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ASH-SAP 血液科口試問答筆記

Chapter 47: Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma

（慢性淋巴球性白血病／小淋巴球性淋巴瘤）

口試問答重點整理,依原文小節順序編排。

Introduction

Section titled “Introduction”

  1. CLL 與 SLL 的關係是什麼?兩者如何區分?

    • CLL 與 SLL 是同一疾病的兩種表現型態(same disease, two classifications)。
    • CLL:疾病主要表現在血液與骨髓(peripheral blood + bone marrow)。
    • SLL:疾病只表現在淋巴結,沒有明顯的周邊血液侵犯(lymph nodes alone)。
    • 兩者的病理生物學(biology)、預後因子與治療原則相同,診斷分類端看疾病主要侵犯的部位。

  2. CLL 的疾病生物學核心概念是什麼?這如何影響治療典範轉移?

    • CLL 細胞的存活與增生高度依賴兩條路徑:B-cell receptor (BCR) signaling 與 BCL2 family–mediated survival。
    • 針對這兩條路徑開發的標靶藥物(BTK inhibitor 標靶 BCR pathway;venetoclax 標靶 BCL2)已使多數初診斷病人終身不需暴露於化學治療(chemotherapy)。
    • CLL 具免疫抑制特性(immunosuppressive),即使未治療也會增加感染、次發性癌症與自體免疫併發症的風險,是主要的併發症來源。

Epidemiology

Section titled “Epidemiology”

  1. CLL 在流行病學上有哪些關鍵數字?

    • CLL/SLL 是北美與歐洲最常見的淋巴系統惡性腫瘤(most prevalent lymphoid malignancy),占美國白血病病例的 25–30%。
    • 美國發生率約 4.7/100,000 人;2023 年新診斷約 18,740 例;盛行率約 207,463 人。
    • 中位診斷年齡 72 歲,男性發生率約為女性 2 倍。
    • 好發於歐美白人族群,非裔與亞裔族群發生率較低。

  2. CLL 有哪些已知的病因或危險因子?需要對家族成員做篩檢嗎?

    • 病因不明,但有明確的遺傳易感性(genetic predisposition)證據。
    • 5–10% 病人有家族性 CLL,其一等親發生 CLL 或其他 B 細胞惡性疾病的風險增加約 8.5 倍,但個人絕對風險仍低,不建議對家族成員常規篩檢。
    • 全基因組研究已發現 40 多個生殖系(germline)多型性與 CLL 相關,顯示並非單一基因缺陷所致。
    • 環境因子證據有限,曾提及 Agent Orange、農藥(pesticides)、氡氣(radon)暴露之關聯。

  3. 什麼是 monoclonal B-cell lymphocytosis (MBL)?它與 CLL 有何關係?

    • MBL 是 CLL 的前驅病灶(precursor):血中出現克隆性(clonal)B 細胞群,數量 <5000/μL,且無淋巴結腫大或器官腫大。
    • 分為 CLL-like immunophenotype(CLL 的前驅)與 non-CLL-like immunophenotype(可能為其他淋巴瘤前驅)。
    • 依克隆性 B 淋巴球數分兩類:
      • Low-count MBL:<500/μL
      • High-count MBL:>2000(但 <5000)/μL
    • 一般族群盛行率 15–20%,年長者更常見。
    • High-count MBL(篩檢族群中約 5%)中位 6.7 年有 15% 進展為 CLL,進展為需治療 CLL 的風險約 2.9%/年;其感染與次發癌症風險與 CLL 相似。

Biology

Section titled “Biology”

  1. CLL 的 cell of origin 為何?

    • 尚未完全確定,但近期資料顯示 leukemia-initiating cell 可能是 hematopoietic stem cell。
    • 功能性、免疫表現型與基因表現資料顯示 CLL 與 CD5⁺ B-1 B-cell 亞群最相近(B-1 細胞可持續產生多反應性/天然抗體,是先天免疫的重要成分)。
    • 帶有體細胞突變(somatically hypermutated)與未突變(unmutated)IGHV 的 CLL 細胞具有相似的基因表現輪廓,支持共同 cell of origin。

  2. 為什麼 BCR signaling 對 CLL 如此重要?什麼是「stereotyped BCR」?

    • BCR signaling 是驅動 CLL 存活與生長的關鍵路徑,CLL 中有多種機制可持續活化 BCR。
    • 部分 CLL clone 具有相似的胺基酸序列 BCR(stereotyped BCR),見於約 40% 的 CLL(主要是 unmutated IGHV)。
    • CLL 的 idiotypic 抗體常對自體抗原(autoantigens,包括凋亡細胞上的抗原)有反應,且具多反應性,部分可被自身表位(self-epitope)活化——顯示抗原驅動在 CLL pathogenesis 中的角色,也讓 BCR 及其下游路徑成為治療標的。

  3. CLL 細胞如何逃避細胞凋亡(apoptosis)?與 13q14 deletion 的關係為何?

    • CLL 細胞存活優勢主要來自對抗凋亡分子 BCL2 與 MCL1 依賴性增加。
    • 13q14 deletion(CLL 中最常見的 FISH 異常)造成編碼抑制性 microRNA(miR15、miR16)的基因缺失,而這兩個 miRNA 原本負責下調 BCL2 表現;缺失後 BCL2 表現上升。
    • 沒有 13q14 deletion 的病人,BCL2 上調機轉可能與其他 miRNA、hypomethylation 或其他 epigenetic 調控有關。

  4. CLL 的全身性症狀(如發燒、盜汗、體重減輕)機轉為何?

    • 淋巴結、脾臟、肝臟的 CLL 細胞浸潤造成器官腫大及功能障礙。
    • 骨髓浸潤與 CLL 對造血 microenvironment 的影響會降低造血功能,導致血球低下(cytopenia)。
    • CLL 細胞對正常免疫功能有早期不良影響(甚至在治療前就存在),導致感染反應受損、自我辨識異常、可能影響對其他惡性腫瘤的免疫監視。
    • 體質性症狀(weight loss、night sweats、fever、fatigue)機轉可能與失調的細胞激素(dysregulated cytokine)產生有關。

Diagnosis and clinical evaluation

Section titled “Diagnosis and clinical evaluation”

  1. CLL 的診斷 gold standard 是什麼?需要哪些檢查?

    • 診斷主要靠周邊血流式細胞儀免疫表現型分析(peripheral blood flow cytometry),證明克隆性 B 細胞存在。
    • 不需要淋巴結切片或骨髓切片即可診斷典型 CLL(僅在特定情境需要,見下)。

  2. 依 iwCLL guideline,診斷 CLL 需要的絕對淋巴球數 cutoff 是多少?與 SLL、MBL 如何區分?

    • 診斷 CLL 需要周邊血 clonal B-cell count ≥5×10⁹/L,且具有典型 CLL 免疫表現型。
    • 若克隆性 B 細胞免疫表現型相同但 B-cell count <5×10⁹/L:
      • 有淋巴結腫大(>1.5 cm 長軸)或脾腫大(理學檢查或 CT)→ 診斷為 SLL。
      • 無淋巴結腫大或器官腫大 → 診斷為 MBL。
    • B-cell count 須以定量流式細胞儀(quantitative-flow cytometric)免疫表現型分析法評估。

  3. CLL 的典型免疫表現型(immunophenotype)是什麼?

    • B 細胞克隆性由 CD19⁺淋巴球呈現 light-chain restriction 決定。
    • CLL 細胞特徵:
      • dim CD20、dim light-chain 表現
      • 共表現 CD5⁺ 與 CD23⁺
      • CD79b(BCR 組成分子)通常表現 dim 或 absent
      • Low CD20 表現可用 low-affinity CD20 抗體 FMC7 陰性來確認
    • 若周邊血克隆性 B 細胞不符典型 CLL 表現型(CD20 dim、light-chain dim、CD5⁺/CD23⁺),需鑑別診斷其他 B 細胞血液腫瘤,最重要的是排除白血病期的 mantle cell lymphoma(以 FISH 評估 t(11;14))。

  4. 周邊血抹片可看到什麼特徵性(但非病理特異性)發現?什麼是 prolymphocytic progression?

    • CLL 細胞膜脆弱,製作抹片時易破裂,形成特徵性(characteristic 但非 pathognomonic)的 smudge cells(圖 47-1)。
    • 依 2022 WHO classification 第 5 版,若周邊血 prolymphocyte 比例 >15%,稱為「prolymphocytic progression of CLL/SLL」(取代舊分類「B-prolymphocytic leukemia」)。
    • 周邊血 prolymphocyte 比例較高與較侵襲性疾病相關。

  5. 何時需要做淋巴結切片?理想切片方式為何?

    • 一般 CLL 不需要淋巴結切片診斷。
    • 適應症:血中克隆性 B 細胞數低,但有可觸診淋巴結時,應做淋巴結切片以確認診斷。
    • 應優先選擇 excisional biopsy 或 core biopsy(較不可及部位)。
    • CLL/SLL 特徵性組織病理表現為 pseudofollicles(proliferation centers)。

  6. 何時需要做骨髓切片?骨髓檢查在 CLL 的角色為何?

    • 診斷 CLL 一般不需要骨髓檢查(lymphoid tissue 優於 bone marrow 作為診斷依據)。
    • 適應症:流式免疫表現型不具診斷性時、評估 cytopenia 病因(尤其是要開始治療前)。
    • 骨髓檢查不是治療前的常規要求,除非在治療情境下需要。

  7. CLL 治療前需要常規做影像檢查(CT/PET)嗎?

    • 大多數未治療 CLL 病人不需要基礎影像檢查(CT 或 PET)。
    • 對非臨床試驗、未接受治療的病人,序列影像追蹤通常無幫助;例外是有 bulky abdominal adenopathy 但周邊無腺體腫大的病人。

Risk stratification

Section titled “Risk stratification”

  1. Rai 與 Binet 分期系統的內容為何?兩者有何差異?

    Binet 分期 定義 風險組 Rai 分期 定義
    A <3 淋巴組織區域(lymphoid areas) Low 0 Lymphocytosis only
    B ≥3 淋巴組織區域 Intermediate I Lymphadenopathy
    II Hepato- or splenomegaly
    C Hemoglobin <10 g/dL 或 platelets <100×10⁹/L High III Hemoglobin <11 g/dL
    IV Platelets <100×10⁹/L
    • Rai 分期以血球數與器官腫大為主要依據(0=僅淋巴球增多,I=淋巴結病,II=肝脾腫大,III=貧血,IV=血小板低下)。
    • Binet 分期以受侵犯的淋巴組織區域數(A/B)加上血球數(C)分級,High-risk 為 Binet C 或 Rai III–IV。
    • 兩系統皆以臨床評估與 CBC 為基礎,臨床實務中用於分類需治療的進展期病人。

  2. CLL 的細胞遺傳學/基因體分析主要有哪三種方法?各自角色為何?

    • FISH:最常用,因多數 CLL 細胞不活躍分裂,FISH 可在間期細胞偵測特定染色體異常,靈敏度高、廣泛可行。
    • Stimulated karyotype analysis:可偵測分裂細胞的染色體缺陷,對評估 complex karyotype 有價值。
    • Next-generation sequencing (NGS) DNA mutation analysis:精準度最高,可涵蓋 >90% 已知的 CLL 基因缺陷(包括 TP53 突變)。
    • 三者為互補角色(complementary),合併使用可精進個別病人的預後判斷。

  3. 標準 CLL FISH panel 包含哪些探針?其階層式風險排序(hierarchical model)為何?

    • 標準探針:17p13(TP53 locus)、11q22.3(ATM locus)、trisomy 12、13q14(miR15A/miR16-1 loci)。
    • 疾病進展風險階層排序(由高到低): 17p13 deletion > 11q22.3 deletion > trisomy 12 > 13q14 deletion(單獨)
    • 加做 14q32(IGH locus)探針有助鑑別 CLL 與 mantle cell lymphoma。

  4. 17p13 deletion 與 TP53 突變的臨床意義為何?

    • 17p13 deletion 導致 1 個 TP53 allele 缺失,診斷時盛行率約 5–10%,但在後線疾病(later disease stages)更常見。
    • 有 17p13 deletion 的病人中,約 80% 在剩餘的 TP53 allele 上帶有功能喪失突變(dysfunctional mutation),導致 p53 功能完全喪失。
    • TP53 disruption(deletion 及/或 mutation)是最重要的不良預後因子之一,且與傳統化學治療反應不佳高度相關,是選擇標靶治療而非 chemoimmunotherapy 的關鍵依據。

  5. 什麼程度的 karyotype 複雜度稱為「complex karyotype」?其臨床意義?

    • Stimulated karyotype 上出現 **3 個(或以上)**細胞遺傳學異常稱為 complex karyotype,與更侵襲性疾病及較差治療反應相關。
    • 新資料顯示以 5 個異常作為「high-complex karyotype」的 cutoff 在臨床上也具意義。

  6. IGHV mutation status 如何定義?其預後意義為何?VH3-21 有何特殊性?

    • 以體細胞高突變(somatic hypermutation)程度定義:
      • Mutated IGHV:與 germline 序列一致性 ≤98%(約占 55% 病人),疾病較不具侵襲性、存活較長。
      • Unmutated IGHV:與 germline 一致性 >98%(約占 45% 病人),疾病較侵襲性。
    • 例外:使用 VH3-21 的病人,不論突變狀態,預後都較差。
    • IGHV mutation status 於診斷時測定後終身不變,是穩定的預後標記,也影響標靶藥物治療效益(如 unmutated IGHV 病人接受 BTKi 加 CD20 抗體的效益更明顯)。

  7. CLL-International Prognostic Index (CLL-IPI) 的組成與計分為何?

    Characteristic Assigned risk score
    TP53 deleted or mutated 4
    IGHV unmutated 2
    β2-Microglobulin >3.5 mg/dL 2
    Rai stage 1–4 or Binet stage B–C 1
    Age >65 1
    • 加總風險分數後分級:0–1 分 = low risk;2–3 分 = intermediate risk;4–6 分 = high risk;7–10 分 = very high risk。
    • Low-risk 病人 10 年 treatment-free 估計為 65.9%。
    • Intermediate/high/very-high risk 的中位首次治療時間分別為 52、42、19 個月。
    • CLL-IPI 也可預測治療後的 PFS,但在標靶治療時代仍有待進一步驗證(further validation warranted)。

  8. 除了 FISH、IGHV 之外,還有哪些預後標記?各自限制為何(概述即可)?

    • ZAP70:高表現與較侵襲性疾病相關,但因流式細胞儀對細胞內蛋白定量技術困難,臨床實用性已下降。
    • CD38:高表現與較侵襲性疾病、較差預後相關,但在個別病人身上表現量非恆定,cutoff 不易界定。
    • CD49d(VLA-4 之 α4 integrin 次單元):是最強的以流式為基礎的 OS 預測因子,表現量在個別病人中較穩定,但檢測普及度與報告方式不一。
    • β2-microglobulin (B2M):升高(>正常上限 2 倍)與腫瘤負荷增加、較短 treatment-free survival 及 OS 相關;經腎臟代謝,腎功能不全時會偏高。
    • Lymphocyte doubling time (LDT):傳統以 <12 個月為預後不良界線,但 ALC 僅反映 <10% 的總體腫瘤負荷,現多認為不應單獨作為預後或治療起始依據。

Management

Section titled “Management”

  1. CLL 目前是否建議「早期治療」(尚未達治療指徵前就介入)?

    • 不建議。目前沒有證據顯示提早治療對無症狀早期 CLL 病人有生存或其他臨床效益(no proven benefit to early treatment)。
    • 治療起始一律依 iwCLL guideline 的治療指徵(indications for treatment)決定,不論初治或復發/難治病人皆同。

  2. iwCLL 2018 guideline 所定義的治療指徵有哪些?

    Indication 重點內容
    Bone marrow failure 貧血(Hb <10 g/dL)及/或血小板低下(<100×10⁹/L 且持續下降);需骨髓檢查確認
    Symptomatic disease 6 個月內非刻意體重減輕 >10%;ECOG PS ≥2 或無法工作/從事日常活動之疲勞;不明原因發燒 >38°C ≥2 週;不明原因夜間盜汗 >1 個月
    Splenomegaly Massive(左肋緣下 >6 cm)或有症狀/持續進展
    Lymphadenopathy Massive(最長徑 >10 cm)或有症狀/持續進展
    Progressive lymphocytosis 2 個月內 ALC 增加 >50%,或 lymphocyte doubling time <6 個月
    Autoimmune complications 對類固醇反應不佳的自體免疫貧血或血小板低下
    Extranodal involvement 有症狀或功能性(如皮膚、腎臟、肺、脊椎)
    • 使用「疲勞」作為唯一治療指徵時,須審慎排除其他病因。
    • Progressive lymphocytosis 的 LDT 判讀需連續多次(2 週一次,持續 2–3 個月)ALC 檢測做線性迴歸分析;初始 ALC <30×10⁹/L 者可能需更長觀察期;需排除感染、類固醇等其他造成淋巴球增加的因素。

  3. 啟動全身治療(尤其是 monoclonal antibody 或骨髓抑制藥物)前需注意哪些事項?

    • 檢測 hepatitis B、hepatitis C 病毒感染狀態(治療可能造成潛伏感染 reactivation)。
    • 依 NCCN guideline,接受 PI3K inhibitor、purine analog、alemtuzumab 或 bendamustine 的病人建議做 herpesvirus 及 PJP 預防性投藥;接受 BTK inhibitor 且感染高風險者也可考慮。
    • Venetoclax 與 monoclonal antibody 可造成 CLL 細胞快速細胞毒殺,有 tumor lysis syndrome (TLS) 風險;高腫瘤負荷病人於治療起始時建議預防性 allopurinol、水分補充及密切監測。

  4. 目前 FDA 核准可用於 CLL 初治(treatment-naive)的 covalent BTK inhibitor 有哪三種?其關鍵試驗與結果為何?

    • Ibrutinib:第一個核准用於初治 CLL 的標靶藥物(RESONATE-2 試驗,對照 chlorambucil,老年病人);7 年 PFS 59%。A041202/ECOG 1912 顯示 ibrutinib(±rituximab)優於 bendamustine+rituximab;E1912 顯示 ibrutinib+rituximab 優於 FCR(尤其 unmutated IGHV 病人獲益最明顯)。
    • Acalabrutinib:ELEVATE TN 試驗,acalabrutinib 單用或加 obinutuzumab 對照 chlorambucil+obinutuzumab;4 年 PFS 分別為 87%(加 obinutuzumab)與 77.9%(單用);加 obinutuzumab 增加毒性、降低給藥便利性。
    • Zanubrutinib:SEQUOIA 試驗,對照 bendamustine+rituximab;無 del17p 世代 2 年 PFS 85.5%;有 del17p 的非隨機世代 2 年 PFS 88.9%。
    • 三者機轉皆為口服、covalent(不可逆共價結合 BTK 酵素活性中心附近的 cysteine 殘基)。

  5. BTK inhibitor 常見的毒性有哪些?不同藥物間的安全性差異?

    • 治療初期常見淋巴球暫時上升(治療相關 lymphocytosis,為 redistribution 現象,並非治療失敗,通常 1 個月達峰,之後緩慢下降;這是 class effect,不需特別處理)。
    • 嚴重毒性:atrial fibrillation、ventricular arrhythmia、bleeding、hypertension。
    • 其他常見但多為輕度:GERD、頭痛、關節/肌肉痛、腹瀉;感染雖常見,但整體感染率未明顯高於其他療法。
    • 心臟毒性(尤其 ibrutinib)發生率高於 acalabrutinib 與 zanubrutinib,因此 NCCN guideline 將 acalabrutinib、zanubrutinib 列為「preferred」,ibrutinib 列為「other recommended」。
    • BTK inhibitor 現行治療模式為無限期給藥(indefinite dosing),故毒性管理對維持療效至關重要。

  6. Venetoclax 於初治 CLL 的使用方式與關鍵試驗為何?

    • Venetoclax 是口服的 BCL2 抑制劑。
    • CLL14 試驗:venetoclax + obinutuzumab(固定療程 1 年)對照 chlorambucil + obinutuzumab,用於有共病(coexisting medical condition)的初治病人。
    • 5 年追蹤:venetoclax+obinutuzumab 組 PFS 顯著延長,62.6% 存活且無疾病進展。
    • Undetectable MRD(骨髓中 <1 CLL cell/10,000 leukocytes)在 venetoclax+obinutuzumab 組達 57%。
    • 主要毒性:neutropenia、tumor lysis syndrome(venetoclax 或 obinutuzumab 單獨皆可造成)。
    • Venetoclax 採每週劑量遞增(ramp-up dosing):20 mg → 50 mg → 100 mg → 200 mg → 400 mg,依 TLS 風險(依淋巴結大小、淋巴球數)決定是否住院監測及 lab 監測時機(dose escalation day 前後)。

  7. Chemoimmunotherapy(如 FCR)在現今 CLL 治療中還有角色嗎?

    • 對多數初治病人已不建議作為首選,因標靶藥物頭對頭試驗顯示更優。
    • 例外:IGHV mutated 且無高風險細胞遺傳學異常的年輕(≤65 歲)、體能良好病人,FCR 長期追蹤中位 PFS 達 14.6 年,可能代表「治癒(cure)」的一群。
    • 但須注意 FCR 毒性包括短期骨髓抑制、感染併發症,以及長期 therapy-related MDS/AML 風險;而具良好 PFS 表現的這群病人,以固定療程標靶治療(fixed duration targeted therapy)也能達到相似的優良 PFS,且無 t-MDS/AML 風險。

  8. MRD(minimal residual disease)在 CLL 治療評估的角色與現況?

    • 使用時限療法(chemotherapy 或 venetoclax-based)時,治療結束時 MRD 陽性與較短 PFS 相關。
    • 現有數據多來自 flow-based MRD,敏感度 10⁻⁴(1/10,000 leukocytes)。
    • NGS 方法敏感度可達 10⁻⁶(1/1,000,000 leukocytes)。
    • 目前尚無足夠證據支持以 end-of-therapy 或 midtherapy MRD 狀態來指導治療決策,此為現行臨床試驗研究中的議題。

  9. 復發/難治 CLL 何時需要治療?評估重點為何?

    • 可安全觀察至符合 iwCLL 進展期治療指徵(同 Table 47-2)再治療。
    • 治療前評估與初治類似:CLL 生物學風險(FISH/IGHV/TP53)、疾病負荷、依治療選項篩檢 hepatitis B/C。
    • Chemoimmunotherapy 不建議用於復發/難治 CLL。

  10. 復發/難治 CLL 藥物選擇的一般原則(sequencing)為何?

    • 若病人初治為 covalent BTK inhibitor,病程中進展 → 可成功轉換為 venetoclax-based 治療。
    • 由於所有 covalent BTK inhibitor 共用相同藥物結合位點,一種 covalent BTKi 進展後,不能換用另一種 covalent BTKi(需換機轉)。
    • 若病人初治為 venetoclax-based,疾病進展時可成功以 BTK inhibitor-based 治療。
    • Venetoclax-based 治療若曾有長期無病間隔(long disease-free interval)後復發,可考慮 retreatment(再挑戰同類藥物)。
    • 尚無前瞻性研究直接比較兩種 sequence(BTKi→BCL2i vs BCL2i→BTKi)孰優,現有資料顯示兩種順序皆合理。

  11. Covalent BTK inhibitor 抗藥性的主要分子機轉為何?

    • 最常見:BTK C481 突變(covalent BTK inhibitor 的結合位點),降低藥物親和力,並使其功能上轉變為 noncovalent 抑制劑的作用模式。
    • 也可見 PLCγ2 gain-of-function 突變,造成 BCR 訊號不依賴上游 BTK 而自主活化(autonomous BCR signaling)。
    • 這些突變在 ibrutinib 或 acalabrutinib 進展病人中最高可見於 80%,且常可在臨床進展前提早偵測到。
    • Zanubrutinib 的 C481S 抗藥資料尚不成熟,但已有觀察到。

  12. Pirtobrutinib 是什麼藥物?與 covalent BTK inhibitor 有何不同?適應症為何?

    • Pirtobrutinib 是高度選擇性的 noncovalent(reversible)BTK inhibitor,因應已知的 BTK 突變抗藥機轉而開發。
    • 已獲 FDA 加速核准用於復發/難治疾病,且需先前接受過 covalent BTK inhibitor 及 venetoclax 治療(兩線治療後)。
    • BRUIN 第 1/2 期研究:overall response rate 73.3%,中位 PFS 19.3 個月;活性不依賴 BTK 突變狀態。
    • 因高度選擇性,耐受性佳,因毒性而停藥比例低。
    • Pirtobrutinib 也會產生抗藥突變,常見為 gatekeeper mutation(T474)或影響激酶功能的突變(以 L528W 最常見),且較 covalent BTKi 的抗藥突變型態更多樣。

  13. Venetoclax 用於復發/難治 CLL 的關鍵試驗與結果?

    • MURANO 試驗:venetoclax + rituximab(固定 2 年療程)對照 bendamustine + rituximab。
    • Venetoclax+rituximab 中位 PFS 54.7 個月。
    • 達 undetectable MRD 的病人有顯著更長的緩解期。
    • Venetoclax 單藥(monotherapy)第 2 期研究:先前接受過 ibrutinib 或 idelalisib 治療的病人,對 ibrutinib 治療失敗族群,中位 PFS 為 24 個月。

  14. PI3Kδ inhibitor(idelalisib、duvelisib)在現今 CLL 治療的角色為何?

    • 機轉:抑制 PI3Kδ 使下游 AKT、mTOR 絲胺酸/蘇胺酸激酶無法磷酸化,降低 BCR-pathway 訊號。
    • Idelalisib + rituximab、duvelisib 單藥皆在復發/難治 CLL 顯示療效(中位 PFS 分別 15.8、13.3 個月),但研究族群多為未曾接受過 BTKi 者。
    • 因顯著毒性且在新型藥物時代療效有限,目前使用已大幅受限(limited usage in current therapeutic era)。

  15. CAR-T 治療在 CLL 的現況為何?哪個產品已獲核准?

    • Lisocabtagene maraleucel(liso-cel)已獲 FDA 加速核准,用於先前接受過 BTK inhibitor 及 BCL2 inhibitor 治療的復發/難治 CLL 病人。
    • 依據 TRANSCEND CLL 004 第 1/2 期研究:complete response 18%,overall response rate 43%。
    • 緩解深度與緩解持續時間相關(CR 者 PFS 顯著長於 PR 者)。
    • 毒性:cytokine release syndrome 85%(grade ≥3 者 9%);neurologic toxicity 45%(grade 3 者 18%、grade 4 者 1%)。
    • CLL 因固有免疫抑制(inherent immunosuppression),CAR-T 發展速度較其他淋巴腫瘤慢,目前仍在探索最佳產品與使用時機。

  16. 異體幹細胞移植(allo-SCT)在 CLL 的角色與現況?

    • 理論上可透過恢復免疫監視(immune surveillance)與 immune-based cytotoxicity 達到長期疾病控制甚至治癒。
    • 首選方式為 reduced-intensity conditioning (RIC) allo-SCT,適用於**極高風險(very-high-risk)**的復發/難治病人。
    • 5 年 PFS 約 35–40%,但併發慢性 graft-versus-host disease,治療相關死亡率約 20%。
    • 最佳效果見於較年輕、體能較好、殘餘 CLL 極少(MRD 陰性)且未經多線前治療的病人。
    • 由於高效標靶小分子藥物與免疫治療的普及,allo-SCT 的角色已明顯淡化,但極高風險病人仍應轉介至具移植經驗中心早期評估。

Complications of CLL

Section titled “Complications of CLL”

  1. CLL 病人為何容易感染?最重要的感染機轉與病原體有哪些?

    • CLL 病程中先天性(innate)與後天性(acquired)免疫功能皆缺損,免疫缺陷程度隨疾病進展加重。
    • 體液免疫受損 → 增加對莢膜菌(encapsulated organisms,如 Streptococcus pneumoniae、Staphylococcus aureus)的重症感染風險,任何疾病階段皆可發生。
    • 細胞免疫(T-cell)缺損 → 增加皰疹病毒(herpesvirus)再活化風險:VZV 再活化(帶狀疱疹,常併發 postherpetic neuralgia,亦可能瀰散化);HSV 再活化;CMV 再活化(更常見於晚期疾病及接受淋巴毒性治療者)。
    • 晚期疾病、免疫抑制治療、allo-HSCT 病人黴菌及非典型細菌感染風險高;BTK inhibitor 因影響 macrophage 活化,與侵襲性麴菌(aspergillus)感染相關(但整體盛行率仍低)。

  2. CLL 病人的疫苗接種原則為何?

    • CLL 病人對疫苗反應通常較差(suboptimal)。
    • 應依循 CDC 疫苗接種建議。
    • 活病毒疫苗(live-virus vaccine,如黃熱病疫苗)為禁忌。

  3. CLL 病人是否建議常規使用預防性抗微生物藥物或 IVIG?

    • 預防性抗微生物治療(prophylactic antimicrobial therapy)在 CLL 尚未證實有價值,但預防性抗病毒藥物可降低 VZV、HSV 再活化風險(尤其反覆感染者)。
    • IVIG(0.4 mg/kg,每 4 週一次)已顯示可降低感染風險,但未必能延長 OS;應僅在合併 hypogammaglobulinemia 且有反覆感染的病人考慮使用;皮下劑型亦可居家使用。

  4. CLL 相關的自體免疫併發症盛行率與致病機轉為何?

    • 約 5–10% 病人有自體免疫併發症,絕大多數為血液性(hematologic)。
    • >90% 的自體免疫血球低下,是因 CLL 細胞破壞 T-cell 功能,導致自體耐受性喪失(loss of self-tolerance)。

  5. 自體免疫溶血性貧血(AIHA)如何診斷與治療?

    • 典型表現:reticulocytosis(無出血情況下)、LDH 升高、間接膽紅素升高、direct antiglobulin test (DAT) 陽性(偵測 surface-bound anti-RBC IgG 及補體分解產物 C3d)。
    • DAT 陽性不等於 AIHA:約 15–20% CLL 病人 DAT 陽性,但其中僅約 35% 真正發展成 AIHA。
    • 治療:貧血且紅血球生成功能足夠者,先用類固醇免疫抑制;嚴重貧血或對類固醇反應慢者可加 IVIG;易復發,常需長期免疫抑制或加用 anti-CD20 單抗;有報告顯示 BTK inhibitor 對 CLL 相關 AIHA 有效;脾臟切除(splenectomy)效果較差(不如用於 idiopathic AIHA)。

  6. CLL 相關的免疫性血小板低下(ITP)如何評估與處置?

    • 需先鑑別是骨髓衰竭導致的血小板低下(先貧血後血小板低)或**免疫性(ITP)**血小板低下(單純血小板低下無貧血)。
    • Insidious onset 且 platelet >50×10⁹/L 時考慮 hypersplenism;acute onset 或嚴重血小板低下(<30×10⁹/L)更可能是 ITP。
    • Antiplatelet antibody assay 敏感度/特異度皆低,對診斷幫助有限,ITP 診斷仍為 exclusion diagnosis。
    • 無出血且 platelet >20×10⁹/L:可觀察、衛教,不需積極治療。
    • 需治療者:類固醇(±rituximab)為一線;thrombopoietin agonist 適用於反應慢或不佳者;脾臟切除效果不如 primary ITP;合併 AIHA 與骨髓衰竭之複合型自體免疫血球低下,可用治療兩者共通的療法。

  7. Pure red cell aplasia (PRCA) 的特徵與治療原則?

    • 表現:貧血、reticulocyte count 極低、無溶血或出血證據。
    • 確診需骨髓檢查顯示 erythroid-lineage maturation arrest。
    • 鑑別診斷須排除 parvovirus 及其他病毒感染;因體液免疫不足,以 PCR 偵測 parvovirus、CMV viremia 較血清學(serology)更可靠。
    • 治療:免疫抑制(prednisone + cyclosporine);因紅血球生成恢復有延遲(lag time),臨床改善常較慢,常需長期免疫抑制以維持足夠 hemoglobin。

  8. 什麼是 Richter transformation?危險因子、診斷方式與預後為何?

    • 定義:CLL 轉化為侵襲性淋巴瘤,最常見為 diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL),可發生於病程任何時期,發生率約 0.5%/年。
    • 最高風險族群:帶有 NOTCH1 突變 或 17p13 deletion/TP53 異常的病人。
    • 臨床懷疑時機:LDH 快速升高、疾病快速進展、短時間內出現體重減輕或夜間盜汗等體質性症狀。
    • 診斷首選 excisional lymph node biopsy;部分情況下 core biopsy 亦可診斷;PET 掃描有助於選擇活檢部位(direct biopsy)。
    • 分子機轉(clonal vs de novo)區分:約 80% 發展 DLBCL 的 CLL 病人,DLBCL 細胞與原 CLL clone 有克隆相關性(clonally related,transformation),預後極差;約 20% 為與 CLL clone 不相關的 de novo DLBCL,預後相對較好。兩者可用配對 CLL 與 DLBCL 檢體的 VDJ rearrangement analysis 區分。
    • 治療:目前無標準治療(no standard of care),應優先考慮臨床試驗;傳統標準強度化療效果通常不佳;適合的病人應嘗試 allo-SCT。
    • CLL 病人也有較高風險發生 Hodgkin lymphoma 及其他 B 細胞惡性疾病。

  9. CLL 病人的皮膚癌風險為何?應如何監測?

    • CLL 顯著增加皮膚惡性腫瘤的風險與侵襲性:鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma)與基底細胞癌(basal-cell carcinoma)風險增加 5–10 倍,且局部侵犯與遠端轉移風險較高。
    • 黑色素瘤(melanoma)風險也顯著增加,疾病越侵襲、預後越差。
    • 衛教重點:限制紫外線暴露,定期自我檢查及提示,建議每年由皮膚科醫師檢查。

  10. CLL 病人整體次發惡性腫瘤(second malignancy)風險與照護原則?

    • CLL 病人罹患非皮膚性(noncutaneous)次發惡性腫瘤風險增加,是重要的病態與死亡原因(major cause of morbidity and mortality)。
    • 照護原則:病人應減少高風險行為,並依標準癌症篩檢指引(standard cancer-preventive screening guidelines)執行常規篩檢。

Bibliography(頁 593–595)未逐條轉換,如需查證原始文獻請對照原書。