AML / MDS / CML 治療決策
這三個診斷考的重點都不是型態學（那是跑台的範圍），而是診斷後的決策流程。三者都套 lymphoma 篇 提過的「先分期/分層、再決定治療強度」骨架，只是分層工具跟後續路徑不同。
診斷標準每一組先講第一性原理（這套標準為什麼長這樣），再列切點；WHO 2022 與 ICC 2022 有差異時並列。與 A4 手冊 的診斷標準總表同源。
第一性原理 急性白血病＝證明①分化停滯的 blast 佔據骨髓＋②lineage；MDS＝證明③克隆性無效造血（持續血球低下＋dysplasia 或克隆標記）但 blast 未達白血病；CML＝證明④BCR::ABL1後再判⑤分化停滯到哪一步（分期）。基因定義正在取代 blast 門檻：WHO 走得較遠（多數定義性基因不設門檻），ICC 保守（統一 ≥10%）——這就是兩者分歧的根源。
AML（含 APL、TP53）
Section titled “AML（含 APL、TP53）”| 標準 | WHO 2022（5th） | ICC 2022 | 證明哪件事 |
|---|---|---|---|
| Blast 門檻（無定義性基因） | 骨髓或周邊 ≥20% | ≥20%；10–19% 另列 MDS/AML | ①：沒有基因捷徑時，只能靠 blast 量證明分化停滯 |
| 有 AML 定義性基因（NPM1、CBF、KMT2A-r、MECOM-r、NUP98-r…） | 不需 blast 門檻 | ≥10% 即 AML with recurrent genetic abnormality | ①：基因本身就是「分化停滯」的機轉證據，blast 只是量 |
| 例外 | BCR::ABL1、CEBPA 仍需 ≥20% | BCR::ABL1 仍需 ≥20% | ①＋④：BCR::ABL1 要跟 CML-BP 區分，只能靠 blast 量 |
| APL | PML::RARA，不設門檻 | PML::RARA，≥10%（異常前骨髓球計入） | ①：急症，看到 PML::RARA／DIC 就先給 ATRA，不等門檻 |
| MDS 相關（MR） | AML-MR：≥20% ＋ MDS 相關核型或 8 個 MR 基因之一（或 MDS 病史） | MR 基因／核型分開列；TP53 優先於 MR | ③→①：無效造血的殘跡，預後屬不良 |
| TP53 | 不獨立成 AML 類別（放在 MR 或依其他基因） | AML with mutated TP53：≥20% ＋ TP53 VAF ≥10%；10–19% ＝ MDS/AML with mutated TP53 | ③＋①：TP53 生物學跨越 blast 切點，ICC 把它拉成一條軸 |
| 標準 | WHO 2022（5th） | ICC 2022 | 證明哪件事 |
|---|---|---|---|
| 入場條件 | 持續血球低下 ＋ 任一系 dysplasia ≥10%（或定義性基因）；排除反應性原因 | 兩者相同（dysplasia ≥10%） | ③：「做不出來」＋克隆性 |
| del(5q) | MDS-5q（單獨 del(5q) 或加一個非 −7 異常，blast <5%） | MDS with del(5q) | ③：定義性核型，lenalidomide 敏感 |
| SF3B1 | MDS-SF3B1：VAF ≥10%、blast <5%；無分子檢測時 RS ≥15% 可替代 | MDS with mutated SF3B1（VAF ≥10%） | ③：定義性基因，預後佳、luspatercept 對象 |
| TP53 | MDS-biTP53：≥2 個 TP53 突變，或 1 個＋copy loss／cnLOH；blast <20%；優先於其他 MDS 亞型 | MDS with mutated TP53（blast <10%）：multi-hit，或 VAF >10% ＋ 複雜核型 | ③：multi-hit 才是真正的高危生物學 |
| Blast 分層 | MDS-LB（<5% BM、<2% PB）；IB1 5–9% BM 或 2–4% PB；IB2 10–19% BM 或 5–19% PB 或 Auer rod；另有 MDS-h、MDS-f | MDS-EB 5–9%；10–19% ＝ MDS/AML | ①：blast 越多越靠近白血病；10–19% 是兩套命名唯一大差異 |
CCUS／ICUS 與 MDS 的界線
Section titled “CCUS／ICUS 與 MDS 的界線”| 情況 | 定義 | 證明哪件事 |
|---|---|---|
| CHIP | 髓系相關體細胞突變 VAF ≥2%、沒有血球低下 | 有克隆、沒有表型 |
| CCUS | 血球低下 ＋ 突變 VAF ≥2%，但 dysplasia <10%、blast 未達 MDS；WHO 2022 把多數舊 MDS-U 改歸此 | 有克隆＋有表型，但缺形態證據（③只成立一半） |
| ICUS | 血球低下、無克隆標記、無 dysplasia | 表型無克隆：先排除反應性 |
| MDS | 以上再加 dysplasia ≥10% 或 MDS 定義性基因（SF3B1、biTP53）或 del(5q) | ③完整成立 |
| 標準 | 內容（WHO 2022 與 ICC 2022 基本相同） | 證明哪件事 |
|---|---|---|
| 單核球 | 持續 ≥0.5 ×10⁹/L 且 ≥10% WBC（舊標準 ≥1.0） | 表型：單核系增生 |
| 0.5–<1.0 時 | 需克隆性異常 且 至少一系 dysplasia | ③：量不夠時用克隆性補 |
| 排除 | BCR::ABL1、PDGFRA／B、FGFR1、PCM1::JAK2 等；已符合 MPN 者 | ④的反面：排除其他髓系腫瘤 |
| 分型 | CMML-1：PB <5%、BM <10%；CMML-2：PB 5–19%、BM 10–19% 或 Auer rod；MD-CMML WBC <13、MP-CMML ≥13 | ①：blast（含 promonocyte）量＝進展度 |
CML 分期
Section titled “CML 分期”| 標準 | WHO 2022（5th） | ICC 2022 | 證明哪件事 |
|---|---|---|---|
| 診斷 | BCR::ABL1（Ph 或 FISH／PCR） | 兩者相同 | ④ |
| 加速期 | 取消，只分 CP／BP；改標記「高危特徵」（TKI 抗藥、ABL1 KD 突變、Ph+ 細胞額外染色體異常） | 保留 AP：blast 10–19%、嗜鹼性球 ≥20%、Ph+ 額外克隆異常（second Ph、+8、i(17q)、+19）；刪除血小板、脾腫大、TKI 抗藥條件 | ⑤：TKI 時代 AP 預後近 CP，WHO 改用風險而非分期 |
| 芽細胞期 | blast ≥20%、髓外 blast 增生、或 lymphoblast 增加（門檻未定） | blast ≥20%、髓外增生、或 lymphoblast ≥5%（免疫表型確認） | ①：分化停滯；ELN／MDACC 仍用 ≥30%，三套切點不同 |
口試怎麼講：「blast 門檻是在沒有基因證據時，用來證明分化停滯的替代指標；WHO 認為定義性基因本身就夠，ICC 保留 10% 作安全網。」容易被電：MDS-biTP53 要 multi-hit；BCR::ABL1 AML 兩套都要 ≥20%；CML 的 AP 只有 ICC 還在。
成人常規參考劑量，用來答「數量級、途徑、頻率、要監測什麼」；實際處方以仿單、健保規定與最新指引為準，特殊族群另行查核。與 A4 手冊 的劑量總表同源。
| 藥物／Regimen | 情境 | 參考劑量 | 備註（監測、調整） |
|---|---|---|---|
| 7+3 | AML fit 誘導 | Cytarabine 100–200 mg/m²/day 持續輸注 d1–7 + daunorubicin 60–90 mg/m² d1–3（或 idarubicin 12 mg/m² d1–3） | >75 歲相對禁忌；anthracycline 累積劑量與 EF；d14 骨髓評估殘餘 blast |
| Midostaurin | FLT3 突變 AML 加在 7+3 | 50 mg PO bid d8–21 每療程，鞏固期同 | 補充：QT、噁心；quizartinib 為 FLT3-ITD 替代 |
| Quizartinib | FLT3-ITD AML 加在 7+3（QuANTUM-First，補充） | 35.4 mg PO 每日 d8–21（誘導與鞏固），維持 26.5 mg 每日 ×2 週後 53 mg 每日，至 36 療程 | 補充：QTcF 延長（>450 ms 減量）、併強 CYP3A4 抑制劑減半；OS HR 0.78 |
| Gilteritinib | R/R FLT3 突變；移植後 MRD 陽性維持（MORPHO，補充） | 120 mg PO 每日，至少 6 個月再評估；移植後維持 120 mg ×24 個月 | 補充：分化症候群、QT、PRES、CK 上升；ADMIRAL OS HR 0.64 |
| CPX-351 | Secondary／t-AML、60–75 歲 fit（補充） | 誘導：daunorubicin 44 mg/m² + cytarabine 100 mg/m²（liposomal，100 units/m²）d1、3、5；第二次誘導 d1、3；鞏固 65 units/m² d1、3 | 補充：血球恢復較慢；OS HR 0.70 vs 7+3 |
| HiDAC 鞏固 | Favorable／intermediate CR1 不移植 | Cytarabine 1.5–3 g/m² q12h d1、3、5（<60 歲 3 g；≥60 歲 1–1.5 g），3–4 療程 | 小腦毒性（每劑前神經學檢查）、結膜炎（類固醇眼藥水） |
| Venetoclax + HMA | Unfit 或 TP53／複雜核型 | Venetoclax 100 → 200 → 400 mg d1–3 ramp-up 後 400 mg/day d1–28（併 posaconazole 減至 70 mg，voriconazole 100 mg）+ azacitidine 75 mg/m² d1–7（或 decitabine 20 mg/m² d1–5），每 28 天 | TLS 預防；第一療程 d21–28 骨髓評估，CR 後 venetoclax 可縮短至 d1–14／21 |
| Ivosidenib + Aza | IDH1 突變、不適合強化療（AGILE，補充） | Ivosidenib 500 mg PO 每日 + azacitidine 75 mg/m² d1–7 每 28 天 | 補充：分化症候群（dexamethasone、hydroxyurea 降 WBC）、QT；OS HR 0.42；R/R IDH1 可用 olutasidenib 150 mg bid |
| Menin inhibitor | R/R KMT2A 重排或 NPM1 突變（補充） | Revumenib ≥40 kg 270 mg PO q12h（併 posaconazole 等強 CYP3A4 抑制劑 160 mg q12h）；ziftomenib 600 mg PO 每日 | 補充：分化症候群（steroid、必要時停藥）、QTc 延長（ECG）；單藥 CR/CRh 約 21–23% |
| 口服 azacitidine（CC-486） | ≥55 歲 CR1 不移植的維持（QUAZAR，補充） | 300 mg PO 每日 d1–14 每 28 天，用至復發 | 補充：與注射型 azacitidine 不等效、不可互換；GI 副作用；OS HR 0.69 |
| Azacitidine | 高危 MDS、CMML | 75 mg/m² SC 或 IV d1–7 每 28 天，至少 4–6 療程才評估反應 | 注射部位反應、血球下降先不減量；AZA-001 顯示 OS 優於 conventional care |
| Decitabine | 高危 MDS 替代 | 20 mg/m² IV d1–5 每 28 天 | 補充：口服 decitabine-cedazuridine 35/100 mg d1–5 |
| Lenalidomide | 低危 MDS del(5q) 輸血依賴 | 10 mg PO d1–21 每 28 天 | 補充：血球下降前 8 週明顯；TP53 突變反應差 |
| ESA | 低危 MDS 貧血、EPO <500 | Epoetin 40,000–60,000 U SC 每週；darbepoetin 300–500 μg 每 2–3 週 | 補充：8–12 週評估；luspatercept 1 mg/kg q3w（RS／SF3B1 優先，COMMANDS 後 ESA-naive 一線亦可）；imetelstat 7.1 mg/kg IV q4w（ESA 失敗） |
| Imatinib | CML-CP 一線 | 400 mg PO 每日（AP 600 mg） | 水腫、肌肉痠痛、GI；長期資料最多 |
| Dasatinib | CML-CP 一線或二線 | 100 mg PO 每日（AP／BP 140 mg） | 肋膜積水、肺動脈高壓；有肺病史避開；不受食物影響 |
| Nilotinib | CML-CP 一線或二線 | 300 mg PO bid（二線 400 mg bid），空腹：進食前 1 h 或後 2 h | QTc 基準與追蹤、血糖、血脂、胰臟炎、動脈阻塞事件 |
| Bosutinib | CML-CP 一線或後線 | 400 mg PO 每日隨餐（後線 500 mg） | 腹瀉（早期、多自限）、ALT |
| Ponatinib / Asciminib | T315I 或多重 TKI 失敗（補充） | Ponatinib 45 mg 每日，BCR-ABL1 ≤1% 後減至 15 mg；asciminib 80 mg 每日或 40 mg bid（T315I 200 mg bid） | 補充：ponatinib 動脈阻塞事件、胰臟炎；asciminib 80 mg 已核准一線（ASC4FIRST） |
| ATRA + ATO | APL（補充，唯一急症） | ATRA 45 mg/m²/day 分兩次 + arsenic trioxide 0.15 mg/kg/day IV，至 CR | 補充：懷疑即開始 ATRA；differentiation syndrome 用 dexamethasone 10 mg bid；QTc、電解質 |
推理架構：急性骨髓疾病的共通決策順序
Section titled “ 推理架構：急性骨髓疾病的共通決策順序”- 確認診斷：臨床表現 → 骨髓檢查 → flow cytometry → cytogenetics／基因突變檢測。
- 風險分層：依 favorable／intermediate／high risk 分層——這一步決定接下來要多積極。
- 依分層決定治療強度：高風險/年輕體能好 → 傾向 intensive chemotherapy 甚至提早轉向移植；風險較低或體能差 → 傾向 less intensive 或先觀察。
同一套「確認診斷→分層→決定強度」順序也適用 MDS（用 IPSS score 分層），只是 CML 的路徑不同——CML 不是靠分層決定治療強度，而是幾乎所有病人一律先用 TKI，分層概念換成監測治療反應的 milestone。
三個疾病各自用什麼分層、治療怎麼決定（對應「推理架構」與下面 AML／MDS／CML 三節）
| 疾病 | 分層／監測工具 | 治療怎麼決定 | 這頁的招牌陷阱 |
|---|---|---|---|
| AML | 誘導強度看 fitness（Ferrara criteria）；移植與否看 ELN 2022 分層 × MRD × TRM | 兩個問題分開答：fit 才給 7+3（>75 歲為相對禁忌），但 fit 不等於會獲益（TP53／複雜核型考慮 Ven+HMA）；移植門檻是「不移植復發風險 >35%」 | 把兩個問題混成一句「年輕體能好就打化療、順便早點評估移植」——favorable risk 反而不該在 CR1 移植 |
| MDS | IPSS risk score；加上兩次骨髓報告之間 blast 比例的變化趨勢 | 分層低 → best supportive care 或 clinical trial；分層高 → hypomethylating agent（azacitidine），也可能考慮 allogeneic transplant | 只看第一次骨髓報告的靜態數字，漏掉 blast 上升代表的疾病演進 |
| CML | 不靠分層決定強度，改看 BCR-ABL1 分子反應的 milestone | 幾乎所有病人一律先用 TKI，再依 milestone 有沒有達標調整 | 只說「要定期監測分子反應」，講不出具體切點 |
AML 兩個決策分開看（對應 AML 段落第一個論點）
| 問題 | 判準 | 怎麼分 |
|---|---|---|
| 誘導給多強 | Fitness，不是年齡 | 不建議 7+3：>75 歲（相對禁忌）、或符合 Ferrara criteria 的 unfit（ECOG PS ≥3、EF ≤50%、DLCO/FEV1 ≤65% 或需氧、需腎替代、Child-Pugh B/C、難治感染、需住院精神疾病） |
| 誘導給多強（進階） | Fitness 過關不等於會獲益 | TP53 突變、複雜核型即使 fit，長期預後仍差 → 趨勢改用 venetoclax + HMA 或標靶治療取代 7+3 |
| 緩解後移植？Favorable | CBF、NPM1mut/FLT3-ITD wt、CEBPA bZIP | 不建議 CR1 移植；首選 3–4 療程高劑量 cytarabine 或 auto-HCT。但 MRD 持續陽性 → allo-HCT |
| 緩解後移植？Intermediate | 無共識，個別化 | MRD 陰性 → 化療／auto-HCT 即可；MRD 陽性 → allo-HCT |
| 緩解後移植？Adverse | 生物學本身就決定 | CR1 即移植，不論 MRD，除非 TRM 過高 |
| 整體門檻與反例 | 復發風險 vs 移植風險對沖 | 不移植復發風險 >35% 才考慮 allo-HCT；反過來 MRD 陰性者可能因 NRM 上升而使移植獲益消失甚至為負。共病用 HCT-CI 量化 |
AML 近三年關鍵試驗：每個分岔講得出「哪個 trial、對照組、贏了什麼終點」（對應 AML 段落）
| 分岔 | 標準做法 | 試驗（年） | 實驗 vs 對照 | 主要終點 | OS | 口試怎麼講 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Unfit | Venetoclax + azacitidine | VIALE-A（NEJM 2020；最終 2024） | Ven-Aza vs Aza | CR/CRi 66.8% vs 29.0% | 14.7 vs 9.6 個月，HR 0.58 | 「unfit 的標準是 Ven-Aza；IDH1/2 亞群獲益最大（HR 0.31），FLT3-ITD、RAS、TP53 是抗性軸。」 |
| Unfit、IDH1 突變 | Ivosidenib + azacitidine | AGILE（NEJM 2022；2025 更新） | Ivo-Aza vs Aza | EFS HR 0.33；CR 47% vs 15% | 29.3 vs 7.9 個月，HR 0.42 | 「低強度方案裡 OS 最長的是 Ivo-Aza。」 |
| Fit、FLT3-ITD | 7+3 + quizartinib（維持 3 年） | QuANTUM-First（Lancet 2023） | Quizartinib vs placebo，18–75 歲 | CR 率相同；RFS HR 0.61 | 31.9 vs 15.1 個月，HR 0.78 | 「只限 ITD 不含 TKD；要講 QT 延長與感染死亡 8% vs 4%。」 |
| Fit、FLT3（ITD／TKD） | 7+3 + midostaurin | RATIFY（NEJM 2017；10 年 2024） | Midostaurin vs placebo，18–60 歲 | EFS 獲益維持 | 10 年 OS 43.7% vs 38.6% | 「HOVON 156 用 gilteritinib 取代 midostaurin，OS HR 1.02 沒贏——二代 FLT3i 前線沒有更好。」 |
| Fit、secondary／t-AML、60–75 歲 | CPX-351 | CPX-351 vs 7+3（5 年 2021） | CPX-351 vs 7+3 | — | 9.33 vs 5.95 個月，HR 0.70 | 「AML19 對 FLAG-Ida 只在 MR-gene 突變亞群贏（HR 0.38）。」 |
| Fit，Ven-Aza 能不能取代 7+3？ | 仍是 7+3 | PARADIGM（ASH 2025 plenary，phase 2） | Ven-Aza vs IC，n=172 | EFS 14.5 vs 6.2 個月，HR 0.57；30 天死亡 0% vs 3.5% | 21.5 vs 18.6 個月，無差 | 「EFS 贏、OS 沒贏、phase 2，phase 3（VINCENT／VICTOR）進行中，講『證據方向』不講『已經取代』。」 |
| APL 高危（WBC >10×10⁹/L） | ATRA + ATO + 2 劑 idarubicin | APOLLO（JCO 2025） | ATRA-ATO-Ida vs AIDA | 2 年 EFS 88% vs 71%，HR 0.40；分子復發 1.5% vs 12.3% | 93% vs 87%，無差 | 「低中危 APL 的 ATRA-ATO 依據是 APL0406；高危現在也有 APOLLO。」 |
| NPM1 突變要不要 CR1 移植 | 看兩療程後周邊血 MRD | AML17／AML19 NPM1 MRD（Blood 2024） | MRD 分層，n=737 | MRD+：移植 HR 0.39（3 年 OS 60% vs 21%）；MRD−：移植無益，HR 0.82 | — | 「周邊血陽性就移植，陰性移植沒好處。」 |
| 移植前 MRD | NGS 測 NPM1／FLT3-ITD | Pre-MEASURE（JAMA 2023） | 陽性 vs 陰性 | 陽性（17%）3 年復發 59% vs 24% | 34% vs 66% | 「移植前 NGS-MRD 陽性者才是移植後維持的對象。」 |
| 移植後 FLT3-ITD 維持 | Gilteritinib 2 年 | MORPHO（JCO 2024） | Gilteritinib vs placebo | 全體 RFS HR 0.68（p=.052，未顯著）；MRD+ HR 0.52；MRD− HR 1.21 | 未查到 | 「MORPHO 全體沒達標，獲益只在 MRD 陽性——MRD 導向維持的代表。」 |
| 不移植者的維持 | 口服 azacitidine | QUAZAR AML-001（NEJM 2020） | CC-486 vs placebo，≥55 歲 CR1 | — | 24.7 vs 14.8 個月，HR 0.69 | 「不移植的老年 CR1 用口服 azacitidine 維持。」 |
| R/R FLT3 | Gilteritinib | ADMIRAL（NEJM 2019） | Gilteritinib vs salvage chemo | — | 9.3 vs 5.6 個月，HR 0.64 | 「R/R FLT3 的標準二線。」 |
| R/R KMT2A 重排／NPM1 突變 | Menin inhibitor | AUGMENT-101（revumenib，2024／2025）；KOMET-001（ziftomenib） | 單臂 | CR/CRh：KMT2A-r 22.8%；NPM1 23%（revumenib）、21.4%（ziftomenib） | — | 「FDA 2024-11、2025-10、2025-11 核准；分化症候群約 28%、QTc 延長；與 7+3 或 Ven-Aza 併用 CRc 80–96% 但只是 phase 1。」 |
| R/R IDH | Olutasidenib（IDH1）；enasidenib（IDH2） | 5 年單臂（2025）；IDHENTIFY（Blood 2023） | — | Olutasidenib CR/CRh 35%、反應期 25.3 個月 | Enasidenib 6.5 vs 6.2 個月，HR 0.86，phase 3 失敗 | 「講得出失敗的方向：enasidenib phase 3、magrolimab 三個 phase 3（ENHANCE 系列 HR >1）。」 |
| 低強度治療的風險分層 | ELN 2024 less-intensive | Döhner（Blood 2024） | — | Favorable：NPM1／IDH2／MR-gene 且無 FLT3-ITD、RAS、TP53，或 IDH1 用 Ivo-Aza；Intermediate：FLT3-ITD／RAS；Adverse：TP53（OS 5–8 個月） | — | 「同一個病人在 ELN 2022 與 2024 兩套系統可能落在不同風險。」 |
| MRD 定義更新 | ELN-DAVID 2025 | 共識 | — | NPM1 骨髓 qPCR 陽性閾值 2% → 0.1%；FLT3-ITD 用高敏 NGS | — | 「講 2% 是舊版。」 |
MDS 近三年關鍵試驗：低危這一軸在治貧血，高危這一軸加藥全部失敗（對應 MDS 段落）
| 軸 | 情境 | 標準 | 試驗（年） | 實驗 vs 對照 | 主要終點 | 口試怎麼講 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 低危貧血 | ESA-naive、輸血依賴、sEPO <500 | Luspatercept 一線 | COMMANDS（Lancet 2023；primary 2024；FDA 2023-08） | Luspatercept vs epoetin alfa | RBC-TI ≥12 週＋Hb ↑≥1.5 g/dL：60% vs 35%（interim 58.5% vs 31.2%） | 「luspatercept 從 ESA 失敗後的 RS 型前移到一線、不限 RS；終點是 12 週 TI 加 Hb 上升，不是 8 週 TI。」 |
| 低危貧血 | ESA 失敗、MDS-RS | Luspatercept | MEDALIST（NEJM 2020） | Luspatercept vs placebo | 8 週 TI 38% vs 13% | 「舊適應症。」 |
| 低危貧血 | ESA 失敗、非 del(5q)、重度輸血依賴 | Imetelstat（telomerase 抑制劑） | IMerge（Lancet 2024；FDA 2024-06） | Imetelstat vs placebo | 8 週 TI 39.8% vs 15.0% | 「第一個 disease-modifying 機轉藥；代價是 G3–4 嗜中性球低下 68%、血小板低下 62%；族群是 ESA 失敗不是 ESA-naive。」 |
| 低危貧血 | del(5q) 輸血依賴 | Lenalidomide 10 mg | MDS-004（2011）；SintraREV（2024） | Len 10／5 mg vs placebo；非輸血依賴者 5 mg vs placebo | RBC-TI ≥26 週 57.4%／37.2% vs 2.2%；至輸血依賴時間未達 vs 11.6 個月 | 「del(5q) 用 lenalidomide；TP53 突變反應差。」 |
| 高危 | 50–75 歲、有 donor | Allo-HCT（唯一治癒） | BMT CTN 1102（JCO 2021） | 有 donor（RIC allo）vs 無 donor，生物分派 | 3 年 OS 47.9% vs 26.6% | 「老年 RIC 移植也有存活效益，適合者早期轉介；這是生物分派不是隨機。」 |
| 高危 | 不移植或橋接 | HMA 單藥（azacitidine） | AZA-001（Lancet Oncol 2009） | Aza vs conventional care | OS 24.5 vs 15 個月 | 「HMA 單藥仍是標準。」 |
| 高危加藥 | Venetoclax + azacitidine | 不是標準 | VERONA（2025） | Ven-Aza vs placebo-Aza | 反應率↑，OS 主要終點未達 | 「Ven-Aza 是 AML 的標準，不是 MDS 的；VERONA 陰性。」 |
| 高危加藥 | Magrolimab、sabatolimab、tamibarotene | 全部失敗 | ENHANCE（JCO 2026）；STIMULUS-MDS2；SELECT-MDS-1 | 加藥 vs placebo + Aza | ENHANCE CR 21.3% vs 23.6%，OS 15.9 vs 18.6 個月（HR 1.20）；其餘皆陰性 | 「過去五年所有 azacitidine 加藥的 phase 3 全部失敗。」 |
| 分層 | 所有 MDS | IPSS-M | NEJM Evidence 2022 | 31 個基因加進 IPSS-R → 6 級 | 46% 病人被重新分層；最壞 TP53 multihit、FLT3、KMT2A-PTD；SF3B1 為好因子 | 「移植與試驗決策依 IPSS-M。」 |
| 分類 | WHO 2022 vs ICC 2022 | — | — | WHO：MDS-5q、MDS-SF3B1、MDS-biTP53（≥2 個 TP53 突變或 1 個＋copy loss，視同 AML）、IB1（5–9%）、IB2（10–19%）；ICC 多一個 MDS/AML（10–19%） | — | 「同一群病人兩套命名；biTP53 要 multi-hit，不是任何 TP53 突變。」 |
| 前驅 | CHIP／CCUS | 觀察、分層 | CHRS（NEJM Evidence 2023） | VAF ≥2% 體細胞突變；有血球減少＝CCUS | 高風險：非單一 DNMT3A 的高風險基因、≥2 個突變、VAF ≥20%、≥65 歲、CCUS | 「突變數 ≥2 是進展最強預測。」 |
一線 TKI 怎麼依共病選（對應 CML 段落「TKI 治療策略：一線藥物與副作用比較」）
| 藥物 | 招牌副作用／要監測什麼 | 共病上的取捨 |
|---|---|---|
| 選藥大原則 | 第二代 TKI 通常更快達到更深的分子學反應，但副作用型態不同 | 不是一律優先選二代，要依病人共病權衡 |
| Imatinib | 腸胃道不適、水腫（periorbital／下肢）、肌肉痠痛；長期使用資料最多、耐受性整體不錯 | 有肺部病史而要避開 dasatinib 時的可考慮選項 |
| Dasatinib | 肋膜積水（pleural effusion）；長期使用有肺動脈高壓的顧慮 | 有肺部／心臟病史的病人要謹慎選用 |
| Nilotinib | QT 波間期延長、心血管／動脈阻塞性事件（周邊動脈疾病、心肌梗塞）；用藥前後監測心電圖、血糖、血脂；可能誘發高血糖與胰臟炎；服藥時間需注意進食（影響吸收與 QT 交互作用） | 有心血管病史的病人要避開 |
| Bosutinib | 腹瀉；需留意肝毒性 | — |
| Ponatinib | 三代、唯一涵蓋 T315I 的 ATP 競爭型；動脈阻塞事件（劑量相關）、高血壓、胰臟炎；OPTIC：45 mg 起始、BCR-ABL1 ≤1% 後降到 15 mg，反應保住、心血管事件下降 | T315I、多重 TKI 失敗；心血管高風險者謹慎 |
| Asciminib | STAMP 抑制劑：結合 myristoyl pocket、不與 ATP 競爭，對 ATP 位突變有效、可與其他 TKI 併用；血小板／嗜中性球低下、脂肪酶上升、胰臟炎，AOE 約 2–3%；ASC4FIRST（NEJM 2024）一線 vs 醫師選 TKI 48 週 MMR 67.7% vs 49.0%（vs imatinib 層 69.3% vs 40.2%），96 週 74.1% vs 52.0%，因 AE 停藥率最低；ASCEMBL 三線 vs bosutinib 96 週 MMR 37.6% vs 15.8% | FDA 2024-10 加速核准一線（80 mg 每日）；T315I 用 200 mg bid；myristoyl pocket 突變與 e13a3／e14a3 無效 |
CML 從治療中到停藥的時間軸（對應 CML 段落「milestone 監測時程」與「停藥策略 TFR」）
| 時間點 | 目標／要做的事 | 沒達標或復發怎麼辦 |
|---|---|---|
| 3 個月 | BCR-ABL1 IS ≤ 10% | 屬 failure／warning：先查服藥順從性、藥物交互作用，再考慮換藥或加驗 BCR-ABL1 kinase domain mutation |
| 6 個月 | BCR-ABL1 IS ≤ 1% | 同上 |
| 12 個月 | 達到 major molecular response（MMR，≤ 0.1%） | 同上 |
| 考慮停藥（TFR）前 | 第一次慢性期（無加速期／芽細胞期病史）、先前治療沒有失敗過、TKI 總時間滿 5 年（用過二代 TKI 可縮短到滿 4 年）、有高品質快速標準化的 qPCR 監測能力，且分子反應達 MR4.5 深度並維持至少 2 年 | 條件不是只看「反應夠深」，任一項不滿足就不啟動停藥 |
| 停藥後 0–6 個月 | 每月監測一次 | 一旦復發要及時重新啟動 TKI |
| 停藥後 6–12 個月 | 每 2 個月監測一次 | 同上 |
| 停藥後 12 個月以後 | 可拉長到每 3 個月一次 | 同上 |
- 決策點：哪些病人適合 intensive chemotherapy、哪些病人要轉向移植
- 最佳答法：把這題拆成兩個獨立的問題分開答，是拉開分數最有效的方式——(1) 誘導治療給多強？看的是 fitness；(2) 緩解後要不要移植？看的是疾病生物學 + MRD。依照「這兩個問題用的判斷變項根本不同」這個事實，混在一起講就會出現「年輕體能好所以打強化療、順便早點評估移植」這種聽起來合理但其實錯誤的答案（favorable risk 反而不該在 CR1 移植）。因為考官要看的是你知不知道現代 AML 的決策已經不是「年齡決定強度、風險決定移植」這麼粗，而是 fitness 與生物學各管一段。
- 第一個問題：誘導治療給多強？——判準是 fitness，不是年齡
- 標準 7+3（cytarabine + anthracycline）不建議用於 >75 歲（相對禁忌），或符合 Ferrara criteria 的 unfit 病人：ECOG PS ≥3、EF ≤50%、DLCO 或 FEV1 ≤65%（或需氧氣）、需腎替代治療、Child-Pugh B/C 肝硬化、難治性感染、需住院的精神疾病等。
- 現代的問法已經從「誰撐得住強化療」變成「誰真的能從中獲益」：即使 fitness 過關，若屬不良風險生物學（TP53 突變、複雜核型），誘導緩解率或許還可以，但長期預後仍差，趨勢是改採 venetoclax + HMA 或標靶治療取代 7+3。能講出這個轉變，等於告訴考官你讀的是近幾年的東西。講 Ven-Aza 要講得出依據：VIALE-A 對 azacitidine 單藥 OS 14.7 vs 9.6 個月（HR 0.58），IDH1 突變者 AGILE 的 ivosidenib + azacitidine OS 29.3 vs 7.9 個月（HR 0.42）；而低強度治療現在有自己的風險分層（ELN 2024 less-intensive：FLT3-ITD、RAS、TP53 是 venetoclax 的抗性軸）。反過來，年輕 fit 病人能不能直接打 Ven-Aza？PARADIGM（phase 2）EFS HR 0.57 但 OS 沒差，所以還是 7+3，只能講「證據方向」。
- 第二個問題：緩解後要不要移植？——ELN 2022 風險分類 × MRD × 移植相關死亡率
- 整體門檻：預估不移植的復發風險 >35% 時才考慮 allo-HCT，也就是要拿復發風險去對沖移植本身的 TRM。
- Favorable risk（CBF、NPM1 突變／FLT3-ITD 野生型、CEBPA bZIP）：不建議 CR1 移植，首選 3–4 療程高劑量 cytarabine 鞏固或 auto-HCT；但 MRD 持續陽性者仍要轉 allo-HCT。
- Intermediate risk：沒有共識，要個別化。MRD 陰性可留在化療／auto-HCT；MRD 陽性建議 allo-HCT。
- Adverse risk：多數建議 CR1 就移植，不論 MRD，除非 TRM 風險過高。
- 支持數據：一項 769 人的研究顯示，依此策略接受移植者三年整體存活明顯較佳（favorable HR 0.38、intermediate HR 0.53、adverse HR 0.51）。
- MRD 怎麼改變決定，要講得出試驗：NPM1 突變病人兩療程後周邊血 qPCR MRD 陽性者 CR1 移植 HR 0.39（3 年 OS 60% vs 21%），陰性者移植無益（HR 0.82，AML17／AML19，Blood 2024）；移植前 NGS-MRD 陽性者 3 年復發 59% vs 24%（Pre-MEASURE）；移植後 FLT3-ITD 的 gilteritinib 維持全體未達標（RFS HR 0.68，p=.052），獲益只在 MRD 陽性（HR 0.52，MORPHO）。不移植的老年 CR1 則用口服 azacitidine 維持（QUAZAR AML-001，OS 24.7 vs 14.8 個月，HR 0.69）。ELN-DAVID 2025 把 NPM1 骨髓 qPCR 陽性閾值從 2% 降到 0.1%。
- 反過來也要記得：MRD 陰性的病人不一定該移植——非復發死亡率（NRM）的增加可能把移植的效益抵消掉甚至變成負的。這是「移植不是越早越好」的具體證據，被追問時講得出來很加分。
- 其他要一併考慮的：年齡、共病（用 HCT-CI 量化）、donor 可及性與配對程度、中心經驗、病人意願。
破題關鍵句
「這題要拆成兩個問題：誘導強度看 fitness（Ferrara criteria），移植與否看生物學加 MRD——判準不同，不能混在一起講。」
追問
- 「Favorable risk 的病人也要在 CR1 移植嗎？」→ 不用，首選高劑量 cytarabine 鞏固或 auto-HCT；除非 MRD 持續陽性（例如 CBF 融合基因未達 3-log 下降、NPM1 MRD 陽性）才轉 allo-HCT。
- 「一個年輕、體能很好，但帶 TP53 突變的病人，你會直接打 7+3 嗎？」→ 這正是「fit 不等於會獲益」的情境，現代趨勢會考慮 venetoclax + HMA 或標靶治療，而不是硬上 7+3。
- 「什麼時候該轉去評估 allogeneic transplant？」→ 以「不移植的復發風險 >35%」為門檻，整合 ELN 2022 分層與 MRD；可對照 myeloma 篇 移植適應症的判斷邏輯（該篇重點是自體、這裡是異體）。
- 「FLT3 突變的 fit 病人，7+3 要加什麼？」→ FLT3-ITD 加 quizartinib（QuANTUM-First OS 31.9 vs 15.1 個月，HR 0.78，只限 ITD、到 75 歲、含 3 年維持）；TKD 或年輕者 midostaurin（RATIFY，10 年 OS 43.7% vs 38.6%）；gilteritinib 前線直接對比 midostaurin 沒贏（HOVON 156，OS HR 1.02）。R/R FLT3 的標準二線是 gilteritinib（ADMIRAL OS HR 0.64）。
- 「KMT2A 重排或 NPM1 突變復發了，有沒有標靶？」→ Menin inhibitor：revumenib（KMT2A-r 與 NPM1）、ziftomenib（NPM1），單藥 CR/CRh 約 21–23%，要主動講分化症候群（約 28%）與 QTc 延長；與 7+3 或 Ven-Aza 併用的資料只是 phase 1。
- 「近幾年哪些方向失敗了？」→ Magrolimab（抗 CD47）三個 phase 3 全部 HR >1 且感染死亡增加（ENHANCE 系列）、enasidenib 的 IDHENTIFY、gilteritinib 前線（HOVON 156）；講得出失敗方向才像真的讀過近三年。
- 常見追問：「t(9;22) transform 成 AML 常不常見」——容易答反的陷阱題
- 最佳答法：先講「Philadelphia chromosome 最典型對應的疾病是 CML 慢性期」這個定錨點，再回答 transform 成 AML 的相對機率，順序不能顛倒。依照「先確認診斷、再談後續」的推理順序，把 t(9;22) 的原始定位講清楚，才有立足點去比較 BCR-ABL1 陽性急性白血病中 ALL 遠比 AML 常見這件事。因為這題就是考官刻意設計來測「直覺跟事實是否一致」的陷阱——直覺容易把 Ph 染色體跟 AML 連在一起，但正確答案是 ALL 遠比 AML 常見，能先講對應關係再答機率，才展現出你不是靠直覺答題，而是真的釐清了疾病分類的邏輯。
- 直覺容易覺得 t(9;22)／BCR-ABL1 陽性應該常見於 AML，但事實剛好相反：BCR-ABL1 陽性的急性白血病中，ALL 遠比 AML 常見。
- 正確結論：Philadelphia chromosome（t(9;22)／BCR-ABL1）本身最典型對應的疾病其實是 CML 慢性期，不是 AML；被問到這題時，要先把這個對應關係講清楚，再回答 transform 成 AML 的相對機率，順序不能顛倒。
破題關鍵句
「t(9;22) 這題的陷阱是直覺聯想到 AML，但事實是 BCR-ABL1 陽性急性白血病裡 ALL 遠比 AML 常見。」
追問
- 「Ph 陽性 ALL 的治療跟一般 ALL 有什麼不同？」→ 要加上 TKI（如 imatinib／dasatinib）合併化療，可連到 ALL 篇。
- 「Philadelphia chromosome 最典型對應的 CML 慢性期，跟本篇 CML 段落的 TKI 治療邏輯是同一套嗎？」→ 是，可對照本篇 CML 一線用藥的討論。
- 急性白血病型態不確定是 AML 還是 ALL 時的基本處理
- 最佳答法：不要在型態學卡住不敢下結論，要主動提出下一步的檢驗行動。依照「型態學本身有時無法可靠區分 myeloid 與 lymphoid lineage」這個事實，講出遇到看起來介於兩者之間的抹片時，正確反應是問問病理能不能先幫忙加染 MPO，或是口頭直接聯絡 flow cytometry，因為考官要看的是你在不確定的時候有沒有「知道下一步該做什麼」的臨床反應，而不是要你當場憑肉眼武斷分類——講得出下一步動作，比硬猜一個答案更能拿分。
- MPO（myeloperoxidase）染色陽性支持 myeloid lineage（傾向 AML）；但型態學跟細胞化學染色都只能做初步判斷。
- 最終確診 lineage 一定要靠 flow cytometry 做 immunophenotyping，不能只靠骨髓抹片型態或單一染色就下結論——這也是跟 ALL 篇 共通的免疫分型邏輯，AML 跟 ALL 的最終區分本來就不是靠肉眼。
- 常見陷阱是覺得答不出來就是知識不足而慌張，其實臨床上遇到不確定的型態，主動聯絡病理或檢驗單位加做染色、加驗 flow，才是正確且專業的處理方式，不是知識不足的表現。
破題關鍵句
「型態學看不出來 myeloid 還是 lymphoid 時，正確反應不是硬猜，而是主動問病理能不能加染 MPO、口頭聯絡 flow cytometry。」
追問
- 「MPO 染色陰性就能排除 AML 嗎？」→ 不行，MPO 陰性只代表不支持 myeloid lineage，不是排除，最終診斷仍要靠 flow cytometry。
- 「AML 跟 ALL 最終的 lineage 區分邏輯有什麼不同？」→ 兩者最終都是靠 flow immunophenotyping 而非肉眼型態，可對照 ALL 篇 的免疫分型討論。
- 典型案例呈現方式：兩次骨髓報告的「疾病演進」設計
- 最佳答法：一看到題目給了兩次骨髓報告，就要主動把兩者放在一起比較 blast 比例的變化趨勢，而不是針對第一次報告的靜態數字就下結論結案。依照推理架構裡「確認診斷」這一步其實隱含疾病是動態的這個前提，MDS 的判讀不能只看單一時間點的快照，而要看演進趨勢。因為考官刻意設計兩次報告就是要測你會不會捕捉到「疾病演進」這個關鍵訊息——只看第一次報告作答的人會漏掉 blast 比例上升代表的疾病惡化，答對這題展現的是你有能力做縱向而非橫斷的臨床判讀。
- 口試官通常會先給一次貧血合併輕微 dysplasia、blast 比例不高的骨髓報告。
- 過一段時間，再給第二次追蹤報告，顯示 blast 比例明顯上升。
- 這個設計的目的是考你會不會注意到疾病演進，而不是只看單一時間點的靜態分層；回答時要主動指出「這兩次報告要放在一起看、比較 blast 比例的變化趨勢」，而不是只針對第一次報告的靜態數字就下結論結案。
破題關鍵句
「看到題目給兩次骨髓報告，這本身就是在暗示我要比較 blast 比例的變化趨勢，不是只評第一次報告。」
追問
- 「如果第二次報告 blast 比例已經超過 20%，代表什麼？」→ 代表疾病演進為 AML，治療邏輯要切換到本篇 AML 段落的分層決策。
- 「兩次報告之間的追蹤間隔要怎麼抓？」→ 依風險分層跟症狀變化調整，本質上仍是「持續評估、依結果調整」的同一套邏輯，跟 CML milestone 監測的精神一致。
- 要能講出 IPSS risk score 怎麼估、對應的處置方向
- 最佳答法：把分層結果跟處置方向兩件事綁在一起講，不要只背 IPSS 公式的組成分數。依照推理架構裡「風險分層決定治療強度」的核心邏輯，回答時要明確講出「低風險對應 best supportive care／clinical trial，高風險對應 hypomethylating agent 等積極治療」這個配對關係。因為考官要驗證的是你知不知道分層的目的是什麼，而不是你會不會背評分表——只列出分數計算方式而講不出後續處置，等於只做了一半的答案。
- 依 IPSS risk score 估出來的風險分層，會對應到不同的處置強度：分層低的傾向 best supportive care 或考慮 clinical trial；分層較高、需要積極介入的則會用到 hypomethylating agent 等治療。現在的分層工具是 IPSS-M（31 個基因加進 IPSS-R，46% 病人被重新分層；TP53 multihit 最差、SF3B1 是好因子），移植與試驗決策依它。
- 低危這一軸的治療目標是貧血與輸血依賴，近三年的新藥全在這裡：ESA-naive、輸血依賴、sEPO <500 者一線改用 luspatercept（COMMANDS 對 epoetin alfa：12 週 TI 加 Hb 上升 ≥1.5 g/dL 60% vs 35%，FDA 2023-08）；ESA 失敗、非 del(5q) 者用 imetelstat（IMerge 對 placebo：8 週 TI 39.8% vs 15.0%，FDA 2024-06，代價是 G3–4 血球低下）；del(5q) 用 lenalidomide（MDS-004 RBC-TI 57.4% vs 2.2%）。
- 高危這一軸的目標是疾病本身：唯一可治癒的是 allo-HCT（BMT CTN 1102：50–75 歲有 donor 3 年 OS 47.9% vs 26.6%），HMA 是橋接或無法移植者的標準；而所有在 azacitidine 上加藥的 phase 3——VERONA（venetoclax）、ENHANCE（magrolimab）、STIMULUS-MDS2（sabatolimab）、SELECT-MDS-1（tamibarotene）——全部失敗，所以「Ven-Aza 是 HR-MDS 標準」是錯的，只有 AML 才是。
- 講的時候要把「分層」跟「處置方向」明確配對講出來，不能只背分層公式而講不出後續要怎麼處理。
破題關鍵句
「IPSS 分數本身不是重點，重點是分數要能對應到具體的處置方向：低風險支持性照顧、高風險積極治療。」
追問
- 「低風險病人什麼情況下會考慮升級成積極治療？」→ 當出現疾病演進（如 blast 比例上升）等惡化徵象時，呼應本篇「兩次骨髓報告」論點裡的動態判讀邏輯。
- 「高風險 MDS 除了 hypomethylating agent，還有什麼選項？」→ 適合者早期評估 allogeneic transplant（BMT CTN 1102：3 年 OS 47.9% vs 26.6%，生物分派而非隨機），可對照 myeloma 篇 的移植決策邏輯；加藥（venetoclax、magrolimab、sabatolimab）的 phase 3 全部陰性。
- 「低危 MDS 的貧血你會怎麼治？」→ 先看 sEPO 與輸血量：sEPO <500、ESA-naive 的輸血依賴者一線 luspatercept（COMMANDS 60% vs 35%）；ESA 失敗用 imetelstat（IMerge 39.8% vs 15.0%）；del(5q) 用 lenalidomide。COMMANDS 的終點是 12 週 TI 加 Hb 上升，IMerge 是 8 週 TI，不要講混。
- 常見延伸提問：hypomethylating agent（如 azacitidine）為什麼對 MDS 有效
- 最佳答法：先講機轉（DNA methyltransferase 抑制劑→抑制異常甲基化→腫瘤抑制基因重新表現），再連結到臨床證據（三期試驗的 OS 獲益），兩層分開講清楚。依照「機轉先於臨床證據」的邏輯順序回答，才能讓口試官看到你理解的是「為什麼有效」，而不是只背「證實有效」的結論。因為這類延伸提問是在測基礎藥理機轉的深度——能講出 azacitidine 是讓異常前驅細胞恢復分化、而非單純殺死腫瘤細胞這個細節，才顯示你真的懂機轉，而不是只記得藥名跟適應症。
- 機轉：azacitidine 是 DNA methyltransferase 抑制劑，會抑制異常的 DNA 甲基化。
- MDS 的病生理裡，腫瘤抑制基因常因為異常甲基化被沉默（silencing），azacitidine 讓這些基因重新表現、促使異常的骨髓前驅細胞恢復分化，而不是單純殺死腫瘤細胞。
- 臨床證據：關鍵的三期試驗顯示，azacitidine 在高風險 MDS 病人身上比傳統的 conventional care（含低劑量化療、支持性療法）能延長整體存活期（OS），這是它成為高風險 MDS 標準治療的依據。
- 也可能被問到特定染色體異常（例如 del(5q)）在本地病人中常不常見，要有心理準備回答盛行率相關的問題。
破題關鍵句
「azacitidine 有效不是因為殺死腫瘤細胞，而是讓被異常甲基化沉默的腫瘤抑制基因重新表現、促使前驅細胞恢復分化。」
追問
- 「azacitidine 跟傳統化療的作用機轉本質差異在哪？」→ 傳統化療是細胞毒殺，azacitidine 是表觀遺傳調控（抑制 DNA methyltransferase），讓細胞恢復正常分化。
- 「臨床證據上 azacitidine 的 OS 獲益是跟誰比較出來的？」→ 是跟傳統 conventional care（含低劑量化療、支持性療法）比較，這也是它成為高風險 MDS 標準治療的依據。
- TKI 治療策略：一線藥物與副作用比較
- 最佳答法：先講選藥的整體邏輯（第二代 TKI 反應更快更深，但副作用型態不同，臨床上依共病選藥），再逐一講每個藥物的招牌副作用，不要只列藥名清單。依照「依病人共病選藥」這個臨床邏輯，把每個藥物的副作用跟對應的禁忌族群（如 dasatinib 對肺病史病人的顧慮、nilotinib 對心血管病史病人的顧慮）連起來講，才是完整的答案。因為考官設下的陷阱就是看你答不答得出每個藥物「各自」的副作用——只背得出藥名清單卻講不出 dasatinib 的肋膜積水、nilotinib 的心血管風險，會被認為只是背誦藥名清單，沒有臨床選藥的概念。
- 一線可選第一代 imatinib，或第二代 TKI（dasatinib、nilotinib、bosutinib）——第二代 TKI 通常能更快達到更深的分子學反應，但副作用型態不同，臨床上會依病人共病選藥，不是隨便選一個。
- Imatinib：長期使用資料最多，耐受性整體不錯，常見副作用是腸胃道不適、水腫（periorbital/下肢）、肌肉痠痛。
- Dasatinib：要特別注意**肋膜積水（pleural effusion）**風險，長期使用也有肺動脈高壓的顧慮，有肺部/心臟病史的病人要謹慎選用。
- Nilotinib：要注意 QT 波間期延長，以及心血管/動脈阻塞性事件（如周邊動脈疾病、心肌梗塞）風險上升，用藥前後需監測心電圖、血糖、血脂；另外要注意可能誘發高血糖與胰臟炎，服藥時間需避開空腹以外進食（會影響藥物吸收與 QT 交互作用），這也是常被忽略的細節。
- Bosutinib：常見副作用是腹瀉，也需留意肝毒性。
- Ponatinib（三代）：唯一涵蓋 T315I 的 ATP 競爭型 TKI；動脈阻塞事件與劑量相關，所以 OPTIC 試驗確立「45 mg 起始、達 BCR-ABL1 ≤1% 就降到 15 mg」的減量策略，反應保住、心血管事件下降。
- Asciminib（STAMP 抑制劑）：結合 ABL 的 myristoyl pocket，不與 ATP 競爭，所以對 ATP 位的抗藥突變有效、可與其他 TKI 併用，也是 T315I 的另一個選項（200 mg bid）。ASC4FIRST（NEJM 2024）把它拿到一線跟醫師自選的 TKI 比：48 週 MMR 67.7% vs 49.0%（對 imatinib 層 69.3% vs 40.2%），96 週 74.1% vs 52.0%，而且因副作用停藥率最低（5% vs imatinib 13%、二代 12.7%）；OS 尚未成熟；FDA 2024 年 10 月加速核准一線（80 mg 每日）。三線以上的 ASCEMBL 對 bosutinib 500 mg 96 週 MMR 37.6% vs 15.8%。招牌副作用是血小板／嗜中性球低下、脂肪酶上升與胰臟炎，動脈阻塞事件約 2–3%。它不是對所有突變都有效：myristoyl pocket 附近的突變（A337V、P465S 等）與缺 ABL1 exon 2 的轉錄本（e13a3／e14a3）對 asciminib 無效，這時要回到 ATP 競爭型 TKI。
- 二代 vs 一代要講一句：DASISION（dasatinib）與 ENESTnd（nilotinib）12 個月 MMR 約 44–46% vs 22–28%，反應更快更深、轉化較少，但長期 OS 沒有差（ENESTnd 10 年 OS 87.6% vs 88.3%；代價是 nilotinib 心血管事件 16.5% vs 3.6%、dasatinib 肋膜積水 28%）——所以不是一律優先二代，除非高風險（ELTS）或目標是 TFR（ENESTnd 10 年 TFR 資格 48.6% vs 29.7%）。ELN 2025 把 milestone 的 optimal／warning／failure 改名為 favorable／warning／unfavorable，數值不變，並強調不憑單次 PCR 換藥、毒性先減量再換藥。
- 常見陷阱：只答得出藥名，講不出每個藥物各自要特別留意的副作用（dasatinib 的肋膜積水、nilotinib 的心血管風險），會被認為只是背藥名清單、沒有臨床選藥的概念。
破題關鍵句
「選 TKI 不是背藥名清單，而是依病人共病選藥：肺病史避開 dasatinib，心血管病史避開 nilotinib。」
追問
- 「病人有肺部病史，選哪個 TKI 比較適合？」→ 避開 dasatinib（肋膜積水／肺動脈高壓風險），可考慮 imatinib，但若有心血管病史則要避開 nilotinib。
- 「二代 TKI 反應更快更深，是不是就該一律優先選二代？」→ 不是，DASISION／ENESTnd 長期 OS 沒有差，要權衡副作用與共病，這正是「依共病選藥」而非單看反應深度的核心邏輯。
- 「Asciminib 跟其他 TKI 差在哪？」→ 機轉不同：STAMP 抑制劑結合 myristoyl pocket、不與 ATP 競爭；一線證據 ASC4FIRST 48 週 MMR 67.7% vs 49.0%，停藥率最低；T315I 要用 200 mg bid。
- 「驗出 T315I 怎麼辦？」→ 只有 ponatinib（OPTIC 減量策略）與 asciminib 200 mg bid 有效；其他 ATP 競爭型 TKI 全部無效。
- 停藥策略：treatment-free remission（TFR）
- 最佳答法：不要只講「深度分子反應維持夠久就能停藥」這一句話，TFR 其實是一整組條件（病程階段、治療反應史、治療時間長度、監測能力）加上停藥後的追蹤計畫，缺一不可。依照推理架構裡「持續評估、依結果調整」的邏輯，TFR 不是一次性決定，而是停藥前要通過完整資格檢核、停藥後仍要監測的動態過程。因為考官要看的是你知不知道 TFR 是有多重條件、有風險的決策，而不是把停藥講成「反應夠深就停」這麼單一的判斷——只講 MR4.5 跟時間長度，漏掉病程階段跟治療反應史這幾個條件，會顯得對這個決策的完整度理解不足。
- 條件不是只有「深度分子反應維持夠久」一項，而是要同時滿足：病人處於第一次慢性期（沒有加速期或芽細胞期病史）、先前治療沒有失敗過、TKI 治療總時間通常需滿 5 年以上（若中間有用第二代 TKI，門檻可以縮短到滿 4 年）、並且要有能力做到高品質、快速、標準化的 qPCR 監測；在滿足這些前提下，再看分子反應是否達到深度且持續（通常是 MR4.5 這個深度）並維持至少 2 年以上，才會考慮嘗試停藥。
- 停藥後的監測要密集：前 6 個月每月監測一次，第 6 到 12 個月每 2 個月監測一次，之後可以拉長到每 3 個月一次；重啟門檻是失去 MMR（>0.1%），不是失去 MR4，重啟後 >90% 回到 MMR。證據講得出來更好：EURO-SKI（n=728，JCO 2024）停藥後維持 MMR 的比例 6／24／36 個月為 61%／50%／46%，預測因子是 TKI 治療年數、深度反應年數與 e14a2 轉錄本；第一次 TFR 失敗後重啟 TKI、改 dasatinib 兩年再停，二次 TFR 24 個月仍有 46%（DAstop2）。失去 MMR 時不建議做突變檢測；停藥後約 20–30% 出現 withdrawal syndrome（肌肉骨骼疼痛）。
破題關鍵句
「TFR 不是『反應夠深就停藥』這麼簡單，而是病程階段、治療反應史、治療時間長度、監測能力四個條件都要滿足的動態決策。」
追問
- 「停藥後如果分子反應復發，下一步怎麼辦？」→ 要及時重新啟動 TKI，這也是為什麼停藥後前 6 個月要每月監測。
- 「為什麼治療總時間門檻是滿 5 年，用過二代 TKI 可以縮短到滿 4 年？」→ 因為二代 TKI 能更快達到更深的分子學反應，呼應本篇「一線藥物比較」論點裡二代 TKI 反應更快更深的邏輯。
- CML 的 milestone 監測時程，用具體切點記，比模糊講「要監測」更有說服力
- 最佳答法：直接講出 3 個月、6 個月、12 個月各自對應的具體切點數字，再補上沒達標時要往回查服藥順從性、藥物交互作用，或考慮換藥／加驗 kinase domain mutation 的處置邏輯，不要只模糊地說「要定期監測分子反應」。依照推理架構裡「CML 用監測 milestone 取代風險分層」的邏輯，這一步本質上仍是「持續評估、依結果調整」的同一套骨架，只是評估對象換成分子反應而非細胞遺傳學分層。因為具體切點比模糊描述更有說服力，也才能展現你真的知道 failure／warning 的判斷標準是什麼，而不是只知道「有在監測」這個空泛概念。
- 常見的分子學反應監測時間點與目標（ELN 建議的大致架構）：3 個月 BCR-ABL1 IS ≤ 10%；6 個月 ≤ 1%；12 個月 達到 major molecular response（MMR，即 ≤ 0.1%）。
- 沒有在這些時間點達標，稱為治療反應不佳（failure/warning），要考慮是否有服藥順從性問題、藥物交互作用，或需要換藥、加驗 BCR-ABL1 kinase domain mutation。換哪一顆由突變決定：T315I 只有 ponatinib 或 asciminib 200 mg bid 有效；其他突變依敏感性表選二代或 asciminib；換藥時也把前一顆藥的毒性納入（例如 dasatinib 肋膜積水後不選 bosutinib 以外的肺毒性藥）。
- 這一步是 CML 取代「風險分層決定治療強度」的那個位置——CML 幾乎所有病人一律先用 TKI，不靠分層決定要不要治療；本質上仍是框架裡「持續評估、依結果調整」的同一種邏輯，只是評估的對象換成監測分子反應，而不是骨髓型態或細胞遺傳學分層。
破題關鍵句
「講監測不能只說『要定期追蹤分子反應』，要直接講出 3 個月 ≤10%、6 個月 ≤1%、12 個月達 MMR 這三個切點。」
追問
- 「12 個月沒有達到 MMR，下一步該做什麼？」→ 先查服藥順從性、藥物交互作用，再考慮換藥或加驗 BCR-ABL1 kinase domain mutation。
- 「這套 milestone 監測邏輯跟 AML／MDS 的風險分層在本質上有什麼共通點？」→ 都是本篇推理架構裡「持續評估、依結果調整」的同一套骨架，只是評估對象從骨髓型態／細胞遺傳學換成分子反應。
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容易被電的點
Section titled “容易被電的點”- MDS 案例題容易忽略「兩次骨髓報告要一起看」的設計，只看第一次報告就下結論，漏掉疾病演進（blast 比例上升）這個關鍵訊息。
- 說「Ven-Aza 是高危 MDS 的標準」：VERONA OS 陰性，只有 AML 才是；COMMANDS 的終點講成 8 週 TI（那是 MEDALIST／IMerge），IMerge 的族群講成 ESA-naive（實際是 ESA 失敗）。
- CML 完全沒提 asciminib，或把 ASC4FIRST 的主要終點講成 OS（是 48 週 MMR）；把 asciminib 一線劑量（80 mg qd）跟 T315I 劑量（200 mg bid）混淆；說「二代 TKI 延長 OS」（DASISION 5 年、ENESTnd 10 年都無差）。
- BCR-ABL1 陽性的急性白血病答成 AML 比 ALL 常見——順序答反了。
- CML／AML 的分子生物學細節被追問到很深時（例如某個基因突變的下游機轉），答不出來很正常，講到自己有把握的深度就好，不用硬掰。
- 把 PARADIGM 講成「Ven-Aza 已取代 7+3」：它是 phase 2，OS 21.5 vs 18.6 個月無差。把 MORPHO 講成全體有效：全體 RFS p=.052，獲益只在 MRD 陽性。
- QuANTUM-First 與 RATIFY 混用：quizartinib 只限 FLT3-ITD、到 75 歲、有 3 年維持；midostaurin 收 ITD＋TKD、18–60 歲。
- NPM1 MRD 閾值講 2%：ELN-DAVID 2025 已降到 0.1%，而決定移植的是「兩療程後周邊血」是否陽性。