Chapter 2: Consultative Hematology 2 — Outpatient Hematology Topics

作者:Jennifer R. Green

Key Points(重點摘要)

• American Society of Hematology(ASH)Choosing Wisely 是一項實證基礎資源,用於評估醫療資源、檢驗與處置的合理使用(stewardship)。
• Thrombocytopenia 可由多種機轉造成,治療應依病因與病人個別風險因子個別化處理。
• 初次會診時應以 blood smear review 排除 pseudothrombocytopenia。HIV、hepatitis B virus、hepatitis C virus 是常見造成 secondary thrombocytopenia 的病因,這些檢驗通常應納入初步評估。
• Immune thrombocytopenic purpura(ITP)沒有可靠或確診性的實驗室檢查,診斷仍以排除法為主。
• Chronic liver disease 病人常見慢性、輕至中度的 thrombocytopenia,機轉包括 thrombopoietin(TPO)生成減少與脾臟隔離(splenic sequestration)。
• Chronic liver disease 合併 thrombocytopenia、需接受手術處置的病人,可於術前短期使用 thrombopoietin receptor agonist——avatrombopag 或 lusutrombopag——提升血小板數以利手術。
• 評估疑似出血性疾病(bleeding disorder)的病人須詳細詢問個人及家族病史,並使用實驗室檢查、異常時進行 mixing study,再依結果進一步做特定凝血因子檢測。
• 部分有出血病史或理學檢查提示出血疾病的病人,其實驗室檢查可能完全正常。一項研究顯示,遺傳性黏膜皮膚出血(hereditary mucocutaneous bleeding)病人中,實驗室檢查的診斷效益(diagnostic efficacy)僅約 40%。
• 質地硬、固定、不觸痛且腫大的淋巴結,應懷疑惡性腫瘤(malignancy)。
• 做淋巴瘤(lymphoma)的組織學診斷時,excisional lymph node biopsy 優於 fine needle aspiration。
• Splenomegaly 應依臨床情境進一步以理學檢查與適當影像學評估。

The role of the hematology consultant(血液科顧問的角色)

1. 血液科顧問(hematology consultant)在臨床照護體系中扮演什麼角色?

   • 對轉診醫師或醫療體系,就非惡性(nonmalignant)或腫瘤性(neoplastic)血液疾病的診斷與處置提供專業意見。
   • 職責可能包括:委員會參與、相關藥物之適當使用或標準化評估、臨床照護指引訂定、輸血服務政策與流程建立、與健康資訊科技團隊合作優化電子病歷,或針對照護體系中未滿足的需求提供 systems-based hematology approach。
   • 須理解多科(multidisciplinary)溝通對協同照護的重要性——血液科病人常合併多重共病,可能需要跨科協助以優化臨床照護。
   • 照護團隊可能包含:醫師、nurse practitioner、physician assistant、住院醫師/實習醫師、醫學生、個案管理師、藥師、社工、物理或職能治療師,以及病人本人、家屬或照顧者。

2. ASH Choosing Wisely campaign 的目的與臨床意義是什麼?

   • 教育臨床醫師辨識常見但缺乏實證支持、重複或甚至有害的檢驗或處置。
   • 有效的門診血液科諮詢須確保轉診醫師與顧問對於「問題所在」有清楚共識,以此引導建議的方向與完整性,並兼顧成本效益(避免不必要的診斷與治療性措施)。

Thrombocytopenia(血小板低下)

3. Thrombocytopenia 的定義為何?評估時應掌握哪些關鍵資訊?

   • 通常定義為 platelet count <150000/μL。
   • 評估時應取得並回顧既往檢驗紀錄以建立歷史趨勢;時間軸、持續時間、合併的臨床情境、用藥清單,以及 thrombocytopenia 的嚴重程度都有助於鑑別診斷。
   • Thrombocytopenia 可為先天性(inherited)或後天性(acquired),病因範圍廣泛,因此詳細病史(含家族史)是評估的核心。

4. Thrombocytopenia 的常見病因有哪些?病史時序如何協助鑑別診斷?

   • 常見病因包括:感染或敗血症、急性疾病、術後狀態、消耗性(consumption)、破壞性(destruction)、生成不足(underproduction)、原發性骨髓疾病/惡性腫瘤、thrombotic microangiopathies、遺傳性骨髓衰竭或血小板疾病、多重因子(multifactorial)、脾腫大/脾機能亢進(splenomegaly/hypersplenism),以及藥物。
   • 新發(new-onset)thrombocytopenia 常提示急性疾病、藥物相關副作用,或潛在感染。
   • 長期存在或有多位家族成員受影響的 thrombocytopenia,則提示遺傳性血小板疾病或原發性骨髓疾病的可能。

5. Thrombocytopenia 的治療原則為何?

   • 治療高度個別化,取決於推測病因。
   • 例如:drug-induced thrombocytopenic purpura(DITP)病人,若有出血風險,可考慮 platelet transfusion 及暫停抗凝藥物(anticoagulant prophylaxis);相對地,heparin-induced thrombocytopenia 須立即改用非 heparin 類抗凝劑,且 platelet transfusion 屬於相對禁忌(relative contraindication)。
   • 若無禁忌,platelet count 降至 <10000/μL 時通常給予 prophylactic platelet transfusion；合併出血、發燒性疾病、預定侵入性處置,或接受某些化療方案的病人,可能需要較高的血小板閾值。
   • 應常規檢視周邊血液抹片(peripheral blood film),特別注意是否合併紅血球溶血(concurrent RBC hemolysis),因為這可能提示如 thrombotic microangiopathy 或 Evans syndrome 等潛在病程。

6. 何謂 mild thrombocytopenia?其臨床意義為何?

   • Platelet count 介於 100000/μL 到 <150000/μL。
   • 本身不危險,但可能是許多具重要健康影響疾病的初始表現,故仍應仔細詢問感染、自體免疫疾病或惡性腫瘤的症狀與徵象,並詢問家族史。
   • 理學檢查應著重於淋巴結腫大、肝脾腫大、皮疹及出血徵象的評估。
   • 是否/何時進行骨髓檢查屬於個別化臨床決策;primary bone marrow disorder(如 myelodysplasia)的發生率隨年齡增加,但流行病學研究顯示 ITP 在老年病人中也相當常見。

7. 何時應該安排骨髓檢查來評估 thrombocytopenia?

   • 典型 ITP(孤立性 thrombocytopenia,周邊血抹片、CBC 及理學檢查均無其他異常)一般不需要骨髓檢查,除非病程對治療反應不佳(refractory)或表現不典型(atypical)。
   • 若合併不明原因的症狀,或有其他伴隨的血液學異常時,通常建議進行骨髓檢查。
   • 任何 thrombocytopenia 情境都需密切追蹤 CBC 趨勢,以確立血小板下降的走勢與速度(trend and pace)。

8. ITP 的診斷方式為何?有無確診性檢驗?

   • ITP 沒有可靠或確診性的實驗室檢查。
   • 診斷是在排除其他 thrombocytopenia 病因後,「認為很可能」(considered likely)成立的診斷,屬於排除性診斷(diagnosis of exclusion)。

Thrombocytopenia of chronic liver disease(慢性肝病相關血小板低下)

9. Chronic liver disease 相關 thrombocytopenia 的典型表現與機轉為何?

   • 典型表現為輕至中度 thrombocytopenia,基礎血小板數常在 40000/μL 至 120000/μL 之間。
   • 機轉通常為多重因子(multifactorial):病肝造成 TPO 生成減少、低度慢性消耗性過程(增加的 thrombin generation)、fibrinolysis 異常,以及肝硬化/portal hypertension 病人的脾臟隔離(splenic sequestration)成分。
   • 脾腫大造成血小板在脾臟血管網中被隔離(sequestration)。

10. 何種情況會使 chronic liver disease 病人的 thrombocytopenia 惡化?

    • 合併複雜化機轉,例如 hepatitis C 感染或自體免疫性肝炎相關的續發性 ITP,或急性疾病、感染、臨床出血造成血小板消耗增加。
    • 在急性疾病或住院期間,若基礎血小板本已偏低,可能降至 <30000/μL,尤其是在急性病況惡化時。

11. Chronic liver disease 病人需接受手術處置時,如何處理伴隨的 thrombocytopenia?

    • 多數 chronic liver disease 病人的 thrombocytopenia 並不嚴重到需要在急性疾病或手術以外的情境下介入處置。
    • 對於較嚴重的 thrombocytopenia(platelet count <50000/μL)且需接受手術處置的病人,可於術前短期給予 thrombopoietin receptor agonist,以在圍術期(perioperative)提升血小板數。
    • 美國 FDA 目前核准 2 種口服小分子 thrombopoietin receptor agonist 用於此適應症:avatrombopag(依據 ADAPT-1、ADAPT-2 phase 3 試驗)與 lusutrombopag(依據 L-PLUS 1、L-PLUS 2 試驗)。
    • 兩者均能有效提升 chronic liver disease 病人的血小板數,且副作用輕微,可避免圍術期輸注血小板(platelet transfusion)。這些試驗中並未觀察到明顯升高的靜脈血栓栓塞併發症(包括 splanchnic vein thrombosis)。

12. 為什麼 eltrombopag 未被核准用於此適應症?口試委員可能如何刁難這一題?

    • 一項評估 eltrombopag 用於相同適應症的隨機試驗——ELEVATE——因 eltrombopag 組發生過多的 portal vein thrombosis(門靜脈血栓)而提前中止。
    • 這是與 avatrombopag、lusutrombopag 相對安全性的重要對比:同為 TPO receptor agonist,但並非所有藥物在肝病族群中都有相同的安全性數據,不可一概而論。

Thrombocytopenia associated with infection(感染相關血小板低下)

13. 感染相關 thrombocytopenia 的機轉有哪些?

    • 病毒感染:megakaryocyte 受感染,導致血小板生成受抑制。
    • Rickettsial 感染:血小板於 vasculitic lesion 中被消耗。
    • 菌血症(bacteremia):血小板消耗可能來自瀰漫性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation)或免疫複合體包覆血小板(immune complex-coated platelet)清除增加。

14. 哪些病毒感染常引起 secondary immune thrombocytopenia,應納入評估?

    • HIV、hepatitis B(HBV)、hepatitis C(HCV)、SARS-CoV-2、Epstein-Barr virus(EBV)、cytomegalovirus(CMV)。
    • 這些檢驗依臨床情境合理納入初步或後續的實驗室評估。
    • 感染相關 thrombocytopenia 常因合併使用抗生素而難以與 DITP 區分,須花時間仔細詢問病史並輔以相關實驗室評估。

Thrombocytopenia associated with medications(藥物相關血小板低下)

15. 應如何評估懷疑 DITP 的病人?哪些藥物是常見兇手?

    • 應詳細詢問新開立的處方藥、非處方藥或草藥類產品的使用史。
    • 含 sulfa 的抗生素常導致嚴重 thrombocytopenia;抗癲癇藥 valproic acid 等其他藥物則可能造成輕度 thrombocytopenia。
    • 含 quinine 的產品(如 tonic water)也應被視為輕度 thrombocytopenia 的可能病因。
    • 可透過藥物資料庫查詢、藥局團隊協助及文獻查證,依個案評估各藥物的 thrombocytopenia 發生率;有時停用非必要藥物是唯一可行的處置選項。

16. 何謂 pseudothrombocytopenia?為何須在初次會診時排除?

    • Platelet clumping(血小板凝集)造成的假性低血小板數值,可能發生在試管中因血小板活化,或因抗體與 EDTA 抗凝劑作用而產生。
    • 應於初次會診時透過 review of a blood smear 排除。
    • 可透過改用 sodium citrate 或 acid-citrate-dextrose 抗凝管重新採血來改善凝集現象。
    • 真正的 DITP 常導致臨床出血,但 pseudothrombocytopenia 不會造成出血——這是鑑別的關鍵臨床線索。

Approach to the patient with excessive bleeding(過度出血病人的評估)

Importance of medical history(病史的重要性)

17. 評估疑似出血性疾病的病人時,病史應涵蓋哪些面向?

    • 詳細詢問出血症狀的位置(location)、頻率(frequency)、型態(pattern)、持續時間(duration)、發病年齡(age of onset),以及達成止血(hemostasis)所需的時間。
    • 出血部位可提示受影響的止血系統成分:
      • Primary hemostasis 異常(血小板、von Willebrand factor):黏膜皮膚出血(mucocutaneous bleeding),如瘀青易生、鼻出血(epistaxis)、牙科處置時牙齦出血、月經過多(heavy menstrual bleeding)、產後出血(postpartum hemorrhage)。
      • Secondary hemostasis 異常(凝血因子缺乏):深層組織出血,包括關節、肌肉及中樞神經系統出血。
    • 應詢問目前用藥與草藥補充品的使用,以及家族出血史,並回顧手術、牙科處置與外傷的出血挑戰史。女性應特別詢問月經與產科病史。

18. 出血症狀的發病年齡如何幫助區分先天性與後天性出血疾病?

    • 雖然先天性疾病可在任何年齡表現,但長期病史或幼年即發病的症狀更提示先天性疾病;成年後才出現的症狀則更可能為後天性疾病。
    • 部分先天性凝血因子缺乏可能到成年後才表現,例如輕度因子缺乏或表現型多變的凝血因子缺乏(如 factor XI deficiency)。

Bleeding assessment tools(出血評估工具,BATs)

19. 何謂 Bleeding Assessment Tools(BATs)?其發展沿革為何?

    • BATs 是標準化工具,將出血症狀的存在與嚴重度量化為單一分數。
    • Vicenza score 及其後繼版本 Molecular and Clinical Marker for the Diagnosis and Treatment of Type 1 von Willebrand Disease(MCMDM-1VWD),是最早針對 VWD 病人開發並驗證的評分工具;之後發展出兒科版本,納入臍帶殘端出血、割包皮後出血、頭皮血腫(cephalohematoma)等針對性問題。
    • 2010 年,International Society on Thrombosis and Haemostasis(ISTH) 認可一套以共識為基礎、由專家施測的問卷及評分工具——ISTH-BAT——依出血症狀給予總結分數。
    • 另有病人可自行填寫的版本 self-BAT,為驗證過的 ISTH-BAT 改編版。

20. BATs 在不同盛行率族群中的臨床效用有何不同?

    • BATs 具高 sensitivity 及 negative predictive value,在出血疾病基礎盛行率低的族群(如基層照護門診)中,最大的效用是排除不需要進一步實驗室檢查的病人。
    • 在中至高盛行率族群(如轉診至專科的病人、已知出血疾病病人的一等親)中,BATs 可與特定實驗室檢查合併使用,主要用來評估出血的嚴重程度。
    • 資料顯示,self-BAT 在 20 歲以下的生理女性中可能高估出血程度(overestimate bleeding);此年齡層仍需更多研究確認最適評估方式。

Screening tests(篩檢檢驗)

21. 出血評估中常用的初步篩檢檢驗有哪些?異常時如何進一步處理?

    • 常見篩檢檢驗包括:platelet count、prothrombin time(PT)、activated partial thromboplastin time(aPTT)。
    • 若 PT 或 aPTT 延長,須以 1:1 病人血漿與正常混合血漿進行 mixing study。
      • 混合後檢驗結果矯正(correction):提示凝血因子缺乏(factor deficiency state)。
      • 混合後未矯正(lack of correction):提示存在 inhibitor——可能是針對特定因子(如後天性 hemophilia 中的 factor VIII [FVIII] inhibitor),或全面性抑制物如 lupus anticoagulant。
    • 針對後天性 hemophilia 中的 FVIII inhibitor,由於其具時間與溫度依賴性(time- and temperature-dependent),應執行 incubated mixing study(病人血漿與正常血漿於 37°C 培養 1 至 2 小時)。

22. 篩檢檢驗(PT、aPTT、bleeding time)在偵測出血疾病上有哪些侷限?

    • Bleeding time 過去廣泛使用,但因缺乏敏感度與特異性,現已被視為過時(obsolete)。
    • 標準篩檢檢驗對輕度 FVIII、von Willebrand factor、factor IX 缺乏並不敏感,對罕見疾病如 factor XIII deficiency 亦然。
    • 因此,若病史強烈提示出血疾病,即使篩檢檢驗結果正常,仍應考慮針對這類缺乏(含罕見異常)的特定檢測。

23. PFA-100 血小板功能分析儀在評估出血疾病上的角色與限制為何?

    • PFA-100(platelet function analyzer)被提議用於篩檢疑似血小板功能異常或 VWD 的病人。
    • 原理:誘發高剪切力(high shear stress),模擬 primary hemostasis,使全血流經塗有 collagen 及 adenosine diphosphate 或 epinephrine 的膜孔;血小板黏附聚集形成血小板栓塞,阻塞孔洞,血流因而停止,記錄此段時間為 closure time(CT)。
    • 對於 severe platelet dysfunction 或 VWD(von Willebrand factor plasma levels <25%)的 CT sensitivity 與 specificity 均約為 90%。
    • 限制:對檢體採集後的時間敏感(須於 4 小時內完成檢測)、在顯著貧血或 thrombocytopenia(platelet 少於 100000/μL)時 CT 結果可能不準確,且合併使用抗血小板藥物時 CT 會有可變的延長。

24. 綜合而言,如何看待這些出血篩檢檢驗在臨床決策上的角色?

    • 到病人轉診至血液科時,前述多數(甚至全部)篩檢檢驗可能已經做過。
    • 篩檢檢驗對檢體處理敏感、其可靠性因檢驗方法而異,也可能受用藥影響;若可行,建議在檢驗前停用已知會影響結果的藥物。
    • 總結而言,篩檢檢驗雖廣泛用於辨識與出血相關的止血異常,但並非萬無一失;對出血疾病的臨床懷疑度,才是決定實驗室檢查廣度的關鍵。

Leukocytosis(白血球增多症)

25. 評估不明原因 leukocytosis 時,第一步該做什麼?最常見的病因是什麼?

    • 多數 leukocytosis 屬於反應性(reactive)或次發性(secondary)病因;最常見的不明原因 leukocytosis,是吸菸者的良性嗜中性球增多(benign neutrophilia in cigarette smokers)。
    • 周邊血抹片檢視及詳細病史與理學檢查(H&P)是評估的核心步驟,因鑑別診斷範圍相當廣泛。
    • H&P 應特別詢問潛在感染源、既往脾臟切除史、抽菸、類固醇使用。新出現的心雜音可能提示 bacterial endocarditis;滲出性咽炎(exudative pharyngitis)、脾腫大合併 lymphocytosis 可能提示 infectious mononucleosis。

26. 白血球細胞亞型(differential)如何幫助縮小 leukocytosis 的鑑別診斷?

    Table 2-1 血液科諮詢中 leukocytosis 依受影響的白血球亞型分類之病因

    Neutrophilia	Monocytosis	Eosinophilia	Lymphocytosis
    Eclampsia	Pregnancy	Allergic rhinitis	Mononucleosis syndrome
    Thyrotoxicosis	Tuberculosis	Asthma	Epstein-Barr virus
    Hypercortisolism	Syphilis	Tissue-invasive parasite	Cytomegalovirus
    Crohn disease	Endocarditis	Bronchopulmonary aspergillosis	Primary HIV
    Ulcerative colitis	Sarcoidosis	Coccidioidal infection	Viral illness
    Inflammatory/rheumatologic disease	Systemic lupus erythematosus	HIV	Pertussis
    Sweet syndrome	Asplenia	Immunodeficiency	Bartonella henselae(cat scratch disease)
    Infection	Corticosteroids	Vasculitides	Toxoplasmosis
    Bronchiectasis	Juvenile myelomonocytic leukemia	Drug reaction	Babesiosis
    Occult malignancy	Chronic myelomonocytic leukemia	Adrenal insufficiency	Drug reaction
    Trauma/burn		Pulmonary syndromes	Reactive large granular lymphocytosis
    Severe stress(emotional/physical)		Gastrointestinal syndromes	Chronic lymphocytic leukemia
    Panic		Hypereosinophilic syndrome	Monoclonal B-cell lymphocytosis
    Asplenia		Eosinophilic leukemia	Postsplenectomy lymphocytosis
    Cigarette smoking
    Tuberculosis / Chronic hepatitis
    Hereditary neutrophilia / Medications / Obesity / Corticosteroids / β-Agonists / Lithium / G-CSF or GM-CSF
    Myeloproliferative neoplasm(CML、PV、ET)

27. 哪些 CBC 表現或臨床徵象應提高對原發性骨髓疾病(尤其是骨髓增生性腫瘤或惡性腫瘤)的警覺?

    • 血紅素(hemoglobin)或血小板(platelet count)同時上升,可能反映 myeloproliferative neoplasm。
    • 慢性持續性 lymphocytosis 可能是潛在 chronic lymphocytic leukemia 的最早表現。
    • 周邊血抹片若顯示未成熟循環細胞(immature circulating forms)、合併 thrombocytosis,或明顯 basophilia,應考慮 chronic myelogenous leukemia。
    • Myeloproliferative neoplasm/myelodysplastic syndrome overlap 疾病(如 chronic myelomonocytic leukemia)可能同時合併 cytopenias、dysplastic 表現及明顯 monocytosis。
    • Alarm symptoms(非刻意體重減輕、盜汗、淋巴結腫大合併 CBC 改變)應促使進一步評估。
    • 疑似原發性骨髓疾病時,標準評估通常包括骨髓 biopsy 與 aspirate,並可能需要 flow cytometry、cytogenetics、next-generation sequencing(NGS)以偵測異常惡性 clone。

Leukopenia and neutropenia(白血球低下與嗜中性球低下)

28. Leukopenia 的定義為何?評估時應如何切入?

    • Leukopenia 定義為總白血球數低下,不區分受影響的細胞亞型。
    • 評估時應回顧既往 CBC 以建立基礎白血球數與變化速率;缺乏既往正常值,或有長期 leukopenia 趨勢,可能提示先天性問題。
    • 應進一步依受影響的特定細胞類型做鑑別。

29. Leukopenia 的機轉分類為何?常見病因有哪些?

    • 機轉上分為:骨髓生成減少(decreased marrow production),或因破壞(destruction)、邊緣化(margination)或隔離(sequestration)導致循環中白血球減少。
    • 潛在自體免疫疾病、營養缺乏及脾機能亢進(hypersplenism)可造成後天性 leukopenia。
    • 常見致病感染原(infectious pathogens):HBV、HCV、EBV、HIV、SARS-CoV-2。
    • 風濕免疫評估(含 antinuclear antibody、rheumatoid factor)可能揭露先前未被發現的風濕病程,如 lupus 或膠原血管疾病(collagen vascular disorder)。
    • 脾腫大合併 rheumatoid arthritis 應懷疑 Felty syndrome。

30. Leukopenia 評估中的周邊血抹片與骨髓檢查扮演什麼角色?

    • 應檢視周邊血抹片是否有 blast(提示 acute leukemia),或 pseudo–Pelger-Huët cells(見於 myelodysplastic syndrome)。
    • 骨髓檢查(含 flow cytometry)有助於辨識惡性 clone。
    • Next-generation sequencing(NGS)是評估「意義未明之 cytopenia」病人時的重要輔助工具,惟形態學發現仍是確診的關鍵依據。
    • 由 NGS 辨識出的 clonality 可建立如 idiopathic cytopenia of undetermined significance、clonal hematopoiesis of indeterminate potential、clonal cytopenia of undetermined significance 等診斷;其臨床意義與風險分層仍在研究中(包括與血栓、心血管疾病、血液惡性腫瘤的關聯)。

31. 用藥史在 leukopenia 評估中有何重要性?哪些藥物與機轉需特別留意?

    Table 2-2 後天性 leukopenia 的病因

    分類	內容
    Infection associated	Postinfectious、Active infection、Sepsis、Viral(HIV、CMV、EBV、hepatitis A/B/C、influenza、parvovirus、SARS-CoV-2)、Bacterial(tuberculosis、tularemia、Brucella、typhoid)、Fungal(histoplasmosis)、Rickettsial(Rocky Mountain spotted fever、ehrlichiosis)、Parasitic(malaria、leishmaniasis)
    Drug-induced	sulfasalazine、NSAIDs、clozapine、cocaine/levamisole、trimethoprim-sulfamethoxazole、sulfonamides、cephalosporins、dapsone、vancomycin、phenytoin、valproate、deferiprone
    Agranulocytosis	—
    Mild neutropenia	—
    Autoimmune	Primary autoimmune、Secondary autoimmune(systemic lupus erythematosus、rheumatoid arthritis)、Felty syndrome
    Malignancy	Acute leukemia、Myelodysplasia、Lymphoproliferative disorder、Large granular lymphocyte leukemia、Plasma cell dyscrasia、Myelophthisic process
    Nutritional	Vitamin B12 or folate deficiency、Copper deficiency、Alcohol
    Other	Acute respiratory distress syndrome、Increased neutrophil margination(hemodialysis)、Hypersplenism、Thymoma、Immunodeficiency、Iatrogenic

    • 許多藥物,包括抗生素、消炎藥、抗凝血劑及抗癲癇藥,都可能導致 leukopenia。
    • Drug-induced leukopenia 可能是劑量相關(dose related),如 phenothiazines;也可能是免疫媒介(immune mediated)。
    • 古柯鹼或海洛因(混有 levamisole 者)是健康人發生後天性 leukopenia 日益受重視的病因。

32. Neutropenia 的定義及嚴重度分級為何?

    • Neutropenia 代表 granulocytes(對抗細菌與黴菌感染的主要防禦細胞)不足。
    • 可為先天性(congenital)或後天性(acquired)來源,依 absolute neutrophil count(ANC)分為輕度、中度、重度:

    嚴重度	ANC
    Mild	>1.0×10⁹/L 至 <1.5×10⁹/L
    Moderate	>0.5×10⁹/L 至 <1.0×10⁹/L
    Severe	<0.5×10⁹/L

33. 先天性 neutropenia 有哪些classic 表現型須知道?

    • 先天性形式通常於兒童期發病,伴隨反覆感染。
    • Cyclic neutropenia 病人典型有 21 天週期性(21-day periodicity),伴隨 ANC 於 nadir(最低點)。
    • Large granular lymphocytic leukemia 與 hairy cell leukemia 皆可造成後天性 neutropenia,評估時應納入鑑別。
    • Duffy-null associated neutrophil count(DANC):此族群 ANC 偏低但不增加感染風險,亦不需治療——這是常見的口試陷阱,須與病理性 neutropenia 區分。

34. 哪些藥物典型與 agranulocytosis(骨髓抑制性)相關?

    • Classic 藥物包括:clozapine、methimazole、trimethoprim-sulfamethoxazole。
    • Neutropenia 亦可見於使用 rituximab 之後。

35. Neutropenia 病人何時需要治療?Colony-stimulating factor 的使用原則為何?

    • 許多 neutropenia 病人可無症狀且不需治療(例如 DANC 病人)。
    • 深度 neutropenia 病人在 nadir 期可能主訴疲勞或肌痛(myalgia)。
    • Colony-stimulating factor 不應在無明確病因診斷需要介入,或無嚴重威脅生命感染的情況下使用。
    • 啟動 colony-stimulating factor 的時機應綜合臨床情境與 ANC 考量,治療多保留給 ANC <500 的病人,尤其是合併活動性感染或發燒,以及接受部分抗腫瘤化療方案的病人。

Lymphadenopathy(淋巴腺病變,LAD)

36. 成人正常淋巴結的觸診特徵為何?何時應懷疑異常?

    • 成人的淋巴結通常不可觸及,惟腹股溝區(inguinal region)例外——此區小於 1.5 cm 的淋巴結仍屬正常可觸及範圍。
    • 深部淋巴結(deeper nodes)需以 CT、PET 或 MRI 影像檢查偵測。

37. 淋巴結腫大在不同照護層級中的惡性比例有何差異?這對臨床決策有何意義?

    • 在基層照護(primary care)情境,>98% 的腫大淋巴結為良性(nonmalignant)。
    • 轉診至專科評估 LAD 的病人中,約 50% 最終診斷為惡性疾病。
    • 這個顯著差異提示:轉診至血液科的 LAD 病人應以較高的惡性警覺度進行評估。

38. 評估 LAD 時,病史與理學檢查應著重哪些面向?

    Table 2-3 持續性不明原因 lymphadenopathy 之病因

    Localized	Generalized
    Bacterial infection	Mononucleosis syndrome
    Fungal infection	Epstein-Barr virus
    Tuberculosis	Cytomegalovirus
    Other mycobacterial infections	Primary HIV
    Bartonella henselae(cat scratch disease)	Chronic HIV
    Sarcoidosis	Other viral infections
    Langerhans cell histiocytosis	Leptospirosis
    Inflammatory pseudotumor	Tularemia
    Progressive transformation of germinal centers	Miliary tuberculosis
    Malignancy(如 NHL、HD、CLL、metastatic carcinoma)	Brucellosis
    Unicentric Castleman disease	Lyme disease、Secondary syphilis、Toxoplasmosis、Histoplasmosis/coccidioidomycosis/cryptococcosis、Systemic lupus erythematosus、Rheumatoid arthritis、Still disease、Rosai-Dorfman disease、Sarcoidosis、Langerhans cell histiocytosis、Phenytoin、Drug-induced serum sickness、Multicentric Castleman disease、Kikuchi disease、Kawasaki disease、Angioimmunoblastic lymphadenopathy、Atypical lymphoproliferative process(如 Castleman disease)、Autoimmune lymphoproliferative syndrome、Hemophagocytic lymphohistiocytosis、Malignancy(如 indolent NHL、HD、CLL、metastatic carcinoma)

    • 詳細的暴露及旅遊史(exposure and travel history)可能揭示潛在感染源(如貓抓病相關的貓咪接觸、未煮熟肉類與 toxoplasmosis、蜱咬與 Lyme disease)。
    • Constitutional symptoms(發燒、盜汗、非刻意體重減輕)可能提示感染或惡性腫瘤。
    • 藥物清單回顧可能揭露與 LAD 相關的藥物。

39. 理學檢查上,哪些淋巴結特徵提示惡性可能?建議如何做組織診斷?

    • 提示惡性的特徵包括:體積增大且持續增加(increased size)、質地變硬(firmness)、固定(fixed)、不對稱(asymmetry),以及缺乏觸痛(lack of pain)。
    • 這類病人應同時評估是否合併脾腫大(splenomegaly)。
    • 額外實驗室檢查可包括:antinuclear antibody、EBV、HIV、CBC 及周邊血抹片檢視。
    • 局部性(localized)LAD、且病史或理學檢查無其他 concerning 特徵者,可先觀察數週。
    • 確定病因需靠組織切片(tissue biopsy)。若懷疑血液惡性腫瘤,應執行 excisional lymph node biopsy(以保留組織架構);fine-needle aspiration 常因取樣不足而不適合作為淋巴瘤(lymphoma)的診斷依據。
    • 淋巴結切片檢體應送驗 flow cytometry、cytogenetics、適當分子基因檢測及 immunohistochemistry。

Splenomegaly(脾腫大)

40. 正常成人脾臟的大小標準為何?如何量化脾腫大?

    • 正常成人脾臟最大徑不超過 13 cm,且不可觸及(not palpable)。
    • 脾臟大小通常以脾臟延伸超出肋緣(costal margin)的公分數來量化;脾腫大於理學檢查有時難以判斷。
    • 理學檢查可包括評估 Traube’s semilunar space 的叩診濁音(percussive dullness)。
    • Ultrasonography 可準確測定脾臟大小;CT 或 MRI 有助於評估因梗塞、感染、浸潤或腫瘤造成的結構性變化。應加做 Doppler 以偵測脾臟及 portal blood flow 的變化。

41. 脾腫大的常見病因分類為何?

    • 血流動力學/充血性(congestive):cirrhosis、heart failure、splenic vein thrombosis 等造成 portal pressure 增加時,靜脈鬱血(venous engorgement)破壞脾臟正常結構。
    • 血液學(hematologic):溶血性疾病(如 hereditary spherocytosis)、髓外造血(extramedullary hematopoiesis,如重度 thalassemia)。
    • 腫瘤性(neoplastic):惡性血液疾病如 lymphoma、primary myelofibrosis;固態腫瘤(solid tumor)極少轉移至脾臟。
    • 感染性(infectious)、**浸潤性(infiltrative)**疾病:如 Gaucher disease(一種因 glucocerebrosidase 缺乏所致之 lysosomal storage disorder)。

42. Gaucher disease 的臨床特徵、診斷與治療為何?這是口試常考的經典聯想題。

    • 脾腫大合併 thrombocytopenia 及肝腫大(hepatomegaly)是 Gaucher disease 最常見的臨床表現。
    • 部分形式合併發展遲緩(developmental delay)或其他神經學疾病。
    • 診斷方式:證實 leukocyte glucocerebrosidase 活性下降,或進行突變分析(mutational analysis)。
    • 治療:enzyme replacement therapy,可改善症狀及生活品質。

43. 脾腫大如何造成血小板低下?此現象在正常生理與病理狀態下有何不同?

    • 正常生理狀態下,約有三分之一的血小板隔離(sequestered)於脾臟,與循環中血小板維持平衡。
    • 脾腫大時,這種隔離增加可造成 cytopenia,稱為 hypersplenism。
    • 此類情況下,表面上的 thrombocytopenia 極少與臨床出血或需要輸注血小板相關,因為血小板總量(total platelet mass)與整體存活(overall survival)大致仍正常。
    • 相對地,在 chronic liver disease,病人常合併多重止血問題(真正的 thrombocytopenia 源自 TPO 生成減少、凝血因子與 fibrinogen 生成減少、hyperfibrinolysis、HCV 造成的骨髓抑制,或解剖學上的 variceal bleeding),此時因 hypersplenism 造成的 thrombocytopenia 可能實際增加出血風險。

44. Splenomegaly 病人的初步評估流程為何?

    • 詳細病史與著重淋巴結、脾臟、肝臟的理學檢查。
    • 實驗室檢查:CBC、周邊血抹片、肝功能檢查(liver function tests)、HIV、HCV、HBV 及 EBV 檢驗。
    • 若懷疑惡性腫瘤或肝臟疾病,應考慮影像學檢查。
    • 若前述初步檢查未能釐清病因,可考慮對受影響組織(淋巴結、肝臟或骨髓)進行切片;因出血風險顯著,脾臟切片通常不作為常規檢查。
    • 周邊血 flow cytometry 可能顯示潛在淋巴增生性疾病(lymphoproliferative disorder)的證據,如 hairy cell leukemia 或 marginal zone lymphoma。

45. 脾臟切除術(splenectomy)在何種情況下具診斷或治療意義?其併發症與預防措施為何?

    • 診斷與治療性脾臟切除術可能適用於巨脾(massive splenomegaly)造成梗塞疼痛,或頑固性 cytopenia(recalcitrant cytopenias)的病人。
    • 也可能用於 hereditary spherocytosis 或 warm antibody–mediated hemolytic anemia 病人。
    • 感染風險:因具莢膜(encapsulated)微生物造成急速進展性敗血症(rapidly progressive septicemia)的風險,無脾病人(asplenic)應接種疫苗對抗 Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae 及 Neisseria meningitidis;即便完成疫苗接種,無脾病人若發燒仍須及時評估並給予經驗性抗生素治療。
    • 長期血栓與心肺風險:脾臟切除術可能與長期血栓事件及肺高壓(pulmonary hypertension)風險增加相關,尤其是用於紅血球轉換率(RBC turnover)增加疾病時。這類病人在高風險情境(如圍術期、產褥期)應接受積極的 venous thromboembolism prophylaxis,以預防血栓栓塞併發症。
    • 周邊血抹片上見到 Howell-Jolly bodies(RBC 內的核殘留物)最常提示脾臟切除或如 sickle cell disease 造成的脾功能低下(splenic hypofunction)。
    • 脾臟切除後病人可能長期出現慢性白血球增多(chronic leukocytosis)及血小板增多(thrombocytosis)。

46. 對無法接受脾臟切除的病人,有哪些替代處置選項?

    • Splenic artery embolization 在部分病案系列中被描述為有效處理 portal hypertension 血液學併發症(如 thrombocytopenia)的方法。
    • 對不適合脾臟切除的病人可能受益於此方法,惟仍需更大型研究以確立其療效及理想的病人族群。

Bibliography(參考文獻,未逐條轉換,原文列於第 18 頁)