Chapter 25: Platelet Disorders 3 — Thrombotic Thrombocytopenic Purpura(血栓性血小板減少性紫斑症,免疫性與先天性)

來源:American Society of Hematology Self-Assessment Program, 9th ed (2025), Chapter 25, pp. 278–285 作者:Senthil Sukumar

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Introduction(概論)

1. TTP 的定義是什麼?與其他 TMA 的關係為何?

   • TTP 是一種罕見的血栓性微血管病變(thrombotic microangiopathy, TMA),特徵為顯著血小板減少(marked thrombocytopenia)、微血管病變性溶血性貧血(microangiopathic hemolytic anemia, MAHA)、以及末端器官缺血(end-organ ischemia)。
   • TTP 是由 ADAMTS13(von Willebrand factor-cleaving protease)嚴重缺乏所致,與其他 TMA(如 complement-mediated TMA、drug-induced TMA)有許多重疊表現,鑑別診斷是口試常考重點。

2. ADAMTS13 缺乏可分為哪兩大類?各自的機轉是什麼?

   • iTTP(immune-mediated TTP):因後天自體抗體(autoantibodies)對抗 ADAMTS13,佔 90%–95% 的 TTP 病例,是最常見的形式。
   • cTTP(congenital TTP,舊稱 Upshaw-Schulman syndrome):因 ADAMTS13 基因(位於第 9q34 染色體)雙套位(biallelic)突變所致的體染色體隱性遺傳疾病,佔 3%–5% 病例,但在幼童與孕婦族群中可佔 25%–50%。
   • 兩者共同點是必須及早辨識、及早治療,未治療的 TTP 可致命。

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Pathogenesis(致病機轉)

3. ADAMTS13 在生理狀態下的角色是什麼?缺乏後如何導致血栓?

   • ADAMTS13 負責調節 von Willebrand factor(VWF)活性,裂解高分子量(high-molecular-weight)VWF 多聚體。
   • ADAMTS13 缺乏時,無法裂解超大型 VWF 多聚體(ultralarge VWF multimers),導致血小板不受控地黏附、聚集於這些多聚體上,造成瀰漫性微血管血栓(disseminated microvascular thrombosis)及多重器官缺血,即 TTP 的核心病理生理。
   • 值得注意:部分 ADAMTS13 嚴重缺乏的病人並無 TTP 臨床表現,顯示除了 ADAMTS13 缺乏外,還需要額外誘發因子(如內皮細胞損傷或活化)才會觸發 TTP 發作。

4. iTTP 與 cTTP 在機轉上如何區分?

   • iTTP:ADAMTS13 缺乏是由抗 ADAMTS13 自體抗體所致(可為抑制性抗體或促清除性抗體)。
   • cTTP:ADAMTS13 基因雙套位突變,屬體染色體隱性遺傳,無自體抗體。

5. 除了 TTP,還有哪些常見的 TMA 病因?口試常要求鑑別。

   • 藥物誘發性 TMA(drug-induced TMA):quinine、ticlopidine、clopidogrel、cyclosporine、tacrolimus、mitomycin C、gemcitabine 等。
   • 移植相關 TMA(transplant-associated TMA)。
   • 自體免疫疾病:如 systemic lupus erythematosus、antiphospholipid syndrome。
   • 其他:complement 失調(complement-mediated TMA)、瀰漫性惡性腫瘤(disseminated malignancy)、HIV 感染。
   • 這些病因的共通致病機轉多樣,部分與直接內皮細胞毒性(direct endothelial cell toxicity)有關。

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Clinical features(臨床表現)

流行病學(Epidemiology)

6. iTTP 的流行病學特徵有哪些?哪些族群風險較高?

   • iTTP 是最常見的 TTP 型式,佔所有 TTP 病例的 90%–95%,典型於成年期發病,年發生率約每百萬人 1–6 例。
   • 女性風險為男性的 2–3 倍,好發於第四個十年(fourth decade)。
   • 非洲裔族群(African ancestry)發生率高出約 8 倍;肥胖(obesity)也是危險因子。
   • 兒童發病的 iTTP 極罕見(年發生率約每百萬人 0.1–0.2 例)。

7. cTTP 的流行病學特徵有哪些?好發於什麼情境?

   • cTTP 佔所有 TTP 病例的 3%–5%,但在幼童及孕婦族群中可佔 25%–50%。
   • 常於青春期前即發病,也常在**第一次懷孕(first pregnancy)**時才被揭露(unmasked)。

臨床表現(Clinical manifestations)

8. 傳統的 TTP「五大典型表現(classic pentad)」是什麼?在現代臨床上是否仍具敏感度?這是口試必考題。

   • 傳統五大典型表現(pentad):發燒(fever)、MAHA、血小板減少(thrombocytopenia)、神經學異常(neurologic dysfunction)、腎功能異常(renal dysfunction)。
   • 這個 pentad 是在對 TMA 病理生理了解有限的年代所建立的臨床標準,現代臨床上此五聯症並不常見同時出現,敏感度不足,不應等到五項全數出現才懷疑 TTP。
   • 目前建議:只要出現 MAHA(溶血性貧血 ± schistocytes)合併血小板減少,就應立即評估 TTP 或其他 TMA,而不需等待典型五聯症。

9. 急性 TTP 常見的臨床症狀有哪些?哪個器官系統最常受影響?

   • 症狀反映微血栓造成的器官缺血,表現多變:
     • 神經學症狀最常見(半數以上病人有某種程度神經學缺損),從輕度意識混亂到木僵(obtundation)、癲癇、昏迷都可能出現;MRI 對偵測微血管損傷比 CT 更敏感。
     • 腹痛、噁心不適也常見。
     • 心臟缺血可能發生,常以 cardiac troponin 上升及/或心電圖異常表現。
   • 多數 iTTP 病人肌酸酐(creatinine)<2 mg/dL,少需腎臟替代治療;相對地,cTTP 急性期的腎損傷通常更嚴重,但整體而言 TTP 的腎損傷程度平均仍較其他 TMA(如 complement-mediated TMA)輕。

10. TTP 與妊娠的關係為何?

    • 估計 iTTP 在孕婦的發生率約每 20 萬次懷孕 1 例。
    • 25%–50% 的 cTTP 女性病人首次表現是在懷孕或產後(postpartum)。
    • TTP 可發生於懷孕任何時期,但以第二或第三孕期最常見。
    • 未治療的 cTTP 及發生於第一或第二孕期的 iTTP,胎兒死亡率上升。
    • 需與 HELLP 症候群、子癲前症(pre-eclampsia)、complement-mediated TMA 等鑑別。

診斷(Diagnosis)

11. TTP 的診斷應在什麼臨床情境下懷疑?典型實驗室特徵有哪些?

    • 應懷疑於出現 MAHA 合併顯著血小板減少(常 <30,000×10⁶/L)且無其他明顯病因的病人。
    • Schistocytes 常見於周邊血抹片,但非診斷必要條件。
    • 溶血指標:LDH 顯著上升(反映器官缺血與紅血球破壞程度)、reticulocyte count 上升、間接型膽紅素上升、haptoglobin 測不到。
    • PT、aPTT、fibrinogen 通常正常;D-dimer 正常或僅輕微上升;direct antiglobulin test (DAT) 陰性。

12. PLASMIC score 是什麼?各項組成與判讀如何?

    • PLASMIC score 是用來預測嚴重 ADAMTS13 缺乏(activity <10%)可能性的臨床評分工具,協助在確診檢驗結果出來前快速做治療決策。

    組成項目(Component)	給分條件(1 分)
    Platelet count	<30×10⁹/L
    Creatinine	<2 mg/dL
    溶血證據(Evidence of hemolysis)	Reticulocyte count >2.5%,或 haptoglobin 測不到,或 indirect bilirubin >2 mg/dL(符合任一項即得 1 分)
    相關病史(Associated conditions)	無活動性癌症(no active cancer)+無固態器官或造血幹細胞移植病史(各 1 分,共可達 2 分)
    MCV	<90 fL
    INR	<1.5

    • 判讀:總分 0–4 分為低機率(low)、5 分為中等機率(intermediate)、6–7 分為高機率(high) 有嚴重 ADAMTS13 缺乏。

13. French score(modified)與 PLASMIC score 有何不同?

    • French score 只用兩項參數:platelet count(<30×10⁹/L 得 1 分)與 creatinine(≤2.26 mg/dL 得 1 分),總分 0–2 分,分數越高代表 ADAMTS13 嚴重缺乏可能性越高。
    • 相較 PLASMIC score,French score 組成更精簡,但更依賴臨床醫師判斷來排除其他 TMA 病因。
    • 兩者共通結論:明顯腎衰竭、顯著凝血病變、活動性惡性腫瘤、或有固態器官/造血幹細胞移植病史,均降低 ADAMTS13 缺乏(即 TTP)的可能性。

14. 確診 TTP 的 ADAMTS13 活性 cutoff 是多少?如何區分 iTTP 與 cTTP?

    • TTP 的確診依賴 ADAMTS13 活性嚴重缺乏,typically <10%–20%。
    • iTTP 診斷:ADAMTS13 活性 <10%–20%,且合併有 inhibitor 或 anti-ADAMTS13 抗體證據。
    • 約 1/3 的 iTTP 病例 mixing study 測不到中和性抑制物(neutralizing inhibitor),可能因抗體以清除(clearance)而非抑制(inhibition)方式作用、assay 敏感度限制、或抗體效價過低所致——此時應考慮進行 anti-ADAMTS13 autoantibody 的反射性檢測(reflexive testing)。
    • cTTP 診斷:ADAMTS13 活性缺乏或幾近測不到,緩解期(remission)活性不會恢復,無抑制物,可透過 ADAMTS13 基因定序確認。
    • 初評時若 ADAMTS13 活性 >20%,應重新考慮 TTP 診斷是否正確,並尋找其他 TMA 病因。

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Management(治療)

臨床定義(Clinical definitions)— International Working Group 標準

15. International Working Group for TTP 對「臨床緩解、惡化、復發」的標準定義分別是什麼?這組定義是口試常考的細節。

    名詞	定義
    Clinical response(臨床反應)	血小板恢復至 LLN 以上(常 >150×10⁹/L)且 LDH <1.5×ULN;若初診時已有明顯器官損傷,也需這些參數穩定
    Clinical remission(臨床緩解)	臨床反應維持達 >30 天,且已停止 plasma exchange
    Exacerbation(惡化)	停止 plasma exchange 後 30 天內,血小板下降合併 LDH 上升(有無症狀皆可),需重新啟動 plasma exchange
    Relapse(復發)	緩解期間血小板降至 LLN 以下(有無症狀皆可),需重新治療;此時 ADAMTS13 活性常為 10%–20%
    Refractory TTP(頑固型 TTP)	經 5 次 plasma exchange 合併適當免疫抑制治療後,血小板仍 <50×10⁹/L 且 LDH 持續 >1.5×ULN 未改善;若血小板 <30×10⁹/L 則屬 severe refractory TTP

16. iTTP 依有無潛在病因如何分類?常見的次發病因有哪些?

    • Primary iTTP:無明確潛在疾病關聯,是最常見的 iTTP 型式。
    • Secondary iTTP:合併可辨識的潛在疾病,常見誘因為 HIV 或自體免疫疾病(尤其 systemic lupus erythematosus)。
    • 無論 primary 或 secondary,都需立即啟動 TTP 導向治療;secondary iTTP 更需同時積極治療潛在疾病以達最佳預後。

iTTP 急性期治療(Acute management of iTTP)

17. 未治療與治療後的 TTP 死亡率分別是多少?為什麼強調「不等 ADAMTS13 確診結果」就要開始治療?

    • TTP 是血液科急症(medical emergency):未治療死亡率高達 90%,及時治療可降至 <10%。
    • 因延遲治療會顯著增加病殘率與死亡率,臨床高度懷疑時即應開始治療,不必等待 ADAMTS13 確診檢驗結果;PLASMIC 或 French score 可協助快速判斷高機率病人。
    • 血小板輸注(platelet transfusion)在部分病人與臨床狀況急速惡化相關,屬相對禁忌。

18. iTTP 急性期治療的三大支柱是什麼?各自的角色?

    • ① Therapeutic plasma exchange (PLEX):治療基石(cornerstone)。以新鮮冷凍血漿(fresh frozen plasma)置換,一方面清除抗 ADAMTS13 自體抗體,一方面大量補充 ADAMTS13 以暫時矯正嚴重缺乏。
      • 典型劑量:每日 1–1.5× 血漿體積(plasma volume) 置換,直到血小板恢復正常且症狀緩解。
      • 神經學症狀通常對治療反應最快。
      • 雖無最佳療程長度的證據,通常持續至臨床反應達成且維持至少 2 天(血小板正常、器官損傷指標改善、症狀緩解)。
      • 重要細節:輸注新鮮冷凍血漿或做 plasma exchange 前應先留存 ADAMTS13 活性與 inhibitor 檢體;若無法取得 pre-apheresis 檢體,治療後檢體仍可能有參考價值。
      • 頑固型病例可考慮每日兩次 PLEX(intensified regimen),前提是已合併最佳化免疫抑制及 anti-VWF 治療。
    • ② 免疫抑制治療(Immunosuppression):必須與 PLEX 同時進行,以清除驅動疾病的抗 ADAMTS13 自體抗體。
      • Corticosteroids:ISTH guidelines 建議 prednisone 1 mg/kg(或等效劑量)起始,治療開始時即應給予,之後 taper。
      • Rituximab(anti-CD20 monoclonal antibody):當高度懷疑或確診 iTTP 時,建議於急性期初期加上 rituximab;急性期給藥也可能減少復發。
    • ③ Caplacizumab:FDA 核准的 anti-VWF nanobody,透過阻斷 VWF 的 A1 domain 抑制微血栓形成。
      • 一項第三期試驗顯示,caplacizumab 加上 PLEX 可縮短血小板恢復時間,並降低「TTP 相關死亡、TTP 復發、主要血栓栓塞事件」的複合結果(composite outcome)。
      • 最常見副作用為出血,多為輕微且自限性。
      • 最新 ISTH guidelines 對於臨床確診 iTTP 病人的初始治療中加入 caplacizumab 給予條件性建議(conditional recommendation)。
      • 因 caplacizumab 不處理抗體媒介的 ADAMTS13 缺乏本身,ISTH guidelines 條件性建議持續使用直到 ADAMTS13 活性恢復 >10%–20%,以預防停藥後的惡化(exacerbation)。

19. iTTP 病人的治療場所與潛在病因處置原則為何?

    • Primary 與 secondary iTTP 都應住院治療(inpatient)。
    • Secondary iTTP 須同時積極治療潛在疾病,例如新診斷 HIV 病人應同時開始 highly active anti-retroviral therapy。

cTTP 急性期治療與預防性治療(Management of cTTP: acute therapy and prophylaxis)

20. cTTP 急性發作的標準治療與 iTTP 有何不同?

    • 與 iTTP 不同,cTTP 不需 plasma exchange 即可有效以血漿輸注(plasma infusion)控制:新鮮冷凍血漿 10–15 mL/kg,每日輸注直到達到臨床反應。
    • 若為頑固/嚴重 cTTP,或有 volume overload 疑慮,才考慮 plasma exchange。

21. cTTP 的預防性治療(prophylaxis)原則與新藥 rADAMTS13 的角色?

    • 由於 cTTP 病人幾乎普遍存在神經學後遺症(neurologic sequela),包括兒童病人,應考慮對所有 cTTP 病人給予預防性治療,而不只是頻繁發作者。
    • 傳統預防性治療:每 2–3 週定期輸注血漿;因 ADAMTS13 活性在血漿輸注後半衰期約 2–3 天,故需定期給予。
    • rADAMTS13(recombinant ADAMTS13)已獲美國 FDA 核准,第三期試驗顯示相較血漿輸注,可減少 cTTP 急性復發、減少血液外表現(extra-hematologic manifestations),且 ADAMTS13 活性可維持 >10% 達較長時間(40 unit/kg 劑量後平均維持 5 天以上)。
    • 急性期治療(on-demand)劑量:day 1 給 40 units/kg,day 2 給 20 units/kg,之後每日 15 units/kg 直到達臨床反應。
    • 預防性(prophylaxis)劑量:40 units/kg,每週一次或每 2 週一次,依病人症狀與偏好調整。

特殊族群:懷孕(Special populations: pregnancy)

22. iTTP 合併懷孕的治療原則為何?

    • 主要治療仍是 PLEX,需與 OB-GYN 及/或 maternal fetal medicine 專科團隊共同討論。
    • 應同時考慮合併使用 corticosteroids。
    • Rituximab 在孕婦 iTTP 的公開文獻證據有限,但已有使用紀錄(也用於免疫性血小板減少症等其他免疫媒介血液疾病);鑑於控制不佳的 TTP 對母胎病殘/死亡率影響巨大,使用的效益可能大於風險,須個別化、多專科共同決策。
    • Caplacizumab 在孕婦的安全性尚未確立,目前不建議使用。

23. cTTP 合併懷孕的治療原則為何?

    • 確認懷孕後即開始預防性新鮮冷凍血漿輸注,劑量 10–15 mL/kg,至少每 2 週一次。
    • 進入第二或第三孕期後,輸注頻率應增加為每週一次。
    • 可與產科醫師討論提早引產(early induction of labor)。
    • 血漿治療及密切監測應持續至產後至少 6 週。
    • rADAMTS13 雖無正式安全性資料,但已有成功用於孕期預防且無不良事件/後遺症的報告。
    • 若前次懷孕 ADAMTS13 活性仍嚴重缺乏,下次懷孕復發風險 >50%,部分專家建議考慮**孕前預防性治療(pre-emptive therapy)**以改善 ADAMTS13 活性。

特殊族群:血漿製品禁忌(Special populations: contraindications to plasma products)

24. 對無法接受血漿製品的病人,iTTP 與 cTTP 各如何處置?
    • iTTP:可採 caplacizumab 合併標準免疫抑制治療,不使用一線 PLEX 的方案。rADAMTS13(合併或不合併 PLEX)正於第三期試驗中評估,未來可能成為替代選擇。
    • cTTP:建議使用 rADAMTS13;若無法取得,可考慮含少量 ADAMTS13 的血漿製品因子(如 plasma-derived factor VIII 產品 Koate),部分 cTTP 病人以 Koate 30 international units/kg,每週一次作長期預防。
    • 常見無法接受血漿製品的原因:對血漿有既往過敏性反應(anaphylaxis)、或因宗教信仰(如 Jehovah’s Witnesses)拒絕人類血液製品。

復發預防與長期追蹤(Relapse prevention and long-term follow-up)

25. 達到臨床緩解後,TTP 病人需要如何追蹤?ADAMTS13 監測的臨床意義是什麼?

    • 完成 plasma exchange 療程後的 ADAMTS13 檢測,有助預判病人**提早復發(exacerbation)或延遲復發(relapse)**的風險。
    • 約 30%–40% 的病人在初次發作後 1–2 年內有 TTP 復發風險。
    • 緩解期間仍存在嚴重 ADAMTS13 缺乏(<10%–20%)者,未來 90 天內復發風險上升。
    • 因此建議對緩解期的 iTTP 病人進行連續性 ADAMTS13 活性監測(serial monitoring)。

26. 對無症狀但 ADAMTS13 持續嚴重缺乏的病人,有哪些介入選項?

    • **Rituximab 的預防性/搶先治療(pre-emptive therapy)**可有效預防或延緩復發。
    • 部分病人對 corticosteroids 及/或 rituximab 反應不佳,其他可考慮的免疫抑制藥物包括 cyclosporine、mycophenolate mofetil(相關證據相對有限)。
    • 對**慢性反覆復發(chronically relapsing)**且無法耐受或反應不佳於免疫抑制治療者,可考慮 splenectomy(脾臟切除)。

27. TTP 病人長期(long-term)可能面臨哪些後遺症?

    • 曾患 TTP 的病人有較高比率的:全因死亡率上升、心血管事件、肥胖、高血壓、認知功能障礙(cognitive impairment)、情緒障礙(mood disorders),以及生活品質下降。
    • 這些長期問題的最佳篩檢與處置策略目前仍在持續研究中。

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口試速記重點(Key points)

• TTP 與其他 TMA 有大量重疊表現,鑑別診斷仰賴 ADAMTS13 活性(<10%) 確診,但臨床高度懷疑時不應等待確診結果才治療。
• 致病機轉核心:ADAMTS13 缺乏 → 超大型 VWF 多聚體堆積 → 微血管血小板聚集血栓;iTTP 因自體抗體、cTTP 因 ADAMTS13 雙套位突變。
• 經典五聯症在現代臨床敏感度不足,MAHA + 顯著血小板減少即應啟動評估。
• PLASMIC score / French score 可快速預測嚴重 ADAMTS13 缺乏機率,輔助決定是否啟動治療。
• iTTP 治療首選:PLEX + corticosteroids + rituximab,有條件時可加上 caplacizumab。
• cTTP 治療首選:rADAMTS13,或血漿輸注/PLEX;因幾乎普遍有神經學後遺症,所有 cTTP 病人皆應考慮預防性治療。
• 緩解後仍需長期追蹤 ADAMTS13 活性以預防復發,並注意長期心血管、認知、情緒相關後遺症。