Chapter 30: HCT and Cellular Therapy 1 — Basics of Transplantation

（造血細胞移植與細胞治療 1：移植的基礎）

來源:ASH-SAP 9th ed (2025), Chapter 30, pp. 355–366 作者:Christopher R. D’Angelo

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Introduction 總論

1. HCT 依幹細胞來源可分為哪兩大類?兩者的療效與毒性機轉有何本質差異?

   • Autologous(自體):療效與毒性主要來自「高劑量 conditioning 化療」本身;幹細胞輸注的角色是「拯救骨髓」,讓病人能耐受原本致死劑量的骨髓抑制,藉此提高化療劑量以增加療效。
   • Allogeneic(異體):療效與毒性主要來自「捐贈者細胞輸注」本身,即 graft-versus-tumor(GVT)效應與 graft-versus-host disease(GVHD)這組「雙面刃」。移植的核心策略就是調控這個免疫反應的強弱,在殺腫瘤與傷害宿主之間取得平衡。

2. HCT 的完整流程可分為哪幾個階段?

   • (1) 疾病與病人 eligibility 評估
   • (2) 捐贈者選擇與幹細胞收集
   • (3) Conditioning 治療、幹細胞輸注與 engraftment
   • (4) 移植後早期恢復
   • (5) 長期照護(long-term care)
   • GVHD 預防與處置貫穿全程,是異體移植特有而自體移植不需考慮的議題。

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HCT eligibility, stem cell collection, and donor evaluation

（移植適應性評估、幹細胞收集與捐贈者評估)

Disease and fitness 疾病與體能

3. 為什麼 HCT 在疾病負荷高或病情惡化時效果會明顯變差?

   • HCT 本質上是一種「鞏固性(consolidative)」治療而非救援性治療,在幾乎所有情境下都需要疾病已達到良好控制或緩解,才能發揮最大效益;高腫瘤負荷會顯著降低療效。

4. 評估移植 eligibility 時,「fitness」該如何綜合判斷?年齡是否可單獨作為排除標準?

   • Fitness 是疾病本身、替代治療選項、功能狀態(functional capacity)、共病(comorbidity)、與照護者支持等多面向的綜合計算。
   • 年齡不應單獨用來決定是否適合移植;高齡病人建議做 comprehensive geriatric assessment,以利辨識照護需求與移植前的優化空間。

5. HCT-CI(hematopoietic cell transplant comorbidity index)的臨床用途是什麼?

   • 用來評估共病對 non-relapse mortality(NRM)風險的影響,並可據此調整 conditioning regimen 的強度;HCT-CI ≥3 或高 PAM(Pretransplant Assessment of Mortality)score 都與較高死亡率相關。

6. 請列舉 Table 30-1 中常見的 HCT eligibility 評估項目與其臨界值(至少 5 項)。

評估項目	檢查	移植可接受標準
Patient fitness	ECOG / Karnofsky / geriatric assessment	ECOG 0–2,Karnofsky >70%
Disease/disease status	依疾病而定	需考量 disease risk 與 disease status(Armand 等人提出的分類)
感染標記	Hepatitis A/B/C serology、HIV、HTLV-1、CMV、EBV、toxoplasmosis PCR	一般不應有 active viral replication 證據
Cardiac	Echo / nuclear medicine	EF >40%,無 uncontrolled cardiac disease
Pulmonary	PFT	DLCO >40%(部分系列中是最重要的預後因子)
Renal	Creatinine clearance	>40 mL/min(MM 病人可在洗腎下做 autologous HCT)
Hepatic	LFT/bilirubin	Bilirubin <2–3× ULN(除非 Gilbert disease)
Comorbidity scoring	HCT-CI、PAM	無明確 cutoff,分數愈高 NRM 風險愈高
Psychosocial	多面向	需評估遵從性、物質濫用、照護者支持

Stem cell source and collection 幹細胞來源與收集

7. 自體與異體移植的幹細胞來源選項有何不同?

   • Autologous:僅能來自 peripheral blood(周邊血)。
   • Allogeneic:可來自 bone marrow(骨髓)或 peripheral blood stem cell(PBSC)動員後收集,或 umbilical cord blood(UCB)。

8. Peripheral blood stem cell(PBSC)與 bone marrow(BM)作為異體移植來源,在療效與毒性上如何比較?

   • Overall survival 與 disease-free survival:兩者相當(一項含 9 個 RCT、1521 例的系統性回顧)。
   • PBSC:neutrophil/platelet engraftment 較快,但 grade 3–4 急性 GVHD 與 3 年 extensive chronic GVHD 顯著增加,relapse rate 較低(21% vs 27% at 3 年,advanced 與 early-stage 疾病皆然)。
   • 臨床上因捐贈者偏好、收集簡便性、整體存活相似,PBSC 使用漸增、BM 漸少。
   • 例外:non-malignant conditions(如 severe aplastic anemia、sickle cell disease)因缺乏 graft-versus-tumor 需求,降低 GVHD 風險更重要,故偏好使用 bone marrow(所有年齡層存活較佳,主因是急慢性 GVHD 較少)。

9. 常用來動員(mobilize)周邊血幹細胞的藥物有哪些?其機轉為何?

   • G-CSF:標準動員藥物。
   • CXCR4 拮抗劑:plerixafor(較早核准)、motixafortide(較新核准),可與 G-CSF 併用大幅提升 CD34+ 收集量;可依 G-CSF 後 CD34+ 篩檢結果給藥,或作為收集流程的標準一部分。
   • Plerixafor 於單次注射後 4–9 小時內可使總 WBC 及周邊血 CD34+ count 快速顯著上升。
   • 收集後細胞以 dimethyl sulfoxide(DMSO)冷凍保存待輸注。
   • 影響 HPC 收集產量最重要的因素是先前的化療與放射治療——這也是為什麼要及早將病人轉介評估自體移植,避免多次 salvage 化療影響幹細胞收集。

10. 異體與自體移植對 CD34+ 細胞劑量(cell dose)的要求與影響分別是什麼?

    • Allogeneic:CD34+ 劑量 5×10⁶–10×10⁶ cells/kg 有良好 engraftment 與 overall survival;劑量愈高 chronic GVHD 風險愈高,劑量愈低則 poor engraftment/relapse 風險愈高。
    • Autologous:劑量愈高,血小板與嗜中性球恢復愈快(建議至少 2×10⁶ CD34+ cells/kg);但 >5×10⁶/kg 並無額外臨床效益。

Donor selection 捐贈者選擇

11. HLA typing 對移植時程的影響為何?為何要及早進行?

    • HLA typing 與擴大捐贈者搜尋可能耗時數週至數月;typing 延遲會影響移植時程,而移植時程延誤本身即與較差的整體結果相關,因此應盡早為家人及病人進行 typing。

12. 異體 HCT 安全性最重要的單一決定因素是什麼?還有哪些捐贈者相關因素也需考量?

    • 最重要因素:HLA match。
    • 其他:donor age、donor-specific antibody(DSA)存在與否、CMV status、ABO blood type。

13. 請解釋全相合手足捐贈者(matched sibling donor)的遺傳基礎,以及全相合機率為何是 25%。

    • HLA class I(A、B、C)與 class II(DR、DQ)基因位於同一條染色體上,通常以 haplotype 方式一起遺傳(HLA-B 與 -C 因位置相近常一起遺傳)。手足間有 25% 機率同時繼承父母雙方相同的兩條 haplotype,即為全相合。

14. Unrelated donor 的 HLA match 如何評分?什麼程度的 mismatch 會顯著影響存活?

    • Full match 記為 8/8(A、B、C、DRB1,4 個 gene 各 2 個 allele)或 10/10(再加 DQB1)。
    • 少於 8/8 或 10/10 即視為 mismatch;任何低於 8/8 的 mismatch 都會降低存活,而 DQB1 位點的 mismatch 會增加 GVHD 風險但不影響存活(此結論主要基於 calcineurin inhibitor + methotrexate 為主的 GVHD 預防年代數據,PTCy 時代的風險評估可能有所變化)。

15. Haploidentical donor 的資格條件與配對位點為何?其特有的復發機轉是什麼?

    • 限手足、父母或成年子女擔任捐贈者,配對於 6 個基因位點中的 3 個(A、B、DR),因與病人共享至少 1 條 haplotype。
    • Haploidentical 與 cord blood 移植大幅擴大了可移植的捐贈者庫。
    • 特有復發機轉:惡性細胞可透過 loss of unshared HLA alleles(喪失未共享的 HLA 對偶基因),刪除自身的抗原標的,有效逃脫 graft-versus-leukemia 效應——這與其較高的復發風險有關。

16. Donor age 對移植結果的影響為何?National Marrow Donor Program registry 的年齡上限是多少?

    • 較年輕捐贈者的結果較佳;donor age 是唯一已知會影響存活的非 HLA 相關捐贈者因素。
    • NMDP registry 的捐贈者年齡上限為 60 歲;某些情境下會優先選擇年輕(如 <35 歲)unrelated donor,而非年長的 matched related donor。

17. 輸血暴露如何影響異體移植的成功率?可用什麼方法降低此風險?

    • 大量血品暴露會增加病人產生 donor-specific antibody(DSA)的風險,DSA 會提高 graft failure 風險。
    • 可用 plasma exchange 或 IVIG 降低抗體濃度,以提升 engraftment 成功率。

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HCT conditioning, stem cell infusion, and engraftment

（移植前處置、幹細胞輸注與 engraftment)

Conditioning regimens

18. Conditioning regimen 依強度可分為哪三類?自體移植的 conditioning 屬於哪一類、為什麼?

    • 依強度遞減排序:myeloablative conditioning(MAC)> reduced-intensity conditioning(RIC)> nonmyeloablative regimens。
    • 自體移植的 conditioning 一律為 myeloablative,以高劑量 alkylating agent(如 melphalan)為主,其劑量限制毒性主要是骨髓抑制而非其他器官損傷;因為自體幹細胞輸注可以拯救骨髓,才能給予更高劑量化療以求更好療效。

19. 異體 conditioning regimen 的兩大設計目的是什麼?

    • (1) 針對血液惡性疾病,治療殘餘疾病(residual disease);
    • (2) 提供足夠的免疫抑制,使 donor hematopoietic stem cells 能成功著床(engraftment)。

20. MAC 與 RIC 在異體移植中的取捨為何?為何 RIC 的使用逐漸增加?

    • MAC 相較 RIC 通常能提供更好的疾病控制(如 AML),但毒性顯著更高。
    • 隨著 AML 病人平均年齡增加、fitness 下降、共病增加,為降低 regimen-related morbidity/mortality,RIC 常被優先選用。
    • RIC 的發展與使用擴大了具有疾病適應症、但 fitness 不足以承受 MAC 的病人的可移植資格,使異體移植作為 curative consolidative therapy 的可近性提高。

Stem cell infusion and GVHD prophylaxis platforms

21. 幹細胞輸注日的命名慣例是什麼?此後哪個時期最容易發生嚴重併發症?

    • 幹細胞輸注日定義為 day 0。GVHD prophylaxis platform 於此時期啟動。
    • 此期常見 severe myelosuppression、mucositis、stomatitis、diarrhea,通常持續 10–28 天;此期也可能發生嚴重感染與器官毒性,如肝臟 sinusoidal obstructive syndrome(SOS)與 idiopathic pneumonia syndrome(IPS)。

22. GVHD prophylaxis 的核心目的與常用平台有哪些?

    • 目的:抑制 donor T cells 對宿主組織產生免疫反應。歷史上,降低 GVHD 的策略常伴隨復發風險上升,反之亦然,導致對整體存活呈現 null effect 的兩難。
    • 常用平台:
      • Calcineurin inhibitor + antimetabolite(如 tacrolimus + methotrexate),為標準組合。
      • Ex vivo T-cell depletion:於輸注前自 graft 中選擇性去除 T cells。
      • In vivo T-cell depletion:使用 anti-thymocyte globulin(ATG),可併用 tacrolimus + methotrexate。
      • Posttransplant cyclophosphamide(PTCy):一種 in vivo T-cell depletion 療法,於移植後第 3、4 天給予高劑量 cyclophosphamide(50 mg/kg IV)。PTCy 為 haploidentical 移植的標準做法。

23. BMT CTN 1703 試驗比較了什麼?其結果對臨床實務有何影響?

    • 比較 PTCy + tacrolimus + mycophenolate mofetil vs 標準 tacrolimus + methotrexate,對象為接受 RIC 異體移植的 MRD(matched related donor)與 MUD(matched unrelated donor)病人。
    • 結果:GVHD-free、relapse-free survival 的複合終點,在 1 年時 PTCy 組顯著較高。
    • 意義:證實 PTCy regimen 能在不增加復發風險的前提下降低急性與慢性 GVHD 風險,促成 PTCy 平台廣泛應用於 RIC MUD 與 MRD 異體移植(practice-changing)。

Posttransplant recovery and immune reconstitution

24. Engraftment 與 Day 100(D100)在移植追蹤時程上的意義為何?

    • Engraftment 至 D100 之間病人有感染與 acute GVHD 的風險。
    • D100 是重新評估疾病狀態的重要時間點。D100 之後,異體移植病人仍持續有急性與慢性 GVHD 風險,而 GVHD 治療會進一步延遲免疫重建。
    • 復發風險在移植後 2 年內最高,感染風險則可能持續更久。

25. 移植後 revaccination program 何時啟動?其目的為何?

    • 於 D100 之後啟動,目的是恢復因移植而喪失的兒童期疫苗免疫力,作為免疫重建的輔助措施(見 Figure 30-1)。

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HCT complications 移植併發症

Myelosuppression 與 Graft failure

26. Myelosuppression 的持續時間受哪些因素影響?

    • Hematopoietic stem cell dose、GVHD prophylaxis、先前治療暴露程度、以及幹細胞來源(peripheral blood vs bone marrow vs umbilical cord blood)。

27. Engraftment 的正式定義是什麼?

    • 連續 3 天中的第一天達到:
      • Absolute neutrophil count(ANC)> 500/μL,且
      • Platelet count > 20,000/μL(過去 7 天內未輸血)。

28. Primary 與 secondary graft failure 如何區分?與 graft rejection、poor graft function 有何不同?

    • Primary graft failure:ANC 未能於一定天數內升至 >500/μL——bone marrow/peripheral blood graft 為 30 天,cord blood graft 為 42 天。
    • Graft rejection:一種特異性免疫媒介事件;graft failure 則涵蓋更廣,包括藥物、感染、疾病等其他原因。
    • Poor graft function:定義為在已有造血恢復證據後,又出現 hemoglobin、platelet 或 neutrophil 下降,需要輸血或生長因子支持。
    • Secondary graft failure:造血功能衰竭合併 donor chimerism 喪失,即 myeloid lineage 的 donor 來源比例降至 <5%。

29. BMT CTN 0201 研究顯示,bone marrow 與 peripheral blood graft 的 graft failure rate 分別是多少?自體移植的 graft failure 常見嗎?

    • Bone marrow graft:9%;peripheral blood HPC:3%。
    • 降低 graft rejection 風險的方法:輸注更多 HPC 數量、提高 conditioning regimen 強度。
    • 自體移植若給予足夠細胞劑量,graft failure 極為罕見。

GVHD

30. 急性與慢性 GVHD 傳統上如何以時間定義?現今的觀點有何修正?

    • 傳統定義:aGVHD 為移植後 day 100 之前發生的 GVHD;cGVHD 為 day 100 之後發生者。
    • 現今觀點:GVHD 已不再以發病時間定義,而是依臨床特徵區分——典型 cGVHD 特徵可在 D100 前出現,典型 aGVHD 特徵也可在 D100 後出現。

31. aGVHD 主要侵犯哪些器官?各自的典型臨床表現為何?如何分級與診斷?

    • 皮膚:erythematous maculopapular rash,由輕微侵犯(grade 1)到嚴重的 burn 樣表現(grade 4)。
    • 腸胃道:diarrhea 合併 cramping abdominal pain,上消化道侵犯可有食慾不振、噁心、嘔吐。
    • 肝臟:hyperbilirubinemia、transaminitis,可進展為 progressive liver failure。
    • 診斷:臨床表現結合實驗室數據,必要時以組織切片顯示 apoptotic bodies 佐證。
    • Grade 愈高預後愈差。

32. 高 grade aGVHD 的一線治療為何?Steroid-refractory 病人的預後如何?

    • 一線治療:高劑量 corticosteroid,通常為 methylprednisolone 1–2 mg/kg/day,之後逐漸 taper。
    • 對高劑量 steroid 無反應或復發者稱為 steroid-refractory,預後不佳,1 年存活率 <10%。

33. cGVHD 最重要的危險因子是什麼?常侵犯哪些器官?治療原則為何?

    • 最大危險因子:prior acute GVHD。
    • 常侵犯:皮膚、眼睛、口腔、GI tract、肺。也可能侵犯任何器官或部位。
    • 治療:輕度局限型可用局部(topical/directed)治療;中重度或多器官侵犯需系統性 corticosteroid,steroid-refractory 情況則採第二線藥物。
    • cGVHD 病人主要死因是慢性免疫抑制相關的嚴重免疫低下所導致的感染。

Infection 感染

34. HCT 病人依移植時程(Table 30-2)不同 phase 常見的感染病原體有何演變?

Phase	時間	常見感染
I: Conditioning	D−10 to D0	Catheter-related
II: Cytopenic	D0 to engraftment	GPC、GNR(GI 黏膜毒性所致)、HSV、黴菌感染、catheter-related
III: Early recovery	Engraftment +7 天	抗藥性 GNR/GPC、黴菌、CMV/EBV reactivation、其他病毒
IV: Early convalescence	D+30 to 6–12 個月	Viral reactivation、Pneumocystis、encapsulated GPC、EBV+ PTLD
V: Late convalescence	>12 個月	Viral reactivation(若有 active GVHD)、encapsulated GPC

35. 移植後常規感染預防包含哪些藥物與時機(參考 Figure 30-1)?

    • 細菌:嗜中性球低下期使用 prophylactic fluoroquinolone(標準做法,適用 >12 歲病人)。
    • Pneumocystis jirovecii pneumonia(PJP):建議使用 trimethoprim-sulfamethoxazole。
    • 黴菌:高風險(長時間嗜中性球低下、免疫抑制、corticosteroid、GVHD)使用廣效 azole(voriconazole、posaconazole、isavuconazole),特別是需要高劑量類固醇治療 GVHD 者(注意 Aspergillus 及 mucormycosis 的風險)。
    • HSV/VZV:acyclovir 或 valacyclovir 有效預防;一項雙盲試驗顯示 VZV 感染 hazard ratio 0.16(P=.006)於移植後 1 年內。

36. CMV 感染在移植後最常見的機轉是什麼?如何監測與預防?Letermovir 的角色為何?

    • 機轉:多為先前已感染(CMV-seropositive)病人的 reactivation。
    • 血品層面:CMV-seronegative 配對應使用 CMV-safe(leukocyte-reduced)血品以避免 CMV 感染。
    • 監測:移植後定期監測 CMV viremia(通常早於 CMV disease 出現於器官功能異常前)。
    • Letermovir:抑制 CMV terminase 的抗病毒藥物,可降低需要治療的 CMV reactivation 及/或 CMV 感染的複合終點發生率(61% → 38%,P<.001,vs 安慰劑)。

37. BK virus、adenovirus、呼吸道病毒在移植病人分別可造成哪些併發症?

    • BK viruria:與 hemorrhagic cystitis 相關,治療以 hydration 及降低免疫抑制為主。
    • Adenovirus:可造成致命性 hepatitis、gastroenteritis、pneumonitis。
    • 呼吸道病毒(influenza、SARS-CoV-2、RSV):可造成致命性肺炎,故移植後期間建議 masking(戴口罩)。

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Specific organ toxicities 特定器官毒性

38. 高劑量 melphalan 相關口腔黏膜炎(oral mucositis)如何有效預防?其實證數據為何?

    • Cryotherapy(以冰塊持續冷卻口腔黏膜,涵蓋整個給藥期間)。
    • 一項前瞻性隨機研究顯示,cryotherapy 使 grade 3 mucositis 發生率從 74% 降至 14%(P=.0005)。

39. SOS/VOD(sinusoidal obstruction syndrome,舊稱 veno-occlusive disease)是什麼?好發時間、致病機轉、預防與治療藥物分別為何?

    • 定義:肝臟的潛在致命性毒性,風險最高在移植後前 21 天。
    • 機轉:preparative regimen 毒性造成 肝竇(sinusoids)與肝細胞周圍內皮細胞損傷,導致局部促血栓狀態(pro-thrombotic state)。
    • 危險因子:pre-HCT 治療史、conditioning regimen 強度、年齡、GVHD prophylaxis、既有肝臟疾病。
    • 預防:Ursodiol(ursodeoxycholic acid)。
    • 治療:Defibrotide,是目前唯一核准用於治療合併 multiorgan dysfunction 的 severe SOS/VOD 的藥物。
    • 預後:severe SOS/VOD 若未治療,合併 multiorgan dysfunction 者死亡率約 80%。

40. Idiopathic pneumonia syndrome(IPS)如何定義?與 diffuse alveolar hemorrhage(DAH)如何鑑別?危險因子與治療為何?

    • IPS:diffuse alveolar injury,常見 fever、cough、hypoxemia、restrictive 通氣功能障礙,胸部影像可見浸潤;屬於排除性診斷,須先排除感染、edema、DAH。
    • 發生率約 7%,中位發病時間 21 天,死亡率 30%–70%。
    • 危險因子:使用 TBI 或 carmustine-based conditioning、先前 bleomycin 暴露史。
    • DAH:常見於移植後最初數週,表現類似 idiopathic pneumonia,有無 hemoptysis 皆可;與 IPS 不同的是,BAL(bronchoalveolar lavage)沖洗液會漸進性帶血(increasingly bloody returns)——此為兩者鑑別重點。
    • 治療:兩者皆以 supportive care 為主,回溯性研究顯示高劑量 corticosteroid 可能有幫助。

41. Bronchiolitis obliterans syndrome(BOS)的典型表現、肺功能特徵與治療原則?有何用藥禁忌?

    • 屬於後期併發症,典型出現於異體移植後 3–12 個月,漸進性呼吸困難、乾咳、喘鳴。
    • PFT:obstructive pattern,對支氣管擴張劑無反應,DLCO 下降。
    • 治療:針對肺部 GVHD 治療,加上吸入型類固醇(如 fluticasone)併用 azithromycin 與 montelukast。
    • 重要禁忌:azithromycin 不應在未確認肺部 GVHD 的情況下使用,因其與移植後癌症復發風險增加相關。

42. Transplant-associated thrombotic microangiopathy(TA-TMA)的臨床表現、常見誘因、與 TTP 如何鑑別、治療選項為何?

    • 表現:microangiopathic hemolytic anemia。
    • 常見誘因:calcineurin inhibitor(cyclosporine、tacrolimus)相關,多數病人停藥後即可緩解;感染或 GVHD 也可誘發 microangiopathic process。
    • 與 TTP 鑑別:TA-TMA 病人 ADAMTS13 活性通常維持正常,且對 plasma exchange 無反應(不同於 TTP)。
    • 致命性 TA-TMA 與 complement pathway activation 增加有關。
    • 治療:complement C5 抑制劑 eculizumab 對 TA-TMA(尤其有 complement pathway activation 證據者)有一定治療效益。

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Survivorship and summary 存活者照護與總結

43. 移植後長期存活者(long-term survivor)的年度追蹤應涵蓋哪些面向?

    • Endocrinopathy:如 hypothyroidism。
    • Iron overload。
    • Musculoskeletal:avascular necrosis、osteopenia/osteoporosis。
    • cGVHD 對軟組織的影響。
    • Mental health。
    • Secondary malignancy監測:新發 solid cancer 的累積發生率於移植後 10 年為 2.2%,15 年為 6.7%。

44. 本章對 HCT 整體流程的核心結論是什麼?

    • HCT 是許多血液惡性疾病 curative-intent 治療計畫中的關鍵步驟(defining step)。
    • 其成功高度仰賴及早辨識具移植適應症的病人,以及在移植流程每一步驟中的細緻照護——從 eligibility 評估、donor selection、conditioning 選擇、GVHD 預防、到併發症監測與長期追蹤,環環相扣。

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Bibliography(pp. 363–366)未逐條轉換為問答,如需查證特定文獻(如 PTCy、eculizumab for TA-TMA、defibrotide 等關鍵研究),請回原書目錄查閱對應章節分類(Autologous transplantation / Mobilization / Donor selection / Conditioning regimens / GVHD / Late effects 等)。