Chapter 45: Aggressive Non-Hodgkin and Burkitt Lymphomas

(侵襲性非何杰金氏淋巴瘤與 Burkitt 淋巴瘤)

口試導向問答整理,依原文小節順序編排。作者:Allison Rosenthal(ASH-SAP 9th ed., 2025)。

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Introduction 前言

1. 侵襲性 B 細胞淋巴瘤(aggressive B-cell lymphoma)這個大分類包含哪些疾病實體?

   • Diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL,含各種變異型與亞型)
   • Mantle cell lymphoma(MCL)
   • Burkitt lymphoma(BL)
   • B-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoma(B-ALL,另立專章討論)

2. 這群疾病在臨床行為上有何共通特徵?

   • 皆源自不同分化階段的 B 細胞
   • 常表現為快速進展的 nodal 或 extranodal 病灶
   • 若未經有效治療,存活期短;但多數具有可治癒(curable)的潛力,強調早期正確診斷與積極治療的重要性

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Diffuse Large B-Cell Lymphoma(DLBCL)

病理與分類

3. DLBCL 依 WHO 分類可再分為哪幾類?

   • 分子亞型(molecular subtypes):germinal center B-cell(GCB)、activated B-cell(ABC)、unclassifiable
   • 病理亞型:T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma
   • 解剖位置定義的獨立疾病實體:primary mediastinal B-cell lymphoma(PMBCL)、primary CNS lymphoma(PCNSL)

4. DLBCL 的免疫表現型(immunophenotype)特徵為何?

   • 泛 B 細胞標記:CD20、CD19、CD79a 陽性
   • CD10 陽性率約 30–60%
   • BCL6 陽性率約 60–90%
   • IRF4/MUM1 陽性率約 35–65%
   • 少數(約 10%)表現 CD5,須與 cyclin D1 陽性之 blastoid variant MCL 做鑑別

5. DLBCL 的 cell-of-origin(COO)分類方式與臨床意義為何?

   • GCB 型:基因表現譜似 germinal center B 細胞,免疫表現型常為 CD10+ 或 BCL6+
   • ABC(non-GCB)型:似活化的周邊 B 細胞,IRF4/MUM1+,具有明顯的 NFκB gene signature
   • 臨床上常用 Hans algorithm(以 CD10、BCL6、IRF4/MUM1 做 IHC 判讀)取代基因表現譜分析,對 GCB 準確度約 71%,non-GCB 約 88%
   • Lymph2Cx assay 可用福馬林固定石蠟包埋組織即時判定 COO,準確度高
   • ABC-DLBCL 預後較差,且此差異獨立於 IPI 之外

6. 何謂 double expressor lymphoma?與 double-hit lymphoma 有何不同?

   • Double expressor:以 IHC 同時表現 MYC 蛋白與 BCL2 蛋白(約佔 DLBCL 30%),預後較差但不如 DHL 差
   • Double-hit lymphoma(DHL):以 FISH/karyotype 證實有 MYC 與 BCL2 基因重排,現已於 2022 WHO-HAEM5 重新分類為獨立疾病實體(見下方 High-grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 rearrangements)

預後因子

7. DLBCL 的臨床預後因子有哪些?IPI 的組成為何?

   • International Prognostic Index(IPI)是最常用的臨床預後工具,雖然在 rituximab 時代仍具實用性,但無法完整反映生物學異質性
   • 傳統 IPI 五項因子(各 1 分):年齡 >60 歲、LDH 高於正常上限、ECOG performance status ≥2、Ann Arbor stage III/IV、extranodal 侵犯部位 >1 處
   • 依總分分為低危、低中危、中高危、高危四組,分數愈高預後愈差

8. DLBCL 有哪些超越 IPI 的生物學預後因子?

   • COO 分子分型:ABC-DLBCL 預後劣於 GCB,且此效應獨立於 IPI 之外
   • Double-hit / triple-hit lymphoma(MYC 合併 BCL2 和/或 BCL6 重排):預後明顯較差
   • Double expressor(MYC + BCL2 IHC 皆陽性,約 30% 病例):預後中等,劣於一般 DLBCL 但優於 DHL
   • High-grade B-cell lymphoma 對 R-CHOP 反應不佳,與其分子高惡性度亞群及 DHL 的出現有關

初診斷 DLBCL 的治療

9. 局限期(limited-stage)DLBCL 的定義與大致比例為何?

   • 定義為 Ann Arbor stage I–II
   • 約佔所有 DLBCL 病例的 45%
   • 治療目標為在追求治癒的同時盡量降低治療毒性

10. 局限期 DLBCL 的標準治療策略為何?化療合併 RT 是否優於單獨化療?

    • 傳統上合併化療與放射治療(combined modality)曾被偏好,但長期追蹤顯示與單純化療結果相近
    • SWOG 0014 試驗:R-CHOP×3 + involved field RT,5 年 OS 達 92%
    • SWOG 1001 試驗(phase 3):R-CHOP×3 後以 PET 分層——CR 者再加 1 個 cycle R-CHOP(共 4 個 cycle,89%);PR 者接受 IFRT 後接續 ibritumomab tiuxetan;確立 R-CHOP×4 為早期非 bulky DLBCL 之標準治療
    • FLYER 研究:4 個 cycle R-CHOP + 2 劑 rituximab,對比 6 個 cycle 顯示非劣性(noninferiority)且毒性較低,適用於低風險族群

11. 原發性睪丸 DLBCL(primary testicular DLBCL)的治療有何特殊之處?

    • 標準為 R-CHOP×6
    • 因其獨特的復發型態(對側睪丸、CNS),需常規給予 CNS prophylaxis 及 對側睪丸放射治療(contralateral testis irradiation)

12. 晚期(advanced-stage)DLBCL 的標準一線治療是什麼?

    • Anthracycline-based 化療 R-CHOP(rituximab-cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone),每 21 天一次,可治癒約三分之二病人
    • GELA 試驗確立 R-CHOP 優於 CHOP,涵蓋 CR 率、EFS、OS 等各項指標,奠定 R-CHOP 標準治療地位

13. R-CHOP 每 14 天(R-CHOP-14)是否優於每 21 天(R-CHOP-21)?

    • 兩者比較未顯示顯著差異
    • R-CHOP-14(需 growth factor 支持)對於需要快速起始治療的年輕病人是合理選項,但非優於 R-CHOP-21

14. 哪些強化 R-CHOP 的嘗試未能改善預後?

    • 加入 lenalidomide、ibrutinib、bortezomib 合併 R-CHOP:未顯著改善預後,且增加毒性(見 Table 45-1 相關試驗)
    • 增加 rituximab 劑量或劑量密集化:未改善預後
    • Maintenance rituximab(E4494 研究):整體未改善預後,僅在 CHOP-induction 亞群中對 time-to-treatment-failure 有益,故支持 R-CHOP induction 不需接續 maintenance rituximab

15. CAVALLI 與 ALLIANCE 051701 研究分別探討什麼?結果如何?

    • CAVALLI:R-CHOP + venetoclax(用於 BCL2 IHC 陽性 DLBCL),對比 R-CHOP 顯示 PFS 有潛在獲益,但骨髓抑制增加
    • ALLIANCE 051701:DA-EPOCH-R + venetoclax 用於 double-hit lymphoma(DHL),因治療相關死亡率高於 DA-EPOCH-R 單用而提前終止

16. POLARIX 試驗的設計與結果為何?這對臨床治療有何影響?

    • Phase 3 國際試驗,比較 Pola-R-CHP(polatuzumab vedotin-piiq + rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, prednisone,vincristine 因神經毒性疊加風險而省略)對比 R-CHOP
    • 於未治療晚期 DLBCL(IPI 2–5)族群中,Pola-R-CHP 之 2 年 PFS(主要終點)顯著優於 R-CHOP,尤其在 ABC 亞型及 IPI 3–5 族群中獲益最明顯
    • 毒性相近,Pola-R-CHP 組 febrile neutropenia 較多,其餘無顯著差異
    • 結論:Pola-R-CHP 應被視為部分晚期 DLBCL 病人的優選一線治療(尤其高 IPI、ABC 型)

17. 依 ASH-SAP 本章 Key Points,晚期 DLBCL 的標準治療建議為何?

    • R-CHOP-21 或 Pola-R-CHP(IPI ≥2 者,6 個 cycle)為晚期 DLBCL 標準治療
    • 局限期非 bulky DLBCL:4 個 cycle R-CHOP,若 cycle 3 後 PET 達 CR
    • 若有 bulky disease(≥10 cm):R-CHOP×3 加 involved field radiation therapy(IFRT)可作為考量選項

18. CNS prophylaxis 在 DLBCL 治療中的角色與爭議為何?

    • Intrathecal methotrexate 或 intravenous methotrexate 作為 CNS prophylaxis 的角色仍具爭議
    • 唯一明確例外為睪丸淋巴瘤,因在 R-CHOP 時代並未證實可預防 CNS 復發,仍建議常規給予

復發/難治性(relapsed/refractory)DLBCL

19. 原發性難治或 12 個月內復發的 DLBCL,第二線治療首選為何?

    • 兩項隨機試驗證實 CAR T 細胞治療(axicabtagene ciloleucel 或 lisocabtagene maraleucel)於此族群第二線優於傳統 salvage 化療 + HDC/ASCT
    • 適用對象:primary refractory DLBCL,或初始治療後 12 個月內復發

20. 12 個月後復發、屬移植適合(transplant-eligible)病人的處理原則為何?

    • 懷疑復發時應**重新切片(repeat biopsy)**確認,並重新分期
    • 常用第二線化療:R-ICE(rituximab, ifosfamide, carboplatin, etoposide)、R-DHAP(rituximab, dexamethasone, cytarabine, cisplatin)、R-GDP(rituximab, gemcitabine, dexamethasone, cisplatin)
    • 化療敏感者(chemosensitive)可接受 HDC/ASCT(參見 Parma study,第 31 章)

21. CORAL 研究比較 R-ICE 與 R-DHAP 的結果為何?哪些因子預測不良預後?

    • 兩種 regimen 之整體反應率與存活結果相近
    • 曾用過 rituximab 者反應率較差(51% vs 83%,P<0.001),3 年 EFS 亦較差(21% vs 47%)
    • 其他不良預後因子:<1 年內復發、高的 age-adjusted IPI
    • HDC/ASCT 前達到 PET 定義之完全反應(complete response)是治療成功的主要預測因子

22. 對於非移植適合(non-transplant-eligible)的復發/難治 DLBCL 病人,治療目標與常用方案為何?

    • 目標多為緩和性(palliative),以較低強度方案在控制疾病與降低毒性間取得平衡
    • 常用方案:tafasitamab + lenalidomide、polatuzumab vedotin-piiq + bendamustine-rituximab(BR)、gemcitabine-based 治療

23. L-MIND 研究(tafasitamab + lenalidomide)的結果為何?

    • ORR 60%(CR 43%)
    • 完全反應者的 median duration of response(DOR)接近 44 個月

24. 在特定亞群中,有哪些標靶治療展現較佳反應?

    • Brentuximab vedotin:對 CD30+ DLBCL
    • Lenalidomide:對 non-GCB DLBCL
    • Bruton’s tyrosine kinase inhibitors(BTKi):對 ABC-DLBCL

25. 目前美國 FDA 核准用於 DLBCL 的 CAR-T 產品有哪些?其反應率為何?

    • 三種 anti-CD19 CAR-T:axicabtagene ciloleucel、tisagenlecleucel、lisocabtagene maraleucel
    • 用於化療難治性 DLBCL,ORR 約 52–82%(CR 40–54%)
    • 部分不適合 ASCT 的病人,liso-cel 已依 PILOT 研究 取得第二線適應症

26. 除 CAR-T 外,近年新核准用於三線(含)以後的藥物有哪些?其作用機轉為何?機轉相關的特殊毒性須注意什麼?

    • Loncastuximab tesirine:anti-CD19 抗體藥物複合體(ADC)
    • Selinexor:選擇性 nuclear export 抑制劑(SINE)
    • Epcoritamab、Glofitamab:CD20×CD3 bispecific T-cell engager(BiTE)
    • BiTE 類藥物可能誘發 **cytokine release syndrome(CRS)**與神經毒性(程度通常較 CAR-T 輕),故需以 step-up dosing 降低風險
    • (參考 Table 45-2 所列 ORR/CR 及 DOR 數據,可依需要延伸背誦)

特殊臨床病理實體的管理

27. Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma(PMBCL)的流行病學與病理特徵為何?

    • 好發於年輕成人,中位發病年齡約 35 歲,女性略多
    • 常表現前縱膈腔巨大腫塊,可造成上腔靜脈症候群(SVC syndrome)或肋膜/心包積液
    • 遠端擴散在復發時較初診斷時常見
    • 組織學上呈現硬化(sclerosis),表面免疫球蛋白常缺失,表現 CD19、CD20,CD30 弱陽性
    • 基因表現譜顯示 PMBCL 在分子上與典型 DLBCL 不同,反而與 classic Hodgkin lymphoma(cHL)有相似特徵;常見 9p24.1 amplification,導致 PD-1 ligand(PD-L1/PD-L2)過度表現,具治療標靶意義

28. PMBCL 一線治療的建議為何?

    • 依 ASH-SAP key point:應優先以 DA-EPOCH-R(dose-adjusted etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin-rituximab)治療,不需併用放射治療(RT)
    • R-CHOP 之 5 年 PFS 約 70%,但原發難治比率約 20%,且多數病人因 bulky 病灶接受 consolidative RT,使年輕女性暴露於乳癌、心肺疾病等放療遠期風險
    • 一項 phase 2 研究顯示,DA-EPOCH-R 不加 RT 時,僅 51 位病人中 2 位仍需 RT,促成其成為前線廣泛採用的方案

29. 復發 PMBCL 的治療選項有哪些?

    • 傳統 salvage 化療 + HDC/ASCT 效果不佳,難以有效救援
    • 難治個案:CAR T 細胞治療(axicabtagene ciloleucel 或 lisocabtagene maraleucel)或 pembrolizumab 均為 FDA 核准選項
    • 可考慮 off-label 使用 brentuximab vedotin ± nivolumab

30. Mediastinal gray zone lymphoma(MGZL)的定義與診斷挑戰為何?治療原則?

    • 兼具 classic Hodgkin lymphoma(cHL)與 DLBCL(尤其 PMBCL)重疊特徵的疾病
    • 好發於 20–40 歲年輕男性,表現前縱膈巨大腫塊
    • 病理診斷困難,需仰賴有經驗的血液病理專家判讀
    • 臨床預後劣於單純 PMBCL 或 cHL
    • 治療上,DLBCL 型方案(R-CHOP 或 DA-EPOCH-R)相較標準何杰金方案有較高緩解率

31. T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma 的特徵為何?

    • 常於診斷時已屬進展期,肝、脾、骨髓侵犯常見
    • 腫瘤性 B 細胞在整體細胞族群中 <10%,被大量 T 細胞與組織細胞包圍
    • 組織學上可能與 nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma(NLPHL)相似,亦可能是由 NLPHL 轉化而來
    • 以 R-CHOP 治療,結果與一般 DLBCL NOS 相似,為標準治療
    • 復發/難治個案對 CAR T 細胞治療反應似乎不佳

32. Double-hit lymphoma(DHL)在 2022 WHO-HAEM5 中的分類名稱為何?其定義為何?

    • 重新分類為 “high-grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 rearrangements”
    • 定義:同時具有 MYC 及 BCL2 基因重排(以 FISH 或 karyotype 證實),約佔 DLBCL 病例的 5–10%
    • 分子及病理特徵介於 DLBCL 與 Burkitt lymphoma 之間

33. DHL 的臨床特徵與預後為何?R-CHOP 治療效果如何?

    • 常見不良預後表徵:進展期疾病、extranodal 侵犯
    • 以 R-CHOP 治療,中位 OS 僅約 2 年,被視為治療不足(inadequate)

34. DHL 目前有哪些強化誘導方案可供選擇?證據強度如何?

    • 多借鏡 Burkitt lymphoma 方案,強化化療免疫治療策略,PFS 優於 R-CHOP,但受限於 DHL 罕見及回溯性資料的偏差(選入年輕、體能佳的病人)
    • R-hyper-CVAD(R-hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone)
    • R-CODOX-M/R-IVAC(R-cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, methotrexate / R-ifosfamide, etoposide, cytarabine)
    • DA-EPOCH-R:於 NCCN guideline 中列名,回溯性分析中優於 R-CHOP,且在老年病人耐受性良好
    • 因 CNS 復發風險較高,應考慮 CNS prophylaxis
    • 化療難治性 DHL 對 anti-CD19 CAR T 細胞治療有反應

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Central Nervous System Lymphoma(CNS 淋巴瘤)

Primary CNS lymphoma(PCNSL)

35. 原發性 CNS 淋巴瘤(PCNSL)的定義與流行病學特徵為何?

    • 發生於腦部、脊髓、眼睛或腦膜,且無全身性疾病的罕見淋巴瘤
    • 95% 病例組織學為 DLBCL
    • 典型發生於**免疫功能正常(immunocompetent)**個體,好發年齡約 60 歲
    • 表現為局部神經症狀、精神狀態改變或顱內壓升高;眼睛侵犯佔 10–20%
    • B 症狀(發燒、盜汗、體重減輕)極少見,若出現應懷疑為系統性淋巴瘤

36. 懷疑 PCNSL 時,診斷及術前處置原則為何?

    • 首選診斷方式為 stereotactic 立體定位手術切片
    • 若懷疑 CNS 淋巴瘤,應於切片前暫緩使用類固醇(steroids),以避免影響切片陽性率(類固醇可使腫瘤快速消退)
    • 分期需包含增強 MRI、腦脊髓液(CSF)分析、裂隙燈(slit-lamp)眼科檢查

37. PCNSL 常見的免疫表現型與分子特徵為何?

    • 多數表現 B 細胞標記,並具有 ABC-DLBCL 之特徵
    • 常見突變:CD79B、MYD88、PIM1

38. PCNSL 前線治療的核心藥物為何?單用全腦放射治療(WBRT)的角色與限制?

    • 高劑量 methotrexate(HD-MTX,3–8 g/m²) 是前線治療的核心
    • WBRT 單用反應率高(90%),但中位存活僅約 12 個月,且可能造成明顯認知功能受損,故不作為單獨治療首選
    • 以 HD-MTX 為基礎的方案,5 年 OS 約 30–40%

39. 常用的 HD-MTX 為主誘導方案有哪些?

    • HD-MTX + temozolomide + rituximab,加上鞏固化療:3 年 PFS/OS 約 50%/67%
    • MATRix(methotrexate, cytarabine, thiotepa, rituximab):具高反應率的強效誘導方案
    • Rituximab, MTX, vincristine, procarbazine(R-MPV 系):ORR 79–94%,2 年 PFS 57–79%(依是否加入鞏固 RT)

40. PCNSL 誘導治療後,鞏固(consolidation)治療的選項有哪些?

    • Whole-brain radiation therapy(WBRT)
    • HDC/ASCT
    • 化療鞏固(chemotherapy consolidation)
    • CALGB 51101 顯示 HDC/ASCT 優於非骨髓抑制性化療(etoposide/cytarabine)鞏固,基於較優的 PFS

41. HDC/ASCT 與 WBRT 作為鞏固治療,療效與毒性如何比較?

    • Thiotepa-based ASCT 治癒率約 40–77%
    • HDC/ASCT:2 年 OS 約 45%,約 16% 死於移植相關問題,12% 發生嚴重神經毒性
    • 對比 WBRT:兩者 2 年 PFS 相近,但 HDC/ASCT 神經毒性較低,在合適病人中更受青睞

42. PCNSL 復發後的處理策略為何?

    • 高達一半病人會復發
    • 若先前對 HD-MTX 有持久反應,**再度使用 HD-MTX(rechallenge)**是合理選項
    • Maintenance 及 salvage 選項:temozolomide(單用或合併 rituximab)、免疫調節劑(lenalidomide、pomalidomide)、ibrutinib、PD-1 抑制劑(尤其 ABC 亞型)
    • 雖 CAR T 細胞治療最初被排除於關鍵試驗外,現有資料顯示其在復發/難治原發及續發性 CNS 淋巴瘤中具安全性與療效,相關前線合併治療研究仍在進行中

Secondary CNS lymphoma(續發性 CNS 淋巴瘤)

43. 續發性 CNS 淋巴瘤在 DLBCL 病人中的發生率與高風險部位為何?

    • 約 1% DLBCL 病人於診斷時即有 CNS 侵犯
    • 後續 CNS 復發風險約 4%(部分高風險亞群更高)
    • 高風險 extranodal 部位:睪丸、腎臟/腎上腺、骨髓

44. 何謂 CNS-IPI?其風險分層與相對應之 CNS 復發率為何?

CNS-IPI 風險分組	危險因子總數	CNS 復發率
低危	0–1	0.6%
中危	2–3	3.4%
高危	4–6	10.2%

• CNS-IPI 是以標準 IPI 五項因子(年齡>60、LDH 升高、ECOG PS>1、Ann Arbor III/IV、extranodal 侵犯 >1 處)為基礎,再加入腎臟/腎上腺侵犯共 6 項危險因子計算而成

45. 續發性 CNS 淋巴瘤的治療選擇為何?
    • 若診斷時已合併 CNS 侵犯,回溯性資料建議可用 R-CHOP-M(day 1 給予 R-CHOP,day 14 加上 HD-MTX)有效處理
    • 不適合全身性 methotrexate 者,可考慮 intrathecal 化療
    • 亦可使用前述其他 CNS 穿透性藥物(如上段所列),但目前尚無明確定義的最佳治療方案

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Burkitt Lymphoma(BL)

46. Burkitt lymphoma 的病理特徵為何?為何呈現「starry sky」外觀?

    • 高度侵襲性,起病與進展極為快速
    • 組織學呈瀰漫性生長型態,由中型細胞(medium-size cells)組成
    • 有絲分裂率極高,Ki67 幾近 100%
    • 因高細胞死亡/凋亡率,死亡細胞被巨噬細胞吞噬(phagocytosed by histiocytes),形成特徵性的 “starry sky” 外觀
    • 免疫表現型:CD19、CD20、BCL6、CD10 陽性

47. Burkitt lymphoma 的遺傳學基礎為何?

    • 源自 cMYC 基因異常調控(dysregulation),由染色體重排引起
    • 最常見:與免疫球蛋白重鏈基因座之互易轉位 t(8;14)(約 80% 病例)
    • 變異型輕鏈基因座轉位:t(2;8) 或 t(8;22)

48. Burkitt lymphoma 在流行病學上有哪三種型態?

    • 地方性(endemic):好發於非洲兒童,常表現顎骨或臉部腫塊,幾乎皆與 EBV 感染相關
    • 散發性(sporadic):見於西方國家的兒童、年輕成人及 HIV 感染者,僅少數與 EBV 相關
    • 免疫缺失相關性(immunodeficiency-associated):見於 HIV 感染者等免疫功能受損族群

49. 哪些臨床特徵屬於 Burkitt lymphoma 的高風險表現?

    • Bulky abdominal masses(巨大腹部腫塊)
    • B 症狀
    • 高 LDH
    • CNS 侵犯
    • 上述因子與較低緩解率及較差存活相關

50. 何謂低危險 Burkitt lymphoma?

    • Stage I 疾病
    • LDH 正常
    • 單一完全切除之腹部病灶,或 extra-abdominal 病灶 <10 cm

51. 為何 Burkitt lymphoma 治療前的 tumor lysis syndrome(TLS)預防極為重要?

    • 因腫瘤細胞增殖與轉換速度極快,治療起始後極易發生大量腫瘤溶解
    • 需給予積極的水分補充(hydration)及降尿酸治療:allopurinol、rasburicase 或 febuxostat
    • 為降低起始腫瘤負荷與 TLS 嚴重度,可考慮 prephase 治療:一週的類固醇治療,加上一劑 vincristine 及 cyclophosphamide,再接續強度化療

52. Burkitt lymphoma 的治療是否可用 CHOP?標準治療方案有哪些?

    • CHOP 化療強度不足(insufficient),不適用於 Burkitt lymphoma
    • 需採用含 alkylating agent 之強化療合併 CNS prophylaxis,並加入 rituximab 進一步改善(尤其成人)存活率
    • 標準方案舉例:CODOX-M/IVAC(2 年 EFS 達 92%)、DA-EPOCH-R(5 年 EFS >90%,尤其適合老年病人,耐受性佳,為偏好方案之一)
    • 每個 cycle 均應併行 intrathecal CNS prophylaxis

53. 復發性 Burkitt lymphoma 的預後如何?

    • 預後極差,中位整體存活僅 3–4 個月

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High-Grade B-Cell Lymphoma, NOS

54. High-grade B-cell lymphoma, NOS 在 2022 WHO-HAEM5 中的定位為何?與 double-hit lymphoma 有何區別?

    • 屬 WHO-HAEM5 之獨立疾病實體
    • 過去,兼具 DLBCL 與 BL 型態學及基因特徵者曾統稱為 “B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between DLBCL and BL”
    • 現分流為兩類:
      • 具 MYC 與 BCL2 重排 → 歸類為 high-grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 rearrangements(即 DHL)
      • 具型態學/基因特徵介於 DLBCL 與 BL 之間,但不具上述基因重排 → 歸類為 high-grade B-cell lymphoma, NOS

55. 排除 DHL 後,high-grade B-cell lymphoma, NOS 的預後及治療原則為何?

    • 排除 DHL 後,此族群預後可能優於過去合併統計時的印象;但整體預後與最佳治療策略仍未明確定義
    • 因缺乏足夠實證,多數淋巴瘤專家傾向依其高惡性度組織學給予較積極的治療策略,如 DA-EPOCH-R(已於其他高惡性度 B 細胞淋巴瘤中證實有效)

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Lymphoid Proliferations and Lymphomas Associated with Immune Deficiency and Dysregulation

(免疫缺失/免疫失調相關淋巴增生疾病與淋巴瘤)

56. WHO-HAEM5 對此類疾病的整合式診斷取向為何?

    • 綜合考量:組織學診斷、是否存在致癌病毒(oncogenic virus,如 EBV)、臨床情境/免疫缺失背景
    • 新納入 inborn errors of immunity(原發性免疫缺失) 為獨立分類,包含:Wiskott-Aldrich syndrome、ataxia-telangiectasia、common variable or severe combined immunodeficiency、X-linked lymphoproliferative disorder、Nijmegen breakage syndrome、hyperimmunoglobulin M syndrome、autoimmune lymphoproliferative syndrome
    • 這些疾病多見於小兒族群,常與 EBV 感染相關,可能以未診斷的免疫缺失表現淋巴瘤而首次被發現

57. 何謂 EBV-positive mucocutaneous ulcer?其臨床病程與治療為何?

    • 獨立疾病實體,發生於年齡相關或醫源性免疫抑制情境
    • 組織學上具侵襲性外觀,但臨床病程惰性(indolent)
    • 典型表現為皮膚黏膜潰瘍
    • 幾乎所有病例對降低免疫抑制治療有反應,或以支持性療法即自行緩解

HIV-associated lymphomas

58. HIV 感染者最常見的相關淋巴瘤有哪些?

    • DLBCL、Burkitt lymphoma(BL)、PCNSL
    • 常與 EBV 及 human herpesvirus 8(HHV-8) 相關

59. HIV 相關淋巴瘤在良好病毒控制下的預後與治療原則為何?

    • 若 HIV 控制良好、CD4 計數 >200 cells/µL,結果可與非 HIV 淋巴瘤病人相當
    • 強調感染科與腫瘤科跨團隊照護(interdisciplinary care)
    • 抗反轉錄病毒治療(ART)合併化療可耐受,並與更好的 CR 率、更快免疫恢復、更佳 OS 相關,但需留意藥物交互作用

60. AMC 010 與法國研究對 rituximab 於 HIV 相關 DLBCL 的角色有何不同結論?

    • AIDS Malignancy Consortium(AMC)010(phase 3 隨機):加入 rituximab 於 CHOP 並未改善結果,反而增加治療相關感染死亡(尤其 CD4 <50 cells/µL 者)
    • 法國研究(R-CHOP):2 年 OS 達 75%,未增加致命感染,顯示對 CD4 >50 cells/µL 病人,rituximab 有其效益
    • 因此需常規給予 G-CSF 及 Pneumocystis jirovecii 預防

61. HIV 相關侵襲性淋巴瘤的其他方案效果如何?

    • DA-EPOCH:PFS/OS(53 個月時)約 60%/73%
    • 短程 EPOCH-RR(每 cycle 2 劑 rituximab):5 年 PFS/OS 約 84%/64%,合併分析顯示 EFS 與 OS 優於 R-CHOP
    • CODOX-M/IVAC 及 DA-EPOCH-R 於 HIV-associated BL 皆安全有效,與 HIV 陰性族群相似
    • 因 CNS 侵犯風險高,建議常規 CNS prophylaxis

62. 罕見的 HIV 相關淋巴瘤(plasmablastic lymphoma、primary effusion lymphoma)如何治療?復發治療原則?

    • 缺乏前瞻性試驗資料,CHOP/EPOCH-based 方案為合理選擇
    • 復發治療原則與 HIV 陰性病例相似,但新藥及 CAR-T 相關證據仍有限,前瞻性研究規劃中

Posttransplant lymphoproliferative disorders(PTLD)

63. PTLD 的定義與風險因子為何?

    • 因固態器官(solid-organ)或異體造血幹細胞移植後之免疫抑制而發生
    • 風險依免疫抑制程度而異:心肺移植風險最高(10–25%),腎/肝移植風險較低(1–5%)
    • **移植前 EBV mismatch(donor +/recipient –)**是 PTLD 最重要的危險因子
    • 診斷須依賴充分的組織切片

64. PTLD 依 WHO 分類分為哪四類?

    • Nondestructive PTLD:plasmacytic hyperplasia、infectious mononucleosis、florid follicular hyperplasia
    • Polymorphic PTLD
    • Monomorphic PTLD(含 B 細胞及 T 細胞淋巴瘤與漿細胞腫瘤)
    • cHL PTLD
    • 例外:除 EBV 陽性 marginal zone lymphoma 外,indolent small B-cell lymphomas 不列入 PTLD 範疇

65. EBV 陽性與 EBV 陰性 PTLD 在時序與型態上有何不同?

    • EBV 陰性 PTLD 近十年比率上升,發病時間較晚(移植後中位 50–60 個月),對比 EBV 陽性者(中位 12 個月)
    • EBV 陰性 PTLD 對治療反應較差,且較常呈現 monomorphic 型態

66. PTLD 的治療原則與 rituximab 的角色為何?

    • 首要步驟:降低免疫抑制藥物劑量
    • 高達一半 PTLD 與 EBV 無關,故診斷時應常規評估 EBV 狀態
    • 單獨使用 rituximab 耐受性佳,反應率 40–75%
    • Phase 2 研究(43 位 PTLD):rituximab 於 day 80 之 ORR 44%(CR 21%),1 年 OS 67%
    • 反應調整式(response-adapted)研究(148 位初治 PTLD):25%(n=37)以 4 劑 rituximab 達 CR 並接續鞏固劑量,其餘 100 位升階為 R-CHOP;完全反應具持久性,3 年 PFS 達 70%
    • 對極高風險族群,可考慮前線即用 R-CHOP

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Mantle Cell Lymphoma(MCL)

流行病學與病理

67. MCL 佔所有 NHL 的比例?典型臨床表現為何?

    • 佔所有 NHL 之 5–8%
    • 好發於 60 多歲、男性明顯較多
    • 常於進展期(advanced stage)診斷,extranodal 侵犯常見,尤其腸胃道(可見 lymphomatous polyposis 之特徵性表現,即使無明顯結腸息肉,黏膜下侵犯在切片中亦常見)

68. MCL 的病理及免疫表現型特徵為何?

    • 細胞學上多由小型淋巴球組成,細胞核有切跡(notched nuclei),生長型態可為瀰漫或模糊結節狀
    • 免疫表現型:典型表現 CD5、FMC7、CD43,不表現 CD10、CD23(有助與 CLL、FL 鑑別)
    • 幾乎所有 MCL 帶有 t(11;14)(q13;q32) 轉位,導致 cyclin D1 過度表現

69. 是否存在不需 cyclin D1/t(11;14) 診斷的臨床惰性 MCL 變異型?其特徵為何?

    • 有一種臨床惰性(clinically indolent)的變異型,缺乏 SOX11 表現,源自 post-germinal center B 細胞
    • 病人常表現周邊血淋巴球增多及脾腫大,而無明顯淋巴結腫大

預後因子

70. MCL 有哪些關鍵預後因子?

    • 細胞增殖指數(cellular proliferation index, Ki67)
    • MCL International Prognostic Index(MIPI):綜合年齡、performance status、LDH、白血球計數,分為三個風險組,可預測存活但臨床實務上較少直接用於治療決策
    • TP53 突變:應於診斷時及復發時常規檢測

71. TP53 突變 MCL 有何臨床意義?

    • 屬明顯侵襲性亞型
    • 與 blastoid morphology、高增殖指數、高風險 MIPI 分數相關
    • 對傳統化學免疫治療呈現抗藥性
    • 中位整體存活僅約 1.8 年

初診斷 MCL 的治療

72. 初診斷 MCL 治療決策考量哪些因素?何時可考慮觀察(watch and wait)?

    • 需依 病理、臨床表現、年齡、共病 個人化決定
    • 無症狀、低疾病負荷或惰性變異型病人可考慮觀察
    • 多數病人仍需治療;治療分層通常以是否為 HDC/ASCT 候選人(常以 65 歲為界)劃分

73. 年輕、適合移植病人的 MCL 治療策略核心元素為何?

    • 併用 rituximab、cytarabine、HDC/ASCT 鞏固與 maintenance rituximab 的策略獲得最長 PFS 與 OS

74. Nordic Lymphoma Study Group 的方案與結果為何?

    • Phase 2 研究(≤65 歲,中位 56 歲):R-maxi-CHOP 與 R-cytarabine 交替誘導,反應者接續 consolidative ASCT
    • ORR 96%,追蹤 15 年時中位 PFS 8.5 年、中位 OS 12.7 年

75. European MCL Network 的 phase 3 隨機試驗評估 cytarabine 加入誘導的效益,結果如何?

    • 比較 R-CHOP×6 vs R-CHOP/R-DHAP 交替後接 HDC/ASCT(皆<65 歲)
    • 加入 cytarabine 的一組 5 年 PFS 顯著較佳(65% vs 40%),確立含 cytarabine 誘導的角色

76. 法國 LYSA group 研究 R-DHAP 後接 maintenance rituximab 的結果為何?

    • 4 個 cycle R-DHAP 後接 HDC/ASCT,反應者隨機分派至 maintenance rituximab vs 不接續治療
    • ORR/CR 分別 89%/77%
    • 4 年 PFS:83%(maintenance)vs 64%(無 maintenance),確立 HDC/ASCT 後 maintenance rituximab 為標準治療(基於改善之 PFS 及 OS)

77. BR/rituximab-high dose cytarabine(R-HiDAC)交替方案的療效與毒性為何?

    • ORR 97%,CR 率 90%
    • 伴隨顯著程度的高階(high-grade)血球低下與 neutropenic fever 風險

78. EA4151 試驗探討什麼議題?

    • 探討 minimal residual disease(MRD) 於指導 HDC/ASCT 決策上的角色,目前仍在進行中

79. TRIANGLE 試驗的設計與主要發現為何?這對年輕 MCL 病人的治療典範有何影響?

    • 三臂比較:①標準含 cytarabine 化療 + HDC/ASCT + rituximab maintenance;②誘導中加入 ibrutinib,接續 HDC/ASCT,並以 ibrutinib + rituximab maintenance;③誘導中加入 ibrutinib,以 ibrutinib + rituximab maintenance,不接受移植
    • 結果顯示:於化學免疫治療加入 ibrutinib 帶來更優的療效,但 autologous SCT 的附加效益在此方案下仍不明確
    • 此結果可能改變未來年輕、體能佳 MCL 病人的初始治療標準(ASH-SAP key point 亦明確提及此研究可能改變前述以 HDC/ASCT 為核心的建議)

80. 60 歲以上老年 MCL 病人的治療是否包含 HDC/ASCT?比較哪些方案?

    • 老年病人臨床試驗中未評估 HDC/ASCT
    • Phase 3 試驗比較 R-CHOP vs VR-CAP(bortezomib 取代 vincristine):VR-CAP 於 CR 率(53% vs 42%)、中位 PFS(24.7 vs 14.4 個月)、4 年 OS(64% vs 54%)皆優於 R-CHOP,但 neutropenia、thrombocytopenia 較高
    • BR(bendamustine-rituximab) 依 StiL 及 BRIGHT 試驗結果,成為優於 R-CHOP 的替代選項,毒性更低、耐受性最佳,為老年 MCL 最廣泛使用的方案(BR 中位 PFS 35 個月 vs R-CHOP 22 個月,P=.006)
    • VR-CAP 與 BR 均為老年 MCL 病人優於 R-CHOP 或 R-CVP 的合理選擇

81. 老年病人使用 maintenance rituximab 的證據強度如何?

    • 於較低強度化療後使用 maintenance rituximab 的證據尚有分歧(controversial),不若年輕族群 HDC/ASCT 後那樣明確

82. Lenalidomide 於初治 MCL 的角色為何?

    • 已被評估作為初始治療,單用 ORR 92%、3 年 PFS 80%(以上為概述性數據,細節見文獻)

復發 MCL 的治療

83. MCL 復發後的整體病程特徵為何?

    • MCL 為**不可治癒(incurable)**疾病,呈現復發-緩解交替病程
    • 每次復發後 PFS 呈現漸進縮短趨勢
    • 首次緩解持續時間 <24 個月 與較差預後相關

84. BTKi(Bruton’s tyrosine kinase inhibitor)在復發 MCL 治療中的地位為何?有哪些藥物獲 FDA 核准?

    • BTKi 已成為復發 MCL 治療的基石(cornerstone)
    • Acalabrutinib 與 zanubrutinib 均已 FDA 核准
    • Ibrutinib 最初以 phase 2 研究核准(ORR 68%,CR 21%),但其適應症標籤已更新,目前不再作為 MCL 常規處方
    • Acalabrutinib(ACE-LY-004,N=124):ORR 80%,CR 20%,中位 PFS 20 個月
    • Zanubrutinib(n=37):以電腦斷層反應標準,ORR 87%,CR 30%(phase 1)
    • Pirtobrutinib(non-covalent BTKi):在既往 BTK 暴露過(含具抗藥性)之 MCL 中仍展現前景

85. BTKi 常見毒性有哪些?

    • 出血、心律不整(arrhythmias)、感染、腸胃道毒性
    • 長期使用可能導致高血壓

86. R-BAC(rituximab, bendamustine, cytarabine)在復發 MCL 的角色為何?

    • ORR 高達 83%,尤其在 BTKi 治療後的病人中效果顯著
    • 中位 PFS 約 10 個月
    • 老年病人以 BR 治療仍保有相當活性,小型研究 ORR 範圍 75–92%

87. Lenalidomide、bortezomib、venetoclax 在復發 MCL 的角色分別為何?

    • Lenalidomide:單藥 ORR 28%,中位 DOR 16.6 個月(EMERGE 研究);併用 rituximab(R²)ORR 57%,中位 PFS 11 個月
    • Bortezomib:蛋白酶體抑制劑,已核准用於復發 MCL,ORR 33%,中位 PFS 6 個月
    • Venetoclax(BCL2 抑制劑):單藥即具明顯活性,與 ibrutinib 併用於復發 MCL 亦有令人印象深刻的活性(屬 off-label 使用)

88. CAR T 細胞治療在復發 MCL 的角色為何?關鍵試驗與結果為何?

    • 已成為復發 MCL 極具前景的治療選項
    • Brexucabtagene autoleucel(KTE-X19):依據關鍵 phase 2 試驗 ZUMA-2 核准
      • 68 位病人接受 CAR-T,ORR 85%,CR 59%
      • 3 年追蹤時,中位 DOR 28.2 個月、中位 PFS 25.8 個月
    • 值得注意:對 TP53 突變、blastoid morphology、高 MIPI 復發病人依然有效
    • 年輕、體能佳的強化治療後復發病人,可考慮 ASCT

89. 降強度預處理(reduced-intensity conditioning)之異體移植(alloSCT)在復發 MCL 的角色與結果為何?

    • 於多中心經驗中,採 reduced-intensity conditioning 之 alloSCT:2 年 EFS、OS、移植相關死亡率分別為 50%、53%、32%
    • 顯示此策略在復發 MCL 中屬於**高風險高報酬(high-risk/high-reward)**性質

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註:本筆記聚焦於口試常考重點(COO 分類、IPI/CNS-IPI/MIPI、一線與復發治療關鍵試驗、DHL/BL 特殊處理、MCL 的 cyclin D1/t(11;14) 與 TRIANGLE 研究等),原文 Bibliography(561–565 頁)未逐條轉換,如需查證特定試驗之原始文獻,請對照原書該頁書目。