Chapter 41: Acute Myeloid Leukemia

（急性骨髓性白血病 口試問答重點整理）

來源：ASH-SAP 9th ed (2025), Chapter 41 (Catherine C. Smith), pp. 502–516

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Introduction 概論

1. AML 的定義與基本流行病學數據為何？

   • AML 是異質性極高的 clonal hematopoietic progenitor/stem cell malignancy，未成熟造血細胞增生堆積於 bone marrow/blood/其他組織，抑制正常造血,導致 neutropenia、anemia、thrombocytopenia。
   • 佔成人急性白血病的 90%；美國 2023 年估計新診斷 20,380 例、死亡 11,310 例。
   • 診斷中位年齡約 69 歲；5 年存活率（2013–2019 SEER 資料）僅 31.7%，死亡中位年齡 73 歲——預後仍差。

2. AML 有哪些已知的危險因子與致病機轉？

   • 大多數為 de novo（無明確致病因子）。
   • Clonal hematopoiesis（CHIP）是骨髓惡性腫瘤的前驅機轉,但多數 CHIP 個案不會進展為 AML。
   • AML 可由既存的 MDS 或 MPN 轉化而來。
   • 最常見可辨識風險因子：先前暴露於放射線或化療,尤其是 topoisomerase II inhibitors 與 alkylating agents，造成 therapy-related AML（佔所有 AML 的 10–20%）。
   • 環境暴露：benzene、ionizing radiation。

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Clinical manifestations 臨床表現

3. AML 常見的臨床表現與其病理生理機轉為何？

   • 主因白血病芽細胞浸潤骨髓,破壞正常造血：感染（因 neutropenia）、貧血症狀（pallor, fatigue）、出血傾向（因 thrombocytopenia）。
   • 其他：bone pain、hepatosplenomegaly、fever。
   • 組織浸潤（skin、gingiva、CNS）在 monocytic subtype 較常見。

4. 白血球過高時,AML 病人有哪些併發症風險？臨界值是多少？

   • Leukocytosis 且周邊血芽細胞 >50,000/μL 時,因白血病細胞造成 microinfarction 與出血,增加 pulmonary（leukostasis）及 CNS 併發症風險,須視為急症處理（如 leukapheresis、及早開始細胞減量治療）。

5. AML 病人可能出現哪些致命的代謝與凝血異常？

   • Tumor lysis syndrome 相關：hyperuricemia、hyperkalemia、hyperphosphatemia、hypocalcemia。
   • Coagulation abnormalities（可危及生命）,在 APL 中特別常見且嚴重,但各 subtype 皆可能出現。

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Diagnosis 診斷

6. 懷疑 AML 時,初步診斷評估應包含哪些項目？

   • 目的三面向：(1) 確認診斷、(2) 疾病分類與風險分層（cytogenetic/molecular 異常、antecedent hematologic disorder、先前 toxic exposure）、(3) 評估病人因素（如 comorbidity）。
   • Bone marrow aspirate + core biopsy：計算 blast percentage,並以 flow cytometry 確認 myeloid lineage 免疫表型。
   • 傳統 cytogenetics ± FISH（若可分裂中期細胞不足）。
   • Molecular testing（依國家共識指引）：FLT3、KIT、NPM1、CEBPA、ASXL1、RUNX1、TP53、IDH1/IDH2 等,用於風險分層及治療標的辨識。

7. 哪些情況下需要做診斷性腰椎穿刺（LP）評估 CNS 侵犯？

   • 有 CNS 侵犯臨床徵候/症狀者：建議做診斷性 LP。
   • 無症狀病人：若 white blood cell 數目高或有 monocytic differentiation（此二者皆與 CNS 侵犯風險相關）,也應考慮於緩解時（remission）進行 LP。

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Subtype classification 分類系統

8. 2022 年 AML 分類系統發生了什麼重大變革？

   • 由「以形態學為主」轉向「以分子/基因體特徵為核心」的分類架構。
   • 2022 年同時出現兩套競爭並存的分類系統：
     • WHO 2022（5th edition, WHO Classification of Haematolymphoid Tumours）
     • ICC 2022（International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias）
   • 兩者共同重大改變：對「blast 須 ≥20%」此一診斷門檻的淡化（de-emphasis）——尤其對具特定 defining genetic abnormality 的個案。

9. WHO 2022 與 ICC 2022 在 blast 百分比門檻上的具體差異是什麼？

   • WHO 2022：對特定基因異常（如 mutated NPM1、NUP98/KMT2A/MECOM translocations 等）完全取消 20% blast 門檻。
   • ICC 2022：對相似的 defining genetic abnormality,要求 ≥10% blasts。
   • 例外：AML with BCR::ABL1 fusion，兩系統皆仍要求 ≥20% blasts,以與 accelerated phase CML 做區隔。
   • ICC 2022 新增 “MDS/AML with MDS-associated genomic abnormalities” 類別,涵蓋 blast 10–19% 的個案,承認此區間生物學與預後介於 MDS 與 AML 之間。

10. 這些分類系統改變的實證基礎是什麼？

    • 研究顯示：帶有這些 defining genetic abnormalities 且 blast <20% 的病人,臨床結果與 blast 更高者相似——支持以基因型而非單純 blast 百分比作為分類與預後主要驅動因子。
    • 兩系統的共同重點：分類與預後驅動力在於 defining genetic abnormalities,而非單純形態學特徵（如 dysplasia 或 blast 計數）。

11. AML with defining genetic abnormalities（無需 20% 門檻）主要包含哪些融合基因/突變（WHO 2022）？

    • RUNX1::RUNX1T1、CBFB::MYH11、APL 的 PML::RARA、KMT2A rearrangement、DEK::NUP214、MECOM rearrangement、RBM15::MRTFA、NUP98 rearrangement、mutated NPM1、CEBPA mutation（含 biallelic 及 bZIP region 單一突變）。
    • BCR::ABL1 fusion 為例外,仍需 ≥20% blasts。

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Prognosis 預後

12. AML 的不良預後臨床因子有哪些？

    • 高齡（尤其 >60 歲、更甚 >75 歲）。
    • 疾病與先前化療或放射治療相關（therapy-related AML）。
    • 存在 antecedent hematologic disorder（typically MDS 或 MPN）。
    • 這些患者常合併不良的疾病生物學及較差的 medical fitness/performance status,共同影響治療決策。

13. 什麼是 complex karyotype 與 monosomal karyotype？兩者預後意義為何？

    • Complex karyotype：≥3 個染色體異常,見於 10–20% 新診斷病人,常合併 TP53 mutation 或 deletion，屬不良預後。
    • Monosomal karyotype：存在 ≥2 個獨立 autosomal monosomy，或 1 個 single autosomal monosomy 合併至少 1 個 structural chromosome abnormality（不含 core-binding factor AML），亦屬不良預後。

14. 哪些 cytogenetic 異常屬於 favorable risk？

    • t(8;21)(q22;q22) / RUNX1::RUNX1T1
    • inv(16)(p13.1q22) 或 t(16;16)(p13.1;q22) / CBFB::MYH11（合稱 core-binding factor, CBF, AML）
    • t(15;17)(q22;q12-21) / PML::RARA（APL）→ 預後極佳

15. 請寫出 ELN 2022 risk stratification（依基因型分類）的完整架構。

Risk category	Genetic abnormality
Favorable	t(8;21)(q22;q22.1)/RUNX1::RUNX1T1
	inv(16)(p13.1q22) 或 t(16;16)(p13.1;q22)/CBFB::MYH11
	Mutated NPM1 without FLT3-ITD
	bZIP in-frame mutated CEBPA
Intermediate	Mutated NPM1 with FLT3-ITD
	Wild-type NPM1 with FLT3-ITD（無 adverse-risk genetic lesion）
	t(9;11)(p21.3;q23.3)/MLLT3::KMT2A
	Cytogenetic/molecular 異常未歸入 favorable 或 adverse 者
Adverse	t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214
	t(v;11q23.3)/KMT2A-rearranged（排除 t(9;11)）
	t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1
	t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP
	inv(3)(q21.3q26.2) 或 t(3;3)(q21.3;q26.2)/GATA2, MECOM(EVI1)
	t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-rearranged
	−5 或 del(5q); −7; −17/abn(17p)
	Complex karyotype、monosomal karyotype
	Mutated ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1, and/or ZRSR2
	Mutated TP53（VAF ≥10%，無論 mono-/bi-allelic）

• 註：concurrent KIT 及/或 FLT3 gene mutation 不改變上述 risk categorization。

16. ELN 2022 較先前版本有哪些重要更新？請列舉至少 3 點。

    • FLT3-ITD allelic ratio 不再納入風險分類——FLT3-ITD（無 adverse-risk lesion）現一律歸為 intermediate risk,不論 allelic ratio 或是否合併 NPM1 mutation。原因包括：allelic ratio 測量方法標準化困難、FLT3 inhibitor 加入治療改變其預後意義、以及 MRD 在治療決策角色漸增。
    • 新增 myelodysplasia-related gene mutations（ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1, ZRSR2）納入 adverse-risk,即使無 myelodysplasia-related cytogenetic abnormality 亦然。
    • Mutated TP53 若 variant allele fraction ≥10%，歸為 adverse risk。
    • 相對地，in-frame bZIP-region CEBPA mutation（無論 biallelic 或 monoallelic）現改列為 favorable risk（先前僅 biallelic 才算 favorable）。

17. ELN risk 分類的資料庫限制是什麼？臨床上如何補強？

    • ELN risk classification 主要建立於「接受 intensive chemotherapy」病人的資料,是否同樣適用於接受 less-intensive therapy 的病人尚不明確。
    • 除 cytogenetic/molecular data 外,MRD（measurable residual disease）評估在決定整體預後及指引 postremission therapy 上角色日益重要——即使起始為 favorable-risk AML,若 postremission MRD 陽性,實際復發風險可能較高,應比照 intermediate/adverse risk 處理（含考慮 allogeneic HCT）。

18. t(8;21) AML 合併 exon 17 KIT mutation 有何預後意義？

    • 部分研究顯示合併 KIT exon 17 mutation 與較高復發風險相關,但目前證據不足以將這類病人重新歸類為非 favorable-risk。

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Treatment 治療

Fitness determination 治療前適能評估

19. 決定初始治療方案時,為何 medical fitness 評估如此重要？如何進行？
    • Fitness 決定病人適合 intensive induction 或 less-intensive therapy（如 venetoclax + HMA）。
    • 可由臨床醫師依 comorbidity 與 performance status 非正式判斷,或用正式評估工具（評估 comorbidity burden、organ dysfunction、frailty）。
    • 雖然 AML 常被視為 medical emergency，但研究顯示診斷到開始治療的時間延遲數天,並不影響存活——因此可延遲數天等候 genetic/molecular 資訊以選擇最適治療,前提是 WBC 及 blast count 未快速上升。

Remission induction — 醫療適合強化療病人

20. 標準 induction 方案「7+3」的組成及各藥物劑量為何？

    • Cytarabine 100–200 mg/m²/day 持續輸注 7 天（每日兩次皮下注射效果相當）。
    • Anthracycline（idarubicin 12 mg/m²/d 或 daunorubicin）×3 天。
    • Daunorubicin 劑量：大型合作組研究顯示 90 mg/m² 優於 45 mg/m²（含部分 >60 歲族群）；英國研究顯示 tandem induction 中 60 mg/m² 與 90 mg/m² 效果相當。現今 60 mg/m² 為合理標準劑量，90 mg/m² 為心臟功能良好或年輕、favorable-risk 病人的合理替代選項。

21. 7+3 治療的 CR 率大約是多少？

    • <60 歲成人：70–80%。
    • ≥60 歲成人：40–60%。

22. Day 14 骨髓評估的臨床意義及後續處置為何？

    • 若 day 14（nadir）骨髓仍有顯著殘餘疾病且非 hypocellular,現行指引建議 reinduction chemotherapy。
    • Reinduction 選擇多樣：standard-dose cytarabine/anthracycline-based（5+2）到 intensive high-dose Ara-C（HiDAC）-based reinduction。

23. 哪些新藥已被證實可加入 7+3,改善特定基因型 AML 的存活？請各舉出關鍵試驗。

    • Midostaurin（第一代 multikinase FLT3 inhibitor）：RATIFY 試驗（18–60 歲、FLT3 ITD 或 TKD 突變）,day 8–21 加入 induction 及 postremission therapy,降低死亡風險 22%，5 年 OS 提升 7%。
    • Quizartinib（第二代 FLT3 inhibitor）：QuANTUM-First 試驗，FLT3-ITD⁺（18–75 歲）加入 7+3 及 consolidation，同樣顯示 OS 改善。
    • Gemtuzumab ozogamicin (GO)（anti-CD33 antibody-drug conjugate）：多項 randomized trial 顯示於部分成人加入 GO 可改善結果；個別病人層級 meta-analysis 顯示 不改善 CR 率，但降低復發、延長 EFS/RFS/OS，尤其 favorable cytogenetics（6 年 OS 提升 20.7%）及 intermediate cytogenetics（提升 5.7%），adverse cytogenetics 無益。

24. 哪些病人適合 CPX-351（liposomal cytarabine/daunorubicin, 5:1 molar ratio）？其優勢為何？

    • 適用族群：60–75 歲，具 antecedent MDS 或 de novo AML with MDS-related cytogenetic abnormalities（即 therapy-related AML 或 AML-MRC）。
    • 相較 7+3：更高 remission rate 及更佳 OS，尤以隨後接受 allogeneic HCT 者獲益最大。
    • Real-world 回溯研究：與 azacitidine/venetoclax 相比 transplant rate 較高,但 OS 無顯著差異。

25. TP53 mutant AML 對傳統 induction 反應如何？治療上有何考量？

    • 常伴隨 complex karyotype，對 cytotoxic chemotherapy 反應率低、預後極差（across multiple studies）。
    • 10 天 decitabine（hypomethylating agent）研究顯示：TP53 mutant 與 wild-type 病人存活無顯著差異——提示 decitabine 可能部分抵銷 TP53 mutation 的不良預後效應。
    • 但需注意：TP53 mutation 也與 HMA/venetoclax 治療反應率較低相關。
    • 對於特別 poor-risk（如 adverse-risk TP53），即使病人 medically fit，hypomethylating agent-based therapy 可能優於 intensive induction。

Postremission（consolidation）therapy 緩解後治療

26. 達成 CR 後,postremission therapy 的選擇原則為何？

    • 基本權衡：復發風險 vs. 移植相關死亡率（transplant-related mortality）。
    • Favorable-risk：建議 consolidation chemotherapy（除非 induction 反應不佳,如 primary refractory 或 MRD 陽性）。
    • Unfavorable-risk：建議第一次緩解（CR1）即行 allogeneic HCT。
    • Intermediate-risk：個別化決定（consolidation chemo vs. allogeneic HCT）。

27. HiDAC consolidation 的關鍵臨床試驗結果及現行實務建議為何？

    • Cancer and Leukemia Group B 關鍵試驗：<60 歲病人接受高劑量 Ara-C（3 g/m² BID, day 1/3/5,或連續輸注）,disease-free survival 顯著提升，尤其 favorable cytogenetics（t(8;21) 與 inv(16)）獲益最大。

    • 60 歲病人接受高劑量方案出現顯著 CNS 毒性,不建議於老年病人使用高劑量 regimen。

    • 目前標準：年輕、未接受 allo-HCT 之病人給予 3–4 個 cycle 的 HiDAC（1–3 g/m²），但最佳 cycle 數目及強度尚無明確定論——英國隨機試驗未能證明 3 cycle 優於 2 cycle。
    • 給藥方式：day 1/2/3 給藥與 day 1/3/5 給藥抗白血病效果相似，但前者可縮短 neutropenia 持續時間、減少感染、縮短住院。
    • 接受 GO 或 FLT3 inhibitor 者，於 consolidation 期應併用這些藥物與 HiDAC。
    • 接受 CPX-351 induction 者可接受最多 2 個 cycle 的 CPX-351 consolidation。
    • 一般而言 consolidation chemotherapy 對 >60 歲病人未證實有益，但可考慮調整劑量的 bolus cytarabine 或額外 7+3。

MRD（Measurable Residual Disease）

28. MRD 常用哪些檢測技術？各自的敏感度大約是多少？

    • Multiparameter flow cytometry：可於 >90% AML 病人偵測 immunophenotypic 異常，敏感度約 1:10⁴。
    • PCR（針對 canonical mutation，如 NPM1 或 CBF translocations、PML::RARA）：敏感度可達 1:10⁵。
    • Next-generation sequencing (NGS)：可處理 AML 的 intra-/interpatient 異質性,但 standard NGS 敏感度不足;針對特定突變（如 FLT3-ITD）的專用 NGS assay 敏感度可達 1×10⁻⁶。
    • Digital droplet PCR 亦有應用。目前各實驗室間測試方法尚未標準化/協調一致，限制其跨試驗可比性。

29. 為什麼不是每個偵測到的突變都能用於追蹤 MRD？

    • 部分基因（如 DNMT3A, ASXL1, TET2）的突變可能代表 preleukemic founder mutation，緩解後仍可能持續存在,但不代表 AML MRD、也不具復發預後意義——這些屬於 clonal hematopoiesis，隨年齡增長而增加。
    • 部分基因（ANKRD26, CEBPA, DDX41, GATA2, RUNX1）可能為 germline mutation（與 AML 好發相關），其 variant allele frequency 應維持穩定約 50%（符合 germline heterozygous pattern），不適合作為 MRD 追蹤標的。

30. MRD 陽性對 AML 病人的臨床意義為何？如何運用於治療決策？

    • 在形態學緩解病人中，MRD 陽性者有較高 cumulative incidence of relapse，且 relapse-free/overall survival 較差。
    • Favorable-risk（NPM1 mutant 或 CBF）AML 中,molecular MRD 陽性尤其有意義,提示需要加強 postremission therapy（通常為 allogeneic HCT）。
    • 實例：346 例 NPM1-mutated AML 病人研究,第二個療程化療後血中仍測得 NPM1 transcript 者,3 年復發率 82% vs 30%（陰性）,存活率 24% vs 75%（P<.001）。
    • ELN working group 建議：NPM1 及 CBF transcript（RUNX1-RUNX1T1、CBFB-MYH11）於 2 個療程後、治療結束時,及之後每 4–6 週於周邊血追蹤。Transcript 重新出現或持續上升（定義為 ≥1 log-fold 增加）預示即將復發,需恢復治療及/或考慮 allogeneic HCT。

Allogeneic HCT 及 cellular therapy

31. Allogeneic HCT 對不同 cytogenetic risk 族群的獲益差異為何？（Koreth meta-analysis）

    • Koreth 等人 meta-analysis：24 個前瞻性試驗、逾 6000 病人（CR1 病人）。
    • Intermediate-risk cytogenetics：5 年 OS 由 45% 提升至 52%。
    • Poor-risk cytogenetics：5 年 OS 由 20% 提升至 31%。
    • Good-risk cytogenetics：無顯著獲益。

32. Allogeneic HCT 後,CR1 vs CR2 vs refractory 病人的存活分別如何？

    • CR1 移植：40–60%。
    • CR2 移植：25–30%。
    • Refractory disease 移植：<10%。

33. 哪些分子亞群即使接受 allogeneic HCT，預後仍然不佳？

    • TP53-mutated AML 是持續的挑戰,對 HCT 反應不佳。

Maintenance therapy 維持治療

34. CC-486（口服 azacitidine）的適應症與關鍵試驗（QUAZAR）結果為何？

    • 適應症：完成 intensive induction 並達 CR/CR with incomplete count recovery、但無法完成 intensive curative therapy 之成人。
    • QUAZAR AML-001 phase 3：>55 歲、intermediate/high-risk cytogenetics、第一次緩解後不適合 allogeneic HCT 病人,CC-486（每 28 天療程中給藥 14 天）vs. placebo。
    • 結果：OS 中位數延長 9.9 個月、RFS 延長 5.3 個月（相較 placebo）；主要副作用為腸胃道毒性及 cytopenia。

35. Gilteritinib 作為 post-transplant maintenance 的證據為何？（MORPHO 試驗）

    • 適用：FLT3-ITD⁺ AML，於第一次緩解接受 allogeneic HCT 之病人。
    • Phase 3 randomized、placebo-controlled、double-blind，maintenance 給藥 2 年。
    • 整體族群或無 MRD 病人：relapse-free survival 未顯著改善。
    • MRD 陽性亞群（以敏感方法偵測 FLT3-ITD）：2 年 RFS 顯著改善（72.4% vs 57.4%，P=.0065）。
    • 目前 FDA 已核准 quizartinib 作為 postchemotherapy maintenance（非移植後），midostaurin 未獲此適應症核准（因 RATIFY 試驗中進入 maintenance phase 的病人數相對少）。

Treatment for medically less-fit patients 老年/不適合強化療病人

36. 老年或 unfit AML 病人的治療現況與存活數據為何？

    • AML 診斷中位年齡 68 歲,老年病人常合併較多不良預後因子（antecedent disorder、unfavorable cytogenetics/molecular）。
    • 中位存活：66–75 歲約 4.5–6 個月；≥76 歲僅 2–3 個月。
    • 值得注意：>65 歲病人中 >50%、>80 歲病人中 >80% 並未接受 AML-directed therapy（僅接受支持性照護,如抗生素、輸血、安寧照護）。

37. Venetoclax + hypomethylating agent 的關鍵試驗（VIALE-A）及其臨床意義為何？

    • 對象：先前未治療、因 comorbidity 或年齡 >75 歲不適合 intensive chemotherapy 之 AML 病人。
    • 隨機分派（2:1）：azacitidine + venetoclax（target dose 400 mg）vs. azacitidine 單獨。
    • 結果：composite CR 率（CR+CRi）66.4% vs 28.3%；中位存活延長約 5 個月（14.7 vs 9.6 個月）。
    • Venetoclax 目前經 FDA 核准併用 azacitidine、decitabine 或 low-dose cytarabine，適用 ≥75 歲或有 comorbidity 不適合 intensive chemo 之成人。
    • 已成為美國及多國此族群的新標準治療。
    • 主要毒性：profound myelosuppression（延長 cytopenia），需嚴密臨床管理。
    • 對 octogenarian 或高風險骨髓抑制併發症病人,HMA 單獨仍可提供臨床獲益（CR 率 10–20%）。

38. Venetoclax + HMA 對不同分子亞群的療效差異為何？

    • 各分子亞群皆可能獲益,但何為最佳治療策略尚未明確。

39. IDH1-mutant 新診斷 AML,ivosidenib + azacitidine 的證據為何（AGILE 試驗）？

    • Phase 3 AGILE：IDH1 mutant 新診斷 AML,隨機分派口服 ivosidenib + azacitidine vs. placebo + azacitidine。
    • EFS 顯著改善（12 個月時 37% vs 12%），並改善 transfusion 及 health-related quality-of-life 指標。

40. Gilteritinib 加上 azacitidine 於 unfit FLT3-mutant AML 的結果為何？

    • 對照 placebo + azacitidine 的 up-front 研究,未能證明 OS 改善——與 relapsed/refractory 情境（見下方 ADMIRAL 試驗）的正面結果形成對比。
    • 目前 FLT3 或 IDH1/2 inhibitor 三藥合併治療仍在研究中,療效未明。

Treatment of AML relapse 復發治療

41. AML 復發後,哪些因素影響對 salvage therapy 的反應機率？

    • 第一次緩解（CR1）持續時間具關鍵預後意義。
    • 復發多發生於診斷後 2–3 年內。
    • 初次 CR 持續 <6 個月者,對標準化療反應機率低。
    • 初次 CR 持續 >12 個月者,對傳統 multiagent chemotherapy 反應機率可高達 50%（即使曾暴露於同一藥物）。

42. 常用的復發/難治 AML salvage chemotherapy regimen 有哪些？

    • MEC（mitoxantrone, etoposide, cytarabine）
    • FLAG（fludarabine, cytarabine, G-CSF）
    • CLAG ± mitoxantrone（CLAG-M）（cladribine, cytarabine, G-CSF ± mitoxantrone）
    • 皆使用比 7+3 更高劑量的 cytarabine；目前隨機試驗未證實任一 regimen 明顯優於其他。

43. Gilteritinib 於復發/難治 FLT3-mutated AML 的證據為何（ADMIRAL 試驗）？

    • Phase 3 randomized：gilteritinib（單藥）vs conventional salvage chemotherapy。
    • Gilteritinib 組：更常達到 full CR 或 CRh（34.0% vs 15.3%）。
    • 中位 OS 9.3 vs 5.6 個月；中位 EFS 2.8 vs 0.7 個月。
    • 基於此,gilteritinib 經 FDA 核准為復發 FLT3-mutated AML 的單一藥物治療。

44. Quizartinib 於復發 FLT3-ITD AML 的證據為何（QuANTUM-R 試驗）？為何未獲此適應症的 FDA 核准？

    • Phase 3：primary refractory 或早期復發 FLT3-ITD AML，quizartinib vs 研究者選擇之 conventional salvage chemotherapy。
    • 中位 OS 顯著較長（6.2 vs 4.7 個月）。
    • 未獲此 relapsed/refractory 適應症的 FDA 核准,原因為 EFS 未見改善且有 cardiac-related adverse events 疑慮。
    • （現已於上線（up-front）情境併用化療核准,見 QuANTUM-First。）

45. IDH1/IDH2 inhibitor 用於復發/難治 AML 的證據及成效如何？

    • Ivosidenib（IDH1 inhibitor）與 enasidenib（IDH2 inhibitor）皆經 FDA 核准為 relapsed/refractory IDH-mutant AML 的單藥治療。
    • 非隨機研究：CR/CRh 率 25–40%,反應者中位反應持續時間約 9 個月。
    • 除 gilteritinib 於 FLT3-mutant 第一次復發病人有明確存活獲益外,relapsed/refractory AML 無公認的標準治療,建議優先考慮臨床試驗。

46. 復發病人若達到二次緩解（CR2）,下一步治療考量為何？

    • 應考慮 standard 或 reduced-intensity allogeneic transplantation（若可行）。
    • 因二次緩解持續時間通常較第一次緩解短。
    • 若在先前 allograft 後早期復發,再次移植預後極差（dismal）。

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Special populations 特殊族群

Acute promyelocytic leukemia (APL)

47. APL 的細胞遺傳學基礎及形態學特徵為何？

    • Balanced reciprocal translocation：t(15;17)，形成 PML::RARA 融合基因（15 號染色體 PML gene 與 17 號染色體 RARA gene）。
    • Hypergranular（典型）型：promyelocyte 強 myeloperoxidase 陽性,bilobed/kidney-shaped nuclei,cytoplasm 富含 dense granules,可見含 Auer rod 束狀的 faggot cells。
    • Microgranular 型：predominantly bilobed nuclei,同樣強 MPO 陽性,常伴極高白血球數及倍增速度快。
    • 免疫表型特徵：低表現或缺乏 HLA-DR、CD34、CD117、CD11b。

48. APL 的風險分層依據為何？

    • 依診斷時 WBC 分為：
      • Low-（或 low-intermediate）risk：WBC ≤10,000/μL
      • High-risk：WBC >10,000/μL

49. APL 治療的歷史演進與現行標準治療為何？

    • 1970 年代引入 anthracycline，1980 年代引入 ATRA (all-trans retinoic acid) 併用化療,將 CR 率提升至 >90%，治癒率達 80%。
    • 現行更佳結果：ATRA + arsenic trioxide (ATO) 合併治療,低風險病人不需額外化療即可治癒,高風險病人僅需極少量額外化療。

50. 懷疑 APL 診斷時,為何應立即開始 ATRA？處置流程為何？

    • APL 是醫療急症,因早期死亡（主要死因是 coagulopathy 造成的顱內或肺出血）多發生於診斷確認前後。
    • 一旦臨床懷疑 APL,應立即住院並開始 ATRA（45 mg/m²/day, 分兩次給藥），不需等待診斷確認（routine karyotyping、FISH for t(15;17)，或 PCR for PML/RARA 完成）,因 ATRA 可提前矯正凝血異常,降低早期死亡。

51. 低風險 APL 的首選治療方案是什麼？為何優於傳統 anthracycline-based 方案？

    • 首選：ATRA + ATO（無化療）。
    • 相較 ATRA/anthracycline-based induction（大型隨機試驗中,4 年存活近 100%）,ATRA/ATO 提供更高的持久緩解率、更低血液毒性,並避免使用 genotoxic chemotherapeutics。

52. 高風險 APL 有哪兩種主要治療策略？

    • (1) ATRA/ATO 加上部分 cytoreductive chemotherapy（最常見 anthracycline 或 GO）；
    • (2) ATRA + chemotherapy（傳統方案）。
    • Anthracycline 及 GO 之所以被使用,是因 APL 細胞對其極為敏感,可快速降低 WBC，因此可直接治療 APL、降低 differentiation syndrome (DS) 風險,也用於高風險病人的 up-front 治療。
    • Anthracycline 選項：daunorubicin 60 mg/m² × 3 天,或 idarubicin 12 mg/m² day 2, 4, 6, 8。
    • Consolidation 通常包含數個 cycle 的 anthracycline-based 化療（美/歐 protocol 有差異）；高風險病人可考慮加入 intermediate-dose cytarabine 或 HiDAC。
    • 同一病人整個治療過程應維持同一套 regimen 一致使用,不建議混用不同 protocol 的 induction/consolidation。

53. APL 的 molecular remission 定義及監測建議為何？

    • Molecular remission：undetectable PML::RARA fusion transcript（consolidation 後即刻不一定測得到,需時間）。
    • Consolidation 後 PML::RARA transcript 持續存在或再度出現,高度預示 overt relapse。
    • 低風險病人於 ATRA/ATO consolidation 完成後 PCR 陰性者,因復發極罕見,現行不再建議常規 RT-PCR 監測。
    • 高風險病人因早期介入可能改善預後,建議持續監測（monitoring）長達 3 年。

54. APL 復發後的治療選擇為何？

    • 依復發時機考慮：ATO ± ATRA（APL 可能重新對 ATRA 敏感）,或 GO + ATRA/idarubicin。
    • 目前因初診斷即廣泛使用 ATO 且復發罕見,無標準復發治療方案;但距上次暴露 ATRA/ATO 至少 6 個月者,常建議再次嘗試 ATRA/ATO。
    • Autologous SCT 可考慮用於第二次完全分子緩解病人。
    • Allogeneic SCT 保留給無法達成完全分子緩解或第二次復發的病人。

55. APL 的凝血病變如何管理？目標數值為何？

    • APL 病人常合併複雜的 coagulopathy（consumptive coagulation with thrombocytopenia + primary/secondary fibrinolysis），須密切監測（顱內、肺出血是早期死亡主因）。
    • 支持治療目標：
      • Fibrinogen >100–150 mg/dL
      • Platelet count >30–50×10⁹/L
      • INR <1.5
    • 支持措施包含輸注 fibrinogen（或 cryoprecipitate）、platelets、fresh-frozen plasma。

56. 什麼是 differentiation syndrome (DS)？如何辨識、預防與治療？

    • DS 是誘導分化劑（ATRA、ATO）作用於白血病 blast 造成的併發症,常伴 hyperleukocytosis（可先於臨床症狀出現）,本質為 systemic inflammatory response syndrome-like process。
    • 最常見表現：急性呼吸窘迫（diffuse interstitial pulmonary infiltrates），影像上可見 pleural effusion 及肺浸潤。
    • 其他表現：體重增加、水腫、發燒、急性腎衰竭、pericardial effusion、hyperbilirubinemia。
    • 預防：ATO/ATRA-based induction 建議預防性 corticosteroid;WBC 上升或已出現 leukocytosis 者應加用降白血球藥物。
    • APL0406 試驗（低風險 APL）：WBC>10×10⁹/L 於 ATRA/ATO 起始後給予 hydroxyurea 降低周邊 WBC,ATRA/ATO 組無人死於 DS——建議 WBC >10×10⁹/L 時開始 hydroxyurea。
    • APML4 protocol（高風險）：up-front idarubicin 用於預防 hyperleukocytosis 及 DS,結果無病人死於 DS——顯示可依 WBC 調整含 anthracycline 的 induction 治療於高風險病人。
    • DS 治療：一旦懷疑 DS,應立即給予 dexamethasone 10 mg 每日兩次,並持續至症狀緩解至少 3 天——此措施可能救命。
    • WBC >5×10⁹/L 於診斷時屬於嚴重 DS 及早期死亡的高風險族群。

Pediatric AML 小兒 AML

57. 小兒 AML 與成人 AML 在基因體特徵上有哪些主要差異？

    • 小兒 AML 佔小兒白血病診斷約 20%。
    • KMT2A gene rearrangement 更常見（佔小兒 AML 個案 25%，嬰兒 AML 個案約 50%）。
    • 某些分子亞型（如 CBFA2T3-GLIS2–driven AML）僅特異性見於極年幼兒童。
    • 成人常見的 DNMT3A、IDH1/2 mutation 在小兒中極為罕見；相對地 Ras-pathway mutation 在兒童中更常見。

58. 小兒 AML 的前線治療原則及移植角色為何？

    • 前線治療與成人相似,依賴 intensive cycle 的 anthracycline- 及 cytarabine-based chemotherapy，EFS 一般介於 50–60%。
    • Allogeneic HCT 於第一次緩解對高風險 cytogenetic/molecular 特徵病人的角色,各研究組（consortia）間資料尚有分歧,益處未定論。
    • AAML0531 試驗（Children’s Oncology Group）：加入 GO 於標準化療,顯著改善 EFS 及降低復發風險,尤其 CD33 表現高者。

59. 相較成人 AML,小兒復發/難治 AML 在標靶藥物發展上的現況為何？

    • 成人 AML 過去 5 年已核准多項標靶藥物（見 Table 41-3），但小兒 AML 進展有限。
    • 目前僅 GO（2017 年 FDA 核准）為兒童復發疾病核准的標靶藥物。
    • 挑戰：疾病罕見（tumor rarity）及顯著的疾病異質性,須透過國家/國際 consortia 研究新標靶藥物及免疫治療。

AML predisposition 遺傳體質相關 AML

60. 哪些臨床線索應提高對 germline AML predisposition 的懷疑？

    • 個人惡性腫瘤病史或家族惡性腫瘤（尤其血液惡性腫瘤）病史。
    • 家族血液學異常史（如 thrombocytopenia）。
    • Tumor testing 發現與 germline predisposition 相關的 allele。
    • 診斷年齡較平均年輕。
    • 需注意：即使年齡較大,某些 AML/MDS predisposing syndrome 仍可能於不同人生階段發病,任何年齡診斷血液惡性腫瘤者皆應考慮 germline predisposition 的可能性。

61. 成人 AML 中最常見的 germline predisposition 基因是什麼？其臨床意義為何？

    • DDX41 mutation 在成人中特別盛行,佔成人 germline predisposition AML 已知病例的約 80%。
    • 帶有 germline DDX41 allele 者,終生發生 myeloid neoplasm 風險約 50%。
    • DDX41-mutant high-risk MDS 及 AML 的預後,不論治療方式,相對較佳,且不受 co-occurring mutation 影響。

62. 請列舉幾個重要的 AML/MDS germline predisposition 症候群及相關基因。

Syndrome name	Gene
Germline predisposition due to DDX41	DDX41
Li-Fraumeni syndrome	TP53
Germline predisposition due to RUNX1	RUNX1
Germline predisposition due to ANKRD26	ANKRD26
Germline predisposition due to ETV6	ETV6
Germline predisposition due to GATA2	GATA2
Severe congenital neutropenia	ELANE, G6PC3, GFI1, HAX1, JAGN1, TCIRG1, VPS45A
Shwachman-Diamond syndrome	SBDS（>90%）, DNAJC21, EFL1, SRP54
Fanconi anemia	FANC A-W
Telomere biology disorders/short telomere syndromes	ACD, CTC1, DKC1, MDM4, RTEL1, TERC, TERT, TINF2, ACD, NHP2, NOP10, NPM1, PARN, WRAP53, RPA1, Apollo
CBL syndrome	CBL
Noonan syndrome	PTPN11, NRAS, KRAS
Neurofibromatosis type I	NF1
Bloom syndrome	BLM
Germline predisposition due to CHEK2	CHEK2
Germline predisposition due to MPL	MPL
Germline predisposition due to RECQL4	RECQL4
Hereditary breast and ovarian cancer	BRCA1, BRCA2
Lynch syndrome	MLH1, MSH2, MSH6, PMS2
Nijmegen breakage syndrome	NBN
Wiskott-Aldrich syndrome	WAS

63. 辨識 germline AML predisposition 對臨床照護的實務意義為何？（尤其移植情境）
    • 有助於：疾病預後判斷、治療脆弱性與敏感性（therapeutic vulnerabilities and sensitivities）評估、donor selection、長期追蹤,以及家族規劃（family planning）。
    • 治療脆弱性/敏感性最極端的例子見於 Fanconi anemia 及 telomere syndrome 病人（如對某些化療劑量需大幅調整）。
    • 移植規劃上,極重要須排查潛在 sibling donor 是否也帶有相同 germline mutation,避免選用同樣帶因的親屬捐贈者。

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（Bibliography 部分為原文文獻列表,依指示不逐條轉換為問答。）