph node侵犯者建議做淋巴結切片。

73. MF的預後因子有哪些?各stage的10年疾病特異存活率為何?

    • 皮膚與extracutaneous disease的範圍是最重要預後因子。
    • Limited patch/plaque disease(<10%體表面積,stage IA):10年疾病特異存活97%–98%。
    • Lymph-node involvement或tumor-stage disease:10%–20%。
    • 其他不良預後因子:large cell transformation、folliculotropism。

74. Sézary syndrome的臨床特徵與預後為何?

    • 特徵性三聯徵:erythroderma、generalized lymphadenopathy、周邊血/皮膚/淋巴結出現Sézary cells。
    • 屬於aggressive course,5年OS約20%–30%;Sézary cell count愈高預後愈差。

75. MF的整體治療哲學是什麼?為什麼「single-agent sequential therapy」而非合併化療?

    • MF屬incurable疾病,早期治療不影響存活,故採取nonaggressive approach。
    • 目標為改善quality of life並減少疾病負擔,故常用single-agent療法依序使用(sequential),以限制累積毒性。
    • Combination chemotherapy僅提供暫時性反應。

76. Stage IA疾病如何處置?皮膚導向治療(skin-directed therapy)有哪些選項?各自的ORR/CR大致範圍?

    • Stage IA(<10%皮膚受侵犯)可expectant management,搭配skin-directed therapy密切追蹤。
    • 常用skin-directed療法:

    治療	ORR (%)	CR (%)
    Topical steroids	75–95	45–65
    Topical bexarotene gel	50–75	20–25
    Topical nitrogen mustard	72–93	24–65
    Narrowband UVB	75–90	45–75
    PUVA	85–92	50–80
    TSEBT(total skin electron beam therapy)	100	14–50

77. UVA(搭配psoralen,即PUVA)與UVB光療的選用時機有何不同?

    • UVA/UVB可搭配或不搭配psoralen使用。
    • UVA + psoralen(PUVA)通常保留給疾病範圍較廣者,因其secondary skin cancer風險高於UVB單獨使用。

78. Advanced-stage MF/SS的全身性(systemic)治療選項有哪些代表性單藥及其療效數據?

    藥物	N	ORR (%)	CR (%)	mDOR (mo)
    Bexarotene	94	55	13	13
    Brentuximab vedotin	64	60	10	15
    CAVE + TSEB	52	88	31	12
    Denileukin diftitox	15	27	7	2
    Gemcitabine	25	68	8	4
    Liposomal doxorubicin	49	41	6	6
    Mogamulizumab	186	28	3	14
    Pralatrexate	54	45	6	NR
    Romidepsin	81	34	6	15
    Vorinostat	61	30	<1	15

79. Bexarotene的作用類別、核准適應症與主要副作用為何?

    • 為口服retinoid,FDA核准用於CTCL。
    • Multicenter試驗(94例advanced-stage MF/SS):ORR 45%,但CR僅2%,中位DOR約10個月。
    • 常見毒性:hypertriglyceridemia(82%)、central hypothyroidism(29%)——需監測triglyceride與T4。

80. HDAC inhibitor在CTCL的角色與代表藥物?

    • Vorinostat與romidepsin均已核准用於CTCL。
    • Vorinostat:口服,ORR約30%,中位DOR約6個月。
    • Romidepsin:phase 2試驗ORR 35%(CR 6%),不同研究中位DOR分別為15個月與11個月。
    • 常見副作用:疲倦、噁心、嘔吐、neutropenia、thrombocytopenia;可延長QT間期,需密切監測電解質並於高風險患者做心電圖。

81. Brentuximab vedotin在CTCL的核准依據(ALCANZA試驗)為何?

    • 國際phase 3 ALCANZA試驗:131例CD30-positive relapsed/refractory CTCL,隨機分配Bv對比研究者選擇的口服methotrexate或口服bexarotene。
    • Bv組主要終點(objective response持續≥4個月)顯著改善(56.3% vs 12.5%),促成Bv於此適應症之FDA核准。
    • 偏好用於CD30-positive病例。

82. Mogamulizumab的作用機轉、核准依據(MAVORIC試驗)與注意事項為何?

    • Defucosylated humanized antibody,標的chemokine receptor CCR4。
    • Phase 3 MAVORIC試驗:對比mogamulizumab與vorinostat,mogamulizumab在PFS、反應率、生活品質上均優於vorinostat(可接受的毒性)。
    • MF患者的PFS獲益HR 0.72(95% CI 0.51–1.01),在SS患者獲益最大。
    • 該試驗排除transformed disease患者。
    • FDA核准用於接受過至少1線systemic therapy的relapsed/refractory MF或SS成人患者。
    • 常見副作用:rash;若在allogeneic transplant前6個月內使用mogamulizumab,graft-versus-host-disease風險可能增加(此發現源自ATLL相關資料,在MF/SS中仍待確認)。

83. MF/SS患者何時考慮allogeneic stem cell transplant?其療效資料為何?

    • Allogeneic transplant是MF/SS唯一具治癒潛力(curative)的治療選項,適用於selected患者。
    • 使用reduced intensity conditioning (RIC)合併total skin electron beam radiation:5年存活56%,2年non-relapse mortality 14%。
    • 前瞻性研究:符合allogeneic transplant資格者,接受移植相較未移植者PFS改善(9.0個月 vs 3.0個月)。
    • EBMT多機構回溯研究(60例MF/SS):3年PFS/OS分別為34%/53%,RIC組存活率較高(3年PFS 52% vs 29%,P=.006)。

Primary cutaneous ALCL (C-ALCL)

84. C-ALCL在primary cutaneous CD30⁺ T-cell lymphoproliferative disorder的光譜中位置為何?

    • C-ALCL屬於primary cutaneous CD30⁺ T-cell lymphoproliferative disorders這一光譜疾病中的一員,此光譜還包括lymphomatoid papulosis,以及兩者特徵重疊的borderline cases。
    • C-ALCL是CTCL中第二常見的類型。

85. C-ALCL的病理特徵與典型臨床表現為何?

    • 病理上與系統性ALCL相似:均一大型、CD30-positive atypical lymphocyte。
    • 需完整分期(含PET/CT)以與系統性ALCL做區分。
    • 好發較年長男性(中位年齡60歲),典型表現為單一結節(solitary nodule),多發病灶僅見於20%患者。

86. C-ALCL的預後與治療原則為何?

    • 預後極佳,10年disease-free survival達95%。
    • Localized C-ALCL:首選放射治療,可達長期緩解(高達50%病例)。
    • Multifocal disease無統一治療標準,可考慮palliative radiation。
    • Systemic therapy需要時,依ALCANZA試驗結果(該試驗亦納入C-ALCL)優先選用Bv。
    • 少數病例可能從localized進展為systemic involvement。

Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma (SCPTCL)

87. SCPTCL的細胞來源與病理特徵為何?

    • 罕見原發皮膚淋巴瘤,由αβ T細胞浸潤皮下組織,型態類似panniculitis。
    • 病理:皮下脂肪組織可見atypical lymphocyte環繞脂肪細胞(rimming the adipocytes),通常為CD4⁻/CD8⁺、CD5⁻,常染βF1陽性。
    • 需與primary cutaneous γδ T-cell lymphoma做鑑別。

88. SCPTCL的臨床表現、常見合併症與預後如何?

    • 表現為皮下結節,可能時大時小(waxing and waning),可有壓痛。
    • 約20%病例合併自體免疫疾病。
    • 多數呈indolent病程且整體預後良好;約20%病例可呈現aggressive course並合併hemophagocytic syndrome。

89. SCPTCL的治療原則為何?

    • 罕見疾病且病程多變,無標準治療。
    • 除非接受allogeneic transplant,否則此病一般被認為「無法治癒」。
    • 疾病控制曾見於cyclosporine、oral methotrexate、bexarotene。

Primary cutaneous γδ T-cell lymphoma

90. Primary cutaneous γδ T-cell lymphoma與SCPTCL的分類與病程有何不同?

    • 2016年起,primary cutaneous γδ T-cell lymphoma被定義為與SCPTCL不同的獨立疾病,病程更具侵襲性(aggressive)且獨特。

91. Primary cutaneous γδ T-cell lymphoma的病理特徵為何?

    • 皮下結節或腫瘤的切片可見cytotoxic T-cell浸潤,環繞脂肪細胞(rimming adipocytes),通常CD4⁻/CD8⁻/βF1⁻,並染γδ T cell receptor陽性。

92. Primary cutaneous γδ T-cell lymphoma的臨床表現、預後與治療為何?

    • 最常表現為皮下與深部真皮腫瘤,可有necrosis與ulceration。
    • Hematophagocytic syndrome也可在診斷時出現。
    • 整體預後不良。
    • 對fit患者,治療考慮induction chemotherapy後接allogeneic transplant consolidation(但此依據來自retrospective series,非前瞻性證據)。

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Bibliography(頁579–580)未逐條轉換為問答,原文獻列表可參照原書供查證。