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ASH-SAP 血液科口試問答筆記

Chapter 38: Beyond the Classical Ph-Negative Myeloproliferative Neoplasms

（超越傳統 Philadelphia 染色體陰性骨髓增生性腫瘤）

涵蓋主題:chronic neutrophilic leukemia (CNL)、systemic mastocytosis (SM)、myeloid/lymphoid neoplasms with eosinophilia and tyrosine kinase gene fusions (MLN-TK)。診斷標準依 WHO 5th edition 與 ICC 2022 並陳。

Introduction 總論

Section titled “Introduction 總論”
  1. 除了 PV、ET、MF 之外,還有哪些罕見的 MPN 亞型是口試常考的重點?
    • Chronic neutrophilic leukemia (CNL)
    • Systemic mastocytosis (SM)
    • Myeloid/lymphoid neoplasms with eosinophilia and tyrosine kinase (TK) gene fusions(MLN-TK,包含 PDGFRA、PDGFRB、FGFR1 重排及 PCM1::JAK2 融合)
    • 這些疾病共同特點:發生率低、診斷仰賴分子/細胞遺傳學標記、且部分亞型有明確標靶藥物可用,治療反應與分子標記高度相關。

Chronic Neutrophilic Leukemia(CNL,慢性嗜中性球白血病)

Section titled “Chronic Neutrophilic Leukemia(CNL,慢性嗜中性球白血病)”

診斷相關

Section titled “診斷相關”

  1. WHO 5th edition 對 CNL 的定義為何?

    • BCR::ABL1 陰性的 MPN
    • 持續性白血球增多 ≥25×10⁹/L,其中節狀核嗜中性球(segmented)+ 帶狀核(band)嗜中性球 ≥80% of WBC
    • 骨髓增生活躍(hypercellular),以嗜中性球系增生為主
    • 肝脾腫大

  2. ICC 2022 對 CNL 的白血球數門檻與 WHO 有何不同?

    • ICC 允許白血球數 ≥13×10⁹/L,前提是合併有 activating CSF3R 突變
    • 若無 CSF3R 突變,則仍需白血球 ≥25×10⁹/L
    • ICC 特別規定:未成熟嗜中性球前驅細胞(promyelocyte、myelocyte、metamyelocyte)+ 單核球應 ≤10% of circulating WBC

  3. CNL 最重要的分子標記是什麼?其臨床意義?

    • CSF3R(colony-stimulating factor 3 receptor)突變,尤其是 CSF3R T618I
    • 是 CNL 高度富集(enriched)的突變,也是 ICC/WHO 診斷 CNL 的支持性分子證據之一
    • 具有預測 ruxolitinib 治療反應的意義(有 CSF3R 突變者反應率顯著較高)

  4. CNL 最重要的鑑別診斷是什麼?兩者如何區分?

    • 鑑別診斷:atypical chronic myeloid leukemia(aCML),WHO 5th edition 已將其更名為 myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm with neutrophilia

    • aCML 本質上是 MDS/MPN overlap 疾病,而非單純 MPN

    • 主要區分點:

      項目 aCML CNL
      命名 ICC: Atypical CML;WHO: MDS/MPN with neutrophilia ICC/WHO: CNL
      WBC ≥13×10⁹/L,未成熟骨髓球 ≥10% of WBC ICC ≥13×10⁹/L(需有 CSF3R 突變)或 WHO ≥25×10⁹/L,節狀核+帶狀核嗜中性球 ≥80%
      未成熟骨髓球(immature myeloid cells) ≥10% of WBC(定義特徵) 週邊血 <2%,骨髓 <5%(WHO)
      dysplasia 有(hyposegmented/hypersegmented neutrophils、異常染色質凝聚) 無
      分子標記 支持性:ASXL1、SETBP1(±ETNK1) CSF3R T618I 或其他 activating CSF3R 突變為重要診斷依據
      排除條件 需排除 BCR::ABL1、TK 融合基因相關 MLN、JAK2/MPL/CALR 突變 需排除 BCR::ABL1 陽性 CML、PV、ET、PMF、MLN-eosinophilia

  5. aCML 與 CNL 在骨髓型態上最關鍵的區別在哪裡?

    • aCML:骨髓顆粒球系增生伴 dysplasia(核分葉異常、異常染色質凝聚),周邊血未成熟骨髓球 ≥10%
    • CNL:骨髓顆粒球系單純增生活躍(neutrophilic proliferation),無 dysplasia,以成熟嗜中性球為主

治療相關

Section titled “治療相關”

  1. CNL 和 aCML 目前有標準治療方案嗎?

    • 目前沒有標準治療方案,兩者皆極為罕見
    • 應強烈考慮讓病人加入臨床試驗
    • 對於有全身症狀(constitutional symptoms)及/或脾臟腫大者,可用 hydroxyurea 作細胞減量治療(cytoreduction)

  2. JAK 抑制劑在 CNL/aCML 的角色為何?有哪些關鍵試驗數據?

    • Ruxolitinib 為研究焦點(此為 off-label use)
    • Dao et al 的 phase 1/2 研究,共 44 位 CNL/aCML 病人
      • Overall response rate(ORR)35%
      • 有反應者的 median overall survival 為 23.1 個月
      • CSF3R 突變與治療反應顯著相關(有突變者反應率明顯較高)

  3. 哪一種治療對 CNL/aCML 具有潛在治癒性(curative)?

    • Allogeneic hematopoietic stem cell transplant(allo-HCT)是目前唯一具潛在治癒性的治療方式
    • 應在符合資格的病人中積極考慮

Systemic Mastocytosis(SM,全身性肥大細胞增生症)

Section titled “Systemic Mastocytosis(SM,全身性肥大細胞增生症)”

基本概念與臨床表現

Section titled “基本概念與臨床表現”

  1. Mastocytosis 的疾病光譜大致如何區分?

    • Cutaneous mastocytosis(CM):通常為慢性、indolent(惰性)疾病,侷限於皮膚
    • Systemic mastocytosis(SM):可為 indolent、smoldering,也可為 aggressive 甚至危及生命

  2. Mastocytosis 的典型皮膚表現有哪些?各自的臨床意義?

    • Urticaria pigmentosa:紅棕色斑丘疹樣皮疹,最常見的皮膚表現
    • Darier sign:摩擦皮膚病灶後誘發蕁麻疹樣反應(classic finding)
    • Telangiectasia macularis eruptiva perstans(TMEP):紅棕色斑點併不規則邊緣及類似微血管擴張外觀,較少見

  3. 何種臨床情境應高度懷疑 mastocytosis 並啟動相關診斷工作?

    • 反覆發生的 anaphylaxis(過敏性休克)
    • Flushing(潮紅)
    • 慢性腸胃道症狀

  4. KIT 在肥大細胞疾病中的角色為何?

    • KIT 是 stem cell factor(SCF)的酪胺酸激酶受體,表現於肥大細胞上
    • 絕大多數 SM 病人帶有 KIT 的體細胞活化型點突變(somatic activating point mutation),最常見為 D816V
    • D816V 造成配體非依賴性(ligand-independent)KIT 活化,促進肥大細胞增生存活
    • 不同 SM 亞型的 KIT 突變盛行率不同:ISM/SSM >80%,ASM 約 60%

  5. 血清 tryptase 在 SM 診斷與監測上的角色?

    • Tryptase 升高(持續 >20 ng/mL)為診斷 minor criterion 之一(除非合併 AHNMD,則此項不計入 minor criterion)
    • Tryptase 本身無法區分 SM 亞型,但更高的數值多見於進階/侵襲性亞型
    • 臨床上作為評估 mast cell burden(肥大細胞負荷)及監測治療反應的實用指標

診斷標準

Section titled “診斷標準”

  1. ICC 對 SM 的診斷 major criterion 是什麼?

    • 骨髓及/或其他皮外器官切片中,見到 tryptase 及/或 CD117 陽性的肥大細胞多灶性緻密浸潤(multifocal dense infiltrates),聚集 ≥15 顆肥大細胞

  2. 若不符合 major criterion,SM 診斷需要哪些 minor criteria?(ICC)

    • 需符合以下 4 項中至少 3 項:
      1. 骨髓或其他皮外器官切片中 >25% 肥大細胞呈梭形(spindle-shaped)或具異常未成熟形態
      2. 骨髓、周邊血或皮外組織中的肥大細胞表現 CD25、CD2 及/或 CD30(除了 mast cell markers 之外)
      3. 偵測到 KIT D816V 或其他 activating KIT 突變(骨髓、周邊血或皮外組織)
      4. 血清 tryptase 持續 >20 ng/mL(SM-AMN 時若 tryptase 升高不計入此項)

  3. WHO 5th edition 對 SM 的診斷邏輯與 ICC 有何不同?

    • WHO:診斷需符合 1 個 major + 1 個 minor,或 3 個 minor criteria(不需要 major criterion 也可診斷)
    • Major criterion 與 ICC 相同(≥15 顆肥大細胞的多灶性緻密浸潤)
    • Minor criteria 內容與 ICC 大致相似(異常型態、CD2/CD25/CD30 表現、KIT 突變、tryptase >20 ng/mL),但要求「任一項」皆需經 flow cytometry 或 IHC 確認(或兩者)

分型與分類演算法

Section titled “分型與分類演算法”

  1. SM 依 WHO/ICC 可再分為哪些亞型?請說明分類演算法(Figure 38-1)的判斷邏輯。

    • 診斷 SM(符合 major/minor criteria)後,依序判斷:
      1. 骨髓抹片/切片中未成熟肥大細胞(immature MC)是否 ≥20% → 是則為 mast cell leukemia(MCL)
      2. 是否符合 associated myeloid neoplasm(AMN)標準 → 是則為 SM-AMN
      3. 是否有 C findings(見下表) → 有則為 aggressive SM(ASM)
      4. 是否有 ≥2 個 B findings → 有則為 smoldering SM(SSM);否則為 indolent SM(ISM)

  2. B findings 與 C findings 的差別?請各舉出主要項目。(WHO 5th edition)

    B findings(負荷指標,決定 SSM vs ISM) C findings(器官功能損傷,決定 ASM)
    定義精神 高肥大細胞負荷或髓系增生/失能表現,但尚無器官功能障礙 已造成器官功能障礙(organ damage)
    骨髓/血液 MC 浸潤 ≥30%(組織)、血清 tryptase ≥200 ng/mL、KIT D816V VAF ≥10%;骨髓增生活躍伴左移、嗜酸/嗜鹼性球增多或輕度 dysplasia Cytopenia:ANC <1×10⁹/L、Hb <10 g/dL、PLT <100×10⁹/L(≥1 項)
    器官腫大 觸診可及肝脾腫大,但無功能障礙徵象 Hepatopathy(腹水、肝功能異常、門脈高壓);Spleen(脾腫大伴 hypersplenism 及/或體重減輕);GI(malabsorption 伴低白蛋白血症、體重減輕);Bone(大範圍溶骨病灶±病理性骨折)

  3. SM-AMN 的診斷需符合哪些條件?

    • 需同時符合 SM 診斷標準
    • 且符合一種伴隨髓系腫瘤(associated myeloid neoplasm)的診斷標準,如 CMML 或其他 MDS/MPN、MDS、MPN、AML
    • 該伴隨髓系腫瘤需依既定標準完整分類

  4. 何謂 CEL-NOS?與 HES 如何區別?(延伸自 MLN-TK 章節,常與 SM 一併被問)

    • CEL-NOS(chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified):嗜酸性球 ≥10% of WBC,周邊血及骨髓 blasts <20%,不符合其他 AML 診斷標準,無已知的疾病定義性 TK 融合基因,但有 clonal aberration 證據
    • HES(hypereosinophilic syndrome):persistent primary eosinophilia 併器官損傷,但無周邊血/骨髓 blasts 增加,亦無 clonal disease 或異常 T 細胞族群證據
    • 兩者的關鍵鑑別點在於是否找到clonal 證據(CEL-NOS 有,HES 無)

治療

Section titled “治療”

  1. CM(cutaneous mastocytosis)的一般治療原則?

    • H1、H2 antihistamines
    • Cromolyn 及其他 mast cell stabilizers
    • 局部/病灶內 glucocorticoids
    • Psoralen + UV-A(PUVA)光療
    • 慢性 CM 成人可能需長期持續或間歇性症狀治療

  2. ISM/SSM(indolent/smoldering SM)mediator-related 症狀的治療組合為何?

    • H1 + H2 antihistamines 組合治療
    • Leukotriene antagonists
    • Proton pump inhibitors
    • Cromolyn 及其他 mast cell stabilizers
    • Aspirin/NSAIDs 對部分病人的 flushing/syncope 有幫助,但因對這類藥物過敏率較高,須謹慎排除

  3. 所有 SM 病人應隨身攜帶什麼藥物?為什麼?

    • 應隨時攜帶可注射型 epinephrine,用於治療 anaphylaxis(肥大細胞疾病病人有反覆過敏性休克的風險)
    • 治療管理的一大核心目標是避免已知的誘發因子(triggers)

  4. Avapritinib 在 ISM 的角色與關鍵試驗數據?

    • Avapritinib 是強效、高選擇性的 KIT inhibitor,已獲 FDA 核准用於 ISM
    • 隨機試驗顯示:平均 total symptom score(TSS)下降 15.6 分,對照安慰劑組僅下降 9.2 分

  5. 何謂 advanced SM?包含哪些亞型?

    • Advanced SM 包含:
      • SM with associated myeloid neoplasm(SM-AMN)
      • Aggressive SM(ASM)
      • Mast cell leukemia(MCL)

  6. Midostaurin 在 advanced SM 的治療角色與關鍵數據?

    • Midostaurin 為 multikinase inhibitor,對 wild-type 及 mutant KIT 皆有效
    • Open-label 研究:overall response rate 60%(major response 45%、partial response 15%)
    • 有反應者 median overall survival 44.4 個月,無反應者僅 15.4 個月(全體病人 28.7 個月)
    • 中位 tryptase 下降幅度為 57%
    • 常見治療相關毒性:噁心、嘔吐、腹瀉,以及骨髓抑制(尤其原本已有 cytopenia 者)
    • 基於此研究結果獲核准用於 advanced SM

  7. Avapritinib 在 advanced SM 的證據與地位?

    • 於 2021 年 6 月獲核准用於 advanced SM
    • 跨所有 advanced SM 亞型的 phase 1/2 單臂研究:overall response rate 57%
    • 約半數病人曾使用過 midostaurin
    • 反應出現快(median time to response 2 個月),且持久(median duration of response 38 個月,範圍 19 個月至未達)

  8. Imatinib 在 SM 治療中適用於哪一類病人?為什麼多數 SM 病人對 imatinib 反應不佳?

    • Imatinib 可考慮用於不帶 KIT D816V 突變的病人(select imatinib-eligible cases)
    • 因為 D816V 突變位於 KIT activation loop,對 imatinib 天生具有抗藥性,故此藥不適用於多數(帶 D816V)SM 病人

  9. Mast cell leukemia(MCL)的治療現況與預後?

    • 治療 paradigm 與 ASM 類似(使用 midostaurin/avapritinib 等 TKI)
    • 但歷史系列報告顯示 MCL 預後仍差(poor outcomes)

  10. Relapsed/refractory SM 及適合的病人,還有什麼其他治療選項?

    • 無明確的標準治療(no clear standard of care)
    • 可考慮 multi-agent chemotherapy regimens
    • 適合的病人應考慮 allo-HCT

Myeloid/Lymphoid Neoplasms with Eosinophilia and Tyrosine Kinase Gene Fusions(MLN-TK)

Section titled “Myeloid/Lymphoid Neoplasms with Eosinophilia and Tyrosine Kinase Gene Fusions(MLN-TK)”

基本概念

Section titled “基本概念”

  1. WHO/ICC 如何定義 MLN-TK?何時該啟動相關工作評估?

    • MLN-TK 是由特定酪胺酸激酶基因重排(gene rearrangements)所致融合產物,造成激酶結構域(kinase domain)持續活化,進而導致異常細胞增生存活的特定疾病亞型
    • 當絕對嗜酸性球數 >1.5×10⁹/L,且已排除次發性(secondary)病因時,應評估是否有潛在腫瘤性驅動因子

  2. MLN-TK 已知的基因異常有哪些?本章聚焦哪三類?為什麼?

    • 已知異常包括:PDGFRA 重排、PDGFRB 重排、FGFR1 重排、JAK2 重排、FLT3 重排、ETV6::ABL1 融合及其他文獻報告之融合基因
    • 本章聚焦 PDGFRA、PDGFRB、FGFR1 重排,因這三類有具體且明確的治療意涵(標靶藥物選擇不同)

  3. PDGFRA/PDGFRB/FGFR1 重排疾病與 CEL-NOS 之共通臨床特徵有哪些?

    • Cardiac、pulmonary、neurological、dermatological 侵犯
    • Splenomegaly
    • Lymphadenopathy(尤其 FGFR1 相關疾病較明顯)
    • 持續性嗜酸性球增多(>1.5×10⁹/L)
    • 貧血、血小板低下
    • 骨髓纖維化

PDGFRA / PDGFRB 重排

Section titled “PDGFRA / PDGFRB 重排”

  1. PDGFRA/PDGFRB 相關腫瘤最常見的臨床表現與最嚴重的併發症是什麼?

    • 常見表現:虛弱、疲倦、心肺症狀、肌肉痛、皮疹、發燒;脾腫大常見,少數合併肝腫大
    • 最嚴重併發症為心臟侵犯,包括 endomyocardial fibrosis 併隨之而來的 restrictive cardiomyopathy(限制型心肌病變)

  2. PDGFRA 相關腫瘤最典型的診斷特徵是什麼?

    • 週邊血成熟嗜酸性球增多(mature eosinophilia)為最主要特徵
    • 血清 tryptase 常升高
    • 骨髓切片呈現顯著增生活躍(marked hypercellularity),伴成熟及前驅嗜酸性球增加,可有纖維化

  3. FIP1L1-PDGFRA 重排是否僅見於 MPN 表現型?這在臨床上有何重要性?

    • 不是——FIP1L1-PDGFRA 重排也可見於急性白血病(acute leukemia)表現,並非專屬於 MPN 表現型
    • 臨床上須留意此重排並不排除急性白血病的可能性,診斷時需一併考量

  4. 如何確診 PDGFRA 相關疾病(FIP1L1-PDGFRA)?黃金標準與檢測方式?

    • 診斷 gold standard 為證明融合基因(fusion gene)存在
    • 因大多數 CEL-NOS/相關病例呈現正常核型(normal karyotype),故偏好使用 FISH 及 RT-PCR
    • FISH:利用 CHIC2 基因探針(FIP1L1-PDGFRA 陽性病人中此基因均勻缺失)
    • RT-PCR:適用於高度臨床懷疑但 FISH 陰性者;也用於治療反應監測與 MRD(minimal residual disease)追蹤

  5. PDGFRA/PDGFRB 相關腫瘤的首選治療為何?劑量與注意事項?

    • 首選治療為 imatinib
    • 已知心臟侵犯(eosinophilic heart disease)的病人,治療起始前 1-2 週應併用 steroids,因有文獻報告可能誘發 cardiogenic shock
    • 多項單/多中心研究顯示,PDGFRA 重排病人以**低劑量至常規劑量 imatinib(100-400 mg/day)**即可達到快速、深度且持久的反應

  6. imatinib 治療 PDGFRA 重排疾病的關鍵歷史/臨床數據有哪些?

    • Cools et al(2003)最早確立 FIP1L1-PDGFRA 為 imatinib 的治療標靶(NEJM)
    • NIH 報告:骨髓纖維化逆轉,6 位中 5 位達分子學緩解(molecular remission)
    • 法國 Eosinophil Network 回溯研究:44 位病人中,44 位達完全血液學緩解、43 位達完全分子學緩解;11 位停藥者中 5 位維持緩解(9-88 個月),但此策略需前瞻性研究確認,目前建議無限期治療(indefinite therapy)

  7. PDGFRA 重排疾病對 imatinib 出現抗藥性的機制與頻率為何?

    • 相較於 BCR-ABL1 陽性 CML,FIP1L1-PDGFRA 陽性疾病中抗藥性的激酶結構域突變(如 T674I、D842V)罕見
    • 對此類疾病,其他 TKI 僅有中等且短暫的效果

  8. PDGFRB 相關腫瘤的典型臨床表現與經典細胞遺傳學異常?

    • 常表現貧血、血小板低下,合併 leukocytosis with neutrophilia 或 monocytosis
    • 可有類似 CMML 的特徵(monocytic leukocytosis 伴嗜酸性球增多)
    • 經典異常為 t(5;12)(q31-q33;p13),以傳統 metaphase 分析即可偵測,亦可用 FISH/RT-PCR 確認(產生 ETV6::PDGFRB 融合)
    • 骨髓增生活躍伴纖維化,mast cell 數量可增加

  9. imatinib 治療 PDGFRB 重排疾病的長期數據?

    • Apperley et al(2002):4 位病人以 imatinib 400 mg/day 治療,4 週內血球恢復正常,t(5;12) 於 12-36 週轉為 undetectable
    • 12 位病人接受 imatinib 治療中位 47 個月的報告:11 位周邊血球計數恢復正常且嗜酸性球消失,10 位達完全細胞遺傳學及分子學反應(cytogenetic/molecular)消失
    • Cheah et al 擴大世代(26 位病人,中位追蹤 10.2 年,imatinib 使用中位 6.6 年):10 年存活率 90%、反應率 96%,且達完全細胞遺傳學(N=13)或分子學反應(N=8)者無人失去反應

FGFR1 重排

Section titled “FGFR1 重排”

  1. FGFR1 重排疾病的舊稱與臨床特徵為何?

    • 舊稱:8p11 myeloproliferative syndrome 或 8p11 stem cell syndrome
    • 源自多能造血幹細胞(pluripotent hematopoietic stem cells),表現異質(可為 classic MPN、precursor B/T-cell lymphoblastic leukemia,或 AML)
    • 重要觀念:嗜酸性球增多不一定存在,儘管疾病名稱中有 “eosinophilia” 的關聯印象
    • 好發年齡範圍廣(3-84 歲),中位診斷年齡 32 歲;女性約佔 40%

  2. FGFR1 重排疾病最常見的細胞遺傳學異常及其融合基因?還有哪些已知融合夥伴?

    • 最常見:t(8;13)(p11;q12),產生 ZNF198::FGFR1 融合酪胺酸激酶
    • 其他已知融合夥伴包括:CEP110、FGFR1OP、FGFR1OP2、TRIM24、MYO18A、HERVK、BCR(共報告 15 種融合基因夥伴)

  3. FGFR1 重排疾病的預後如何?治療上有哪些選擇?

    • 預後非常差,typically 於 1-2 年內演變為 AML
    • 因疾病進展快速、對此疾病的臨床認知不足,加上缺乏被核准的標靶治療,治療上極具挑戰
    • 建議採用早期強力化療(intensive chemotherapy)後接續 allo-HCT,是目前唯一具潛在治癒性的治療方式
    • 目前沒有標準的一線治療方式

  4. Pemigatinib 在 FGFR1 重排 MLN 的角色與關鍵試驗數據?

    • Pemigatinib 是 FGFR1 inhibitor,已核准用於 relapsed/refractory 、帶 FGFR1 重排的 MLN(FIGHT-203 研究)
    • 33 位可評估細胞遺傳學反應的病人中,76% 達完全細胞遺傳學反應(complete cytogenetic response)

PCM1-JAK2 融合(常併於本節一起考)

Section titled “PCM1-JAK2 融合(常併於本節一起考)”
  1. PCM1::JAK2 融合的 MLN 治療選擇為何?
    • JAK2 inhibitor ruxolitinib 可作為初始治療選項
    • 之後可考慮接續 allogeneic transplantation(為潛在治癒手段)

速記總表:MLN-TK 各亞型「診斷特徵 + 首選治療」

Section titled “速記總表:MLN-TK 各亞型「診斷特徵 + 首選治療」”
融合基因/重排 典型細胞遺傳學/融合基因 特殊臨床特徵 首選治療
PDGFRA(FIP1L1-PDGFRA) 正常核型(FISH: CHIC2 deletion) 心臟侵犯風險高(需併用 steroid) Imatinib 100-400 mg/day
PDGFRB t(5;12)(q31-33;p13),ETV6::PDGFRB 類 CMML 表現(貧血、血小板低下、單核球增多) Imatinib
FGFR1 t(8;13)(p11;q12),ZNF198::FGFR1(8p11 syndrome) 淋巴腺病變明顯;預後差,易演變 AML 誘導化療 + allo-HCT;R/R 可用 pemigatinib
PCM1::JAK2 JAK2 重排 — Ruxolitinib → allo-HCT
無明確融合基因(CEL-NOS) 需證明 clonal aberration 嗜酸性球 ≥10% of WBC,blast <20% HU、IFNα、corticosteroids;經驗性 imatinib;allo-HCT