附錄 2：給非眼科醫師的背景補充（Primer）

Tip

眼科醫師可以跳過這章。 這是給跨科背景（內科、血液腫瘤、家醫、研究員）或非醫師助教的補習。

這份 primer 不是教科書節錄，是「進這堂課前 30 分鐘該知道的所有東西」。讀完你應該能跟眼科醫師同桌討論 paper、看 OCT 不會迷路、知道 faricimab 為什麼是大事。

📚 這章引用的文獻（aggressive citation 版）

本章的眼科背景與藥理知識主要對齊下列高品質來源（OpenEvidence 文獻檢索後 cross-validated）：

AMD 概論 / 病理生理：Apte 2021 NEJM¹、Guymer 2023 Lancet²、Fleckenstein 2024 JAMA³、AAO Preferred Practice Pattern 2025⁴
RPE / Bruch 膜 / choroidal neovascularization：Edwards & Lutty 2021⁵、Campochiaro 2015 Prog Retin Eye Res⁶
anti-VEGF 試驗骨幹：MARINA Rosenfeld 2006⁷、ANCHOR Brown 2009⁸、VIEW Heier 2012⁹、PULSAR Lanzetta 2024¹⁰、HAWK/HARRIER Dugel 2020¹¹
faricimab 雙標靶機轉與試驗：Regula 2016¹²、Joussen 2021¹³、Ng 2017 房水 Ang-2¹⁴、TENAYA/LUCERNE Heier 2022¹⁵、TENAYA/LUCERNE 2-year Khanani 2024¹⁶、Cheung 2025¹⁷、Chaudhary 2024 dual blockade 臨床綜整¹⁸
fluid 預後與「fluid-free retina」：HARBOR Holekamp 2022¹⁹、Sadda 2022²⁰、Riedl 2022²¹、Kaiser 2021²²、Nanji 2025 baseline biomarkers²³
流行病學：Wong 2014 Lancet Glob Health²⁴
真實世界 faricimab cohort：Khanani 2024 TRUCKEE²⁵

提醒：AI 對眼科解剖與藥理細節仍可能出錯（例如把 Ang-2 寫成 Ang-1、把 Q4W 與 T&E 混用）。對 paper 中的方法論細節有疑慮時，請優先查上面這些 ref，再回來與 AI 對話。

1. 我們今天的舞台：nAMD（neovascular age-related macular degeneration）

屬性	nAMD
中文	新生血管性年齡相關黃斑部退化
患者	50 歲以上，全球 ~2,000 萬人、台灣 ~30 萬
病理	黃斑部底下長異常新血管 → 漏液 / 出血 → 視網膜結構破壞 → 視力急速喪失
失明速度	不治療：3 個月失中央視力；治療：可穩定甚至改善
治療年代	2006 anti-VEGF 出現後完全改寫

為什麼是大事？ - nAMD 是西方國家老年失明 #1 原因^1,3,24 - 沒治療 → 失明、無法駕車、生活自主性崩盤² - anti-VEGF 是現代藥物史最成功的眼科例子（救回的視力數量級可比 statin 救回的心血管事件）^7,8

2. 眼底 30 秒解剖（你需要的部分）

Figure 1: 視網膜層狀解剖（橫切示意，上 = 眼球內側 / 下 = 鞏膜側；層厚不等比例）

關鍵詞： - macula（黃斑部）：視網膜中央 ~5 mm 區，負責中央銳利視力（讀字、看臉） - fovea（中央凹）：黃斑部正中央 1 mm，這裡的視覺細胞密度最高 - RPE（retinal pigment epithelium，色素上皮）：視網膜底下一層黑色色素細胞，nAMD 的新生血管是從這層底下竄上來的⁵ - choroid（脈絡膜）：RPE 後面的血管層，是新生血管的源頭^5,6

心臟科類比：黃斑部之於視網膜，像左前降支 LAD 之於冠狀動脈——出問題後果最嚴重。

3. nAMD 的 pathophysiology（30 秒版）

治療目標：把 VEGF（及 Ang-2）關掉 → 新血管萎縮 → 漏液停止 → 視網膜恢復^1,6,13。

4. anti-VEGF：眼科最大的藥物突破

VEGF-A（vascular endothelial growth factor A）= 血管生成的核心訊號⁶。 anti-VEGF 藥 = 直接綁住 VEGF-A 不讓它作用^1,4。

怎麼給藥： - 玻璃體內注射（intravitreal injection, IVI）——細針從眼白旁邊插進玻璃體，直接把藥推到眼球內 - 局部痛感、無系統毒性 - 每 4–16 週一次，依藥 / 病情而異

本書一律用學名來稱呼藥物。學名與商品名對應在 Appendix G「名詞速查表」。

藥（學名）	廠商	機制	上市	主要 RCT 證據
ranibizumab	Genentech/Roche/Novartis	anti-VEGF-A	2006	MARINA⁷、ANCHOR⁸
aflibercept 2 mg	Regeneron/Bayer	anti-VEGF-A + VEGF-B + PlGF	2011	VIEW 1/2⁹
bevacizumab（仿單外使用）	Roche	anti-VEGF-A（原為腫瘤藥）	仿單外	—
brolucizumab	Novartis	anti-VEGF-A 小分子	2019（後因 vasculitis 副作用受限）	HAWK & HARRIER¹¹
aflibercept 8 mg（高劑量版）	Regeneron/Bayer	高劑量版	2023	PULSAR¹⁰
faricimab	Roche/Genentech	anti-VEGF-A + anti-Ang-2 雙標靶	2022	TENAYA/LUCERNE^15,16、Cheung 2025 anatomic¹⁷

5. faricimab 為什麼特別

faricimab 是全球第一個眼科雙特異性抗體（bispecific antibody）¹²，同時綁：

VEGF-A——標準 anti-VEGF 路徑⁶
Ang-2（angiopoietin-2）——血管不穩定的訊號^13,14

Figure 3: VEGF-A 與 Ang-2 雙路徑：aflibercept 只擋一邊、faricimab 同擋兩邊

藥理意義： - aflibercept 把 VEGF 擋住但 Ang-2 還在，血管「不穩」這一塊沒解¹³ - faricimab 同時擋兩條路徑 → 血管更穩 → 漏液更快好 → 可以拉長注射間隔（最長 Q16W vs aflibercept 的 Q8W）^15,18,26

對 paper 的意義：今天讀的 Cheung 2025¹⁷ 就是在比較「faricimab 的 anatomic outcome（CST、SRF）是不是比 aflibercept 好」——這直接驗證雙標靶 hypothesis。

6. OCT 一張圖看懂

OCT（optical coherence tomography）：用紅外光做的「視網膜超音波」。非侵入性、20 秒內掃完一隻眼睛、空間解析度 ~5 μm。

OCT 切片看起來像這樣（橫切視網膜）：

Figure 4: OCT 橫切視網膜：CST 的量法（ILM 到 RPE 的垂直距離）

正常 CST ≈ 250–280 μm。nAMD 患者 ≈ 300–500+ μm（變厚是因為水腫）^4,22。

OCT 上看 fluid 兩種

Figure 5: OCT 三種樣態：(A) 正常、(B) IRF 在視網膜內、(C) SRF 在視網膜下方 RPE 上方

類別	位置	意義	治療 priority
IRF (intraretinal fluid)	視網膜各層內的水泡	比較不好，提示主動 disease^19,20	高，必須積極治療
SRF (subretinal fluid)	視網膜下方 vs RPE 之間	比較不確定，少量 SRF 可能保護視網膜^19,21	中
PED (pigment epithelial detachment)	RPE 跟 Bruch 膜分離	nAMD 標誌之一¹	看大小

治療目標：把 IRF + SRF 都消掉（“fluid-free retina”）；注意 HARBOR post-hoc 分析顯示「殘餘 IRF 預後差、殘餘 SRF 預後可接受」，因此目前 paradigm 是「對 IRF aggressive、對少量 SRF 容忍」^19–21,23。 Cheung 2025¹⁷ 的核心 outcome：「faricimab 比 aflibercept 多少病人在 week 12 fluid 全消？」

7. 視力怎麼量

Snellen vs decimal vs ETDRS letters

系統	例子	用在哪
Snellen	6/6, 20/20, 6/12, 20/40	臨床日常
decimal	1.0, 0.5, 0.1	台灣 / 日本臨床
ETDRS letters	0–100 letters	眼科 trial 唯一標準²⁷

換算速記：

ETDRS letters	Snellen	decimal
100	20/10	2.0
85	20/20 (6/6)	1.0
70	20/40 (6/12)	0.5
55	20/100 (6/30)	0.2
35	20/200 (6/60)	0.1（法定低視能）
0	20/2000	0.01

為什麼用 letters？ - 連續變項（適合 t-test、MMRM） - 每行 5 letter，1 行 = 5 letter（讀懂這條就夠用） - 「進步 15 letters」≈ 「視力進步 3 行」≈ 從 20/40 到 20/20，是臨床顯著的一級事件

ETDRS chart：

Figure 6: ETDRS 視力表（每行 5 letters，視角越下越小）

8. 給藥節奏：Q4W / Q8W / T&E

「Q」 = 每，後面數字 = 週。 - Q4W = 每 4 週一針（loading dose 期通常這樣） - Q8W = 每 8 週一針（aflibercept 標準） - Q12W / Q16W = 每 12 / 16 週一針（faricimab 可拉到的）

Treatment-and-extend (T&E)

「依病情拉長間隔」的策略： 1. 先 Q4W × 3 針（loading） 2. 病情穩定 → Q8W 3. 再穩 → Q12W 4. 再穩 → Q16W 5. 一旦復發 → 縮回去

為什麼重要？ 打針是病人的痛點：每次都要請假、家屬接送、心理壓力。減少打針次數 = 大幅改善生活品質與健保成本。 faricimab 的 ~80% 患者 1 年後可以 Q12W 以上 → 比 aflibercept 顯著減少打針負擔^15,16。

9. anatomic 與 functional outcome 的「不平行」

很多眼科 trial 會看到：

兩個藥的 CST / fluid（anatomic）有顯著差異，但 BCVA（functional）差不多。

Cheung 2025¹⁷ 也是這樣。為什麼？

CST / fluid 是 disease activity 的客觀 readout → 對藥很敏感²²
BCVA 是 final functional output，受很多因素影響：
- Photoreceptor（感光細胞）已死的不會回來
- Outer retina structure 已破壞的恢復有限²³
- 視神經狀況、白內障、其他眼疾
短期（12 週）：解 fluid 快不一定立刻反映在 BCVA¹⁹
長期（48 週+）：anatomic control 好的人比較不容易視力惡化^20,21

對你讀 paper 的意義：看到「anatomic 改善但 vision 沒改善」不要急著說藥沒用——這是 nAMD 領域常態^19–21。

10. 進階：Ang-Tie2 路徑

如果你想了解為什麼 faricimab 加 Ang-2 是有道理的：

faricimab 同時^12,13,18： - 擋 VEGF-A（不讓新血管長出來） - 綁 Ang-2（讓 Tie2 能恢復、血管穩定）

→ 解 disease 的兩個面向，一次處理。

11. 還想再深一點？

主題	推薦（含 BibTeX key）
AMD 整體 review	Apte 2021 NEJM¹、Guymer 2023 Lancet²、Fleckenstein 2024 JAMA³
臨床指引	AAO Preferred Practice Pattern 2025⁴
Ang-2 / Tie2 機轉 review	Joussen 2021 Eye¹³、Chaudhary 2024 dual blockade¹⁸
faricimab 原始 mechanism	Regula 2016 EMBO Mol Med¹²
anti-VEGF 試驗骨幹	MARINA⁷、ANCHOR⁸、VIEW⁹、HAWK/HARRIER¹¹、PULSAR¹⁰
TENAYA / LUCERNE	2-year¹⁵、4-year¹⁶、12-week anatomic¹⁷
HARBOR fluid 預後	Holekamp 2022¹⁹、Sadda 2022²⁰、Riedl 2022²¹
真實世界 faricimab	Khanani 2024 TRUCKEE²⁵

12. 一頁 cheat sheet（印一份帶在身上）

縮寫	想到什麼
nAMD	老人黃斑部底下長壞血管漏水；anti-VEGF 救它^1,2
VEGF-A	血管增生訊號，anti-VEGF 主標靶⁶
Ang-2	血管不穩訊號，faricimab 第二標靶^13,14
OCT	視網膜超音波（光學版）
CST	中央視網膜厚度（μm），越厚通常越糟²²
IRF / SRF	視網膜內 / 下水泡；IRF 預後差、SRF 容忍^19,20
BCVA	視力（ETDRS letters，0–100），越高越好
ETDRS letters	國際標準視力分；85 ≈ 20/20、55 ≈ 20/100²⁷
Q4W / Q8W / Q12W / Q16W	每幾週一針
T&E	治療延伸（病情穩拉長間隔）
faricimab	Roche/Genentech 雙標靶，2022 上市，最長 Q16W
aflibercept	Regeneron 標準 VEGF blocker，Q8W
TENAYA / LUCERNE	Roche faricimab 兩個 phase 3 RCT，今天 paper 的源

Apte RS. Age-related macular degeneration. New England Journal of Medicine. 2021;385(6):539-547. doi:10.1056/NEJMcp2102061

Guymer RH, Campbell TG. Age-related macular degeneration. The Lancet. 2023;401(10386):1459-1472. doi:10.1016/S0140-6736(22)02609-5

Fleckenstein M, Schmitz-Valckenberg S, Chakravarthy U. Age-related macular degeneration. JAMA. 2024;331(2):147-157. doi:10.1001/jama.2023.26074

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Brown DM, Michels M, Kaiser PK, Heier JS, Sy JP, Ianchulev T. Ranibizumab versus verteporfin photodynamic therapy for neovascular age-related macular degeneration: Two-year results of the ANCHOR study. Ophthalmology. 2009;116(1):57-65.e5. doi:10.1016/j.ophtha.2008.10.018

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Wykoff CC, Abreu F, Adamis AP, et al. Efficacy, durability, and safety of intravitreal faricimab with extended dosing up to every 16 weeks in patients with diabetic macular oedema (YOSEMITE and RHINE): Two randomised, double-masked, phase 3 trials. The Lancet. 2022;399(10326):741-755. doi:10.1016/S0140-6736(22)00018-6

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# 附錄 2：給非眼科醫師的背景補充（Primer） {.unnumbered} ```{r} #| label: setup-primer #| include: false source("_common.R") ``` ::: {.callout-tip} **眼科醫師可以跳過這章。** 這是給跨科背景（內科、血液腫瘤、家醫、研究員）或非醫師助教的補習。 ::: 這份 primer 不是教科書節錄，是「**進這堂課前 30 分鐘該知道的所有東西**」。讀完你應該能跟眼科醫師同桌討論 paper、看 OCT 不會迷路、知道 faricimab 為什麼是大事。 ::: {.callout-note title="📚 這章引用的文獻（aggressive citation 版）"} 本章的眼科背景與藥理知識主要對齊下列高品質來源（OpenEvidence 文獻檢索後 cross-validated）： - **AMD 概論 / 病理生理**：Apte 2021 *NEJM*[@apte2021amd]、Guymer 2023 *Lancet*[@guymer2023amd]、Fleckenstein 2024 *JAMA*[@fleckenstein2024amd]、AAO Preferred Practice Pattern 2025[@vemulakonda2025amdppp] - **RPE / Bruch 膜 / choroidal neovascularization**：Edwards & Lutty 2021[@edwards2021bruch]、Campochiaro 2015 *Prog Retin Eye Res*[@campochiaro2015molecular] - **anti-VEGF 試驗骨幹**：MARINA Rosenfeld 2006[@rosenfeld2006marina]、ANCHOR Brown 2009[@brown2009anchor]、VIEW Heier 2012[@heier2012view]、PULSAR Lanzetta 2024[@lanzetta2024pulsar]、HAWK/HARRIER Dugel 2020[@dugel2020hawk] - **faricimab 雙標靶機轉與試驗**：Regula 2016[@regula2016targeting]、Joussen 2021[@joussen2021angiopoietin]、Ng 2017 房水 Ang-2[@ng2017aqueous]、TENAYA/LUCERNE Heier 2022[@heier2022tenaya]、TENAYA/LUCERNE 2-year Khanani 2024[@khanani2024two_year]、Cheung 2025[@cheung2025anatomic]、Chaudhary 2024 dual blockade 臨床綜整[@chaudhary2024faricimab] - **fluid 預後與「fluid-free retina」**：HARBOR Holekamp 2022[@holekamp2022harbor]、Sadda 2022[@sadda2022harbor]、Riedl 2022[@riedl2022harbor]、Kaiser 2021[@kaiser2021fluid]、Nanji 2025 baseline biomarkers[@nanji2025biomarkers] - **流行病學**：Wong 2014 *Lancet Glob Health*[@wong2014global] - **真實世界 faricimab cohort**：Khanani 2024 TRUCKEE[@khanani2024antivegf] > 提醒：AI 對眼科解剖與藥理細節**仍可能出錯**（例如把 Ang-2 寫成 Ang-1、把 Q4W 與 T&E 混用）。 > 對 paper 中的方法論細節有疑慮時，請優先查上面這些 ref，再回來與 AI 對話。 ::: --- ## 1. 我們今天的舞台：nAMD（neovascular age-related macular degeneration） | 屬性 | nAMD | |---|---| | 中文 | 新生血管性年齡相關黃斑部退化 | | 患者 | 50 歲以上，全球 ~2,000 萬人、台灣 ~30 萬 | | 病理 | 黃斑部底下長異常新血管 → 漏液 / 出血 → 視網膜結構破壞 → 視力急速喪失 | | 失明速度 | 不治療：3 個月失中央視力；治療：可穩定甚至改善 | | 治療年代 | 2006 anti-VEGF 出現後完全改寫 | **為什麼是大事？** - nAMD 是西方國家**老年失明 #1 原因**[@wong2014global; @apte2021amd; @fleckenstein2024amd] - 沒治療 → 失明、無法駕車、生活自主性崩盤[@guymer2023amd] - anti-VEGF 是現代藥物史最成功的眼科例子（救回的視力數量級可比 statin 救回的心血管事件）[@rosenfeld2006marina; @brown2009anchor] --- ## 2. 眼底 30 秒解剖（你需要的部分） ```{r} #| label: fig-eye-anatomy #| echo: false #| fig-cap: "視網膜層狀解剖（橫切示意，上 = 眼球內側 / 下 = 鞏膜側；層厚不等比例）" #| fig-width: 8 #| fig-height: 4 layers <- data.frame( ymin = c(70, 40, 35, 0), ymax = c(100, 70, 40, 35), fill = c("#DCE9F2", "#F4DCC8", "#332014", "#B65A57"), label = c("玻璃體 (vitreous)", "視網膜 (retina, ~10 層神經組織)", "RPE 色素上皮", "脈絡膜 (choroid, 血管層)"), text_y = c(85, 55, 37.5, 17.5), text_col = c("black", "black", "white", "white") ) ggplot() + geom_rect(data = layers, aes(xmin = 0, xmax = 100, ymin = ymin, ymax = ymax, fill = fill)) + geom_text(data = layers, aes(x = 50, y = text_y, label = label, colour = text_col), size = 4) + scale_fill_identity() + scale_colour_identity() + annotate("point", x = 50, y = 55, size = 2.5, colour = "#1F5C8B") + annotate("curve", x = 50, y = 55, xend = 80, yend = 82, curvature = -0.25, linewidth = 0.4, arrow = arrow(length = unit(2, "mm"), ends = "first")) + annotate("label", x = 80, y = 82, hjust = 0, size = 3.2, label = "黃斑部中央凹 fovea (~1 mm)\n→ CST 量這裡", label.size = 0, fill = "white") + coord_cartesian(xlim = c(0, 100), ylim = c(0, 100), expand = FALSE) + theme_void(base_size = 11) ``` **關鍵詞**： - **macula（黃斑部）**：視網膜中央 ~5 mm 區，負責中央銳利視力（讀字、看臉） - **fovea（中央凹）**：黃斑部正中央 1 mm，這裡的視覺細胞密度最高 - **RPE（retinal pigment epithelium，色素上皮）**：視網膜底下一層黑色色素細胞，**nAMD 的新生血管是從這層底下竄上來的**[@edwards2021bruch] - **choroid（脈絡膜）**：RPE 後面的血管層，是新生血管的源頭[@edwards2021bruch; @campochiaro2015molecular] **心臟科類比**：黃斑部之於視網膜，像左前降支 LAD 之於冠狀動脈——出問題後果最嚴重。 --- ## 3. nAMD 的 pathophysiology（30 秒版） ```{r} #| label: fig-namd-pathophys #| echo: false #| fig-cap: "nAMD 病理生理 6 步流程" #| fig-width: 7 #| fig-height: 5 nodes <- data.frame( y = 6:1, label = c("老化 + 基因 + 環境", "RPE 與脈絡膜功能下降", "缺氧 → VEGF-A、Ang-2 上升", "脈絡膜長出異常新血管 (CNV)", "新血管漏液 / 出血 → 視網膜層 fluid", "視網膜結構紊亂 → 視覺細胞凋亡 → BCVA ↓") ) edges <- data.frame( y_from = (6:2) - 0.30, y_to = (5:1) + 0.30 ) ggplot() + geom_segment(data = edges, aes(x = 0, xend = 0, y = y_from, yend = y_to), arrow = arrow(length = unit(2.5, "mm"), type = "closed"), linewidth = 0.4) + geom_label(data = nodes, aes(x = 0, y = y, label = label), fill = "#EAF1F8", colour = "black", label.padding = unit(0.45, "lines"), size = 3.6) + coord_cartesian(xlim = c(-3, 3), ylim = c(0.4, 6.4), expand = FALSE) + theme_void(base_size = 11) ``` **治療目標**：把 VEGF（及 Ang-2）關掉 → 新血管萎縮 → 漏液停止 → 視網膜恢復[@apte2021amd; @campochiaro2015molecular; @joussen2021angiopoietin]。 --- ## 4. anti-VEGF：眼科最大的藥物突破 VEGF-A（vascular endothelial growth factor A）= 血管生成的核心訊號[@campochiaro2015molecular]。 anti-VEGF 藥 = 直接綁住 VEGF-A 不讓它作用[@apte2021amd; @vemulakonda2025amdppp]。 **怎麼給藥**： - **玻璃體內注射（intravitreal injection, IVI）**——細針從眼白旁邊插進玻璃體，直接把藥推到眼球內 - 局部痛感、無系統毒性 - 每 4–16 週一次，依藥 / 病情而異本書一律用**學名**來稱呼藥物。學名與商品名對應在 Appendix G「名詞速查表」。 | 藥（學名） | 廠商 | 機制 | 上市 | 主要 RCT 證據 | |---|---|---|---|---| | **ranibizumab** | Genentech/Roche/Novartis | anti-VEGF-A | 2006 | MARINA[@rosenfeld2006marina]、ANCHOR[@brown2009anchor] | | **aflibercept 2 mg** | Regeneron/Bayer | anti-VEGF-A + VEGF-B + PlGF | 2011 | VIEW 1/2[@heier2012view] | | **bevacizumab**（仿單外使用） | Roche | anti-VEGF-A（原為腫瘤藥） | 仿單外 | — | | **brolucizumab** | Novartis | anti-VEGF-A 小分子 | 2019（後因 vasculitis 副作用受限） | HAWK & HARRIER[@dugel2020hawk] | | **aflibercept 8 mg**（高劑量版） | Regeneron/Bayer | 高劑量版 | 2023 | PULSAR[@lanzetta2024pulsar] | | **faricimab** | Roche/Genentech | **anti-VEGF-A + anti-Ang-2 雙標靶** | 2022 | TENAYA/LUCERNE[@heier2022tenaya; @khanani2024two_year]、Cheung 2025 anatomic[@cheung2025anatomic] | --- ## 5. faricimab 為什麼特別 faricimab 是**全球第一個眼科雙特異性抗體**（bispecific antibody）[@regula2016targeting]，同時綁： 1. **VEGF-A**——標準 anti-VEGF 路徑[@campochiaro2015molecular] 2. **Ang-2**（angiopoietin-2）——血管不穩定的訊號[@joussen2021angiopoietin; @ng2017aqueous] ```{r} #| label: fig-faricimab-mechanism #| echo: false #| fig-cap: "VEGF-A 與 Ang-2 雙路徑：aflibercept 只擋一邊、faricimab 同擋兩邊" #| fig-width: 8 #| fig-height: 5.5 nodes <- data.frame( x = c(2, 8, 5, 5, 2, 8), y = c(8.5, 8.5, 6.5, 4.5, 2, 2), label = c("VEGF-A↑", "Ang-2↑", "血管增生 + 血管不穩 + 漏液", "nAMD 病灶", "ranibizumab /\naflibercept\n(只擋 VEGF)", "faricimab\n(雙標靶 VEGF + Ang-2)"), fill = c("#E5E5E5", "#E5E5E5", "#EAF1F8", "#F2DDD5", "#C75D38", "#1F5C8B"), text_col = c("black", "black", "black", "black", "white", "white"), size_lbl = c(4, 4, 3.6, 4, 3.4, 3.4) ) edges <- data.frame( x_from = c(2, 8, 5, 5, 5), y_from = c(8, 8, 6, 4, 4), x_to = c(4.6, 5.4, 5, 2.5, 7.5), y_to = c(7, 7, 5, 2.6, 2.6) ) ggplot() + geom_segment(data = edges, aes(x = x_from, xend = x_to, y = y_from, yend = y_to), arrow = arrow(length = unit(2.5, "mm"), type = "closed"), linewidth = 0.5) + geom_label(data = nodes, aes(x = x, y = y, label = label, fill = fill, colour = text_col, size = size_lbl), label.size = 0, label.padding = unit(0.4, "lines")) + scale_fill_identity() + scale_colour_identity() + scale_size_identity() + coord_cartesian(xlim = c(0, 10), ylim = c(0.5, 9.5), expand = FALSE) + theme_void(base_size = 11) ``` **藥理意義**： - aflibercept 把 VEGF 擋住但 Ang-2 還在，血管「不穩」這一塊沒解[@joussen2021angiopoietin] - faricimab 同時擋兩條路徑 → 血管更穩 → 漏液更快好 → 可以**拉長注射間隔**（最長 Q16W vs aflibercept 的 Q8W）[@heier2022tenaya; @wykoff2022yosemite; @chaudhary2024faricimab] **對 paper 的意義**：今天讀的 Cheung 2025[@cheung2025anatomic] 就是在比較「faricimab 的 anatomic outcome（CST、SRF）是不是比 aflibercept 好」——這直接驗證雙標靶 hypothesis。 --- ## 6. OCT 一張圖看懂 **OCT（optical coherence tomography）**：用紅外光做的「視網膜超音波」。**非侵入性**、20 秒內掃完一隻眼睛、空間解析度 ~5 μm。 OCT 切片看起來像這樣（橫切視網膜）： ```{r} #| label: fig-oct-cst #| echo: false #| fig-cap: "OCT 橫切視網膜：CST 的量法（ILM 到 RPE 的垂直距離）" #| fig-width: 8 #| fig-height: 4 ggplot() + annotate("rect", xmin = 0, xmax = 100, ymin = 75, ymax = 92, fill = "#DCE9F2") + annotate("rect", xmin = 0, xmax = 100, ymin = 30, ymax = 75, fill = "#F4DCC8") + annotate("rect", xmin = 0, xmax = 100, ymin = 27, ymax = 30, fill = "#332014") + annotate("rect", xmin = 0, xmax = 100, ymin = 0, ymax = 27, fill = "#B65A57") + annotate("segment", x = 0, xend = 100, y = 75, yend = 75, colour = "black", linewidth = 0.5) + annotate("segment", x = 50, xend = 50, y = 30, yend = 75, arrow = arrow(length = unit(2.5, "mm"), ends = "both"), colour = "#1F5C8B", linewidth = 0.7) + annotate("label", x = 60, y = 52.5, hjust = 0, size = 3.4, label.size = 0, fill = "white", label = "CST\n(中央視網膜厚度,\n正常 ~250 μm)") + annotate("label", x = 5, y = 75, hjust = 0, vjust = 0.5, size = 3, label = "ILM (內界膜)", label.size = 0, fill = "white") + annotate("text", x = 30, y = 52, label = "視網膜（神經層 ~10 層）", size = 3.3) + annotate("text", x = 30, y = 28.5, label = "RPE 色素上皮", colour = "white", size = 3) + annotate("text", x = 30, y = 13.5, label = "脈絡膜", colour = "white", size = 3.3) + annotate("text", x = 50, y = 87, label = "玻璃體", colour = "grey30", size = 3) + coord_cartesian(xlim = c(0, 100), ylim = c(0, 95), expand = FALSE) + theme_void(base_size = 11) ``` **正常 CST** ≈ 250–280 μm。**nAMD 患者** ≈ 300–500+ μm（變厚是因為水腫）[@kaiser2021fluid; @vemulakonda2025amdppp]。 ### OCT 上看 fluid 兩種 ```{r} #| label: fig-oct-fluid #| echo: false #| fig-cap: "OCT 三種樣態：(A) 正常、(B) IRF 在視網膜內、(C) SRF 在視網膜下方 RPE 上方" #| fig-width: 11 #| fig-height: 3.5 library(patchwork) panel <- function(title, fluids = NULL) { p <- ggplot() + annotate("rect", xmin = 0, xmax = 100, ymin = 30, ymax = 75, fill = "#F4DCC8") + annotate("rect", xmin = 0, xmax = 100, ymin = 27, ymax = 30, fill = "#332014") + annotate("rect", xmin = 0, xmax = 100, ymin = 0, ymax = 27, fill = "#B65A57") + annotate("segment", x = 0, xend = 100, y = 75, yend = 75, colour = "black", linewidth = 0.4) + coord_cartesian(xlim = c(0, 100), ylim = c(0, 80), expand = FALSE) + labs(title = title) + theme_void(base_size = 10) + theme(plot.title = element_text(face = "bold", hjust = 0.5, size = 11, margin = margin(b = 4))) if (!is.null(fluids)) { p <- p + geom_point(data = fluids, aes(x = x, y = y, size = sz), shape = 21, fill = "#7FB3DA", colour = "#1F5C8B", stroke = 0.7) + scale_size_identity() } p } p_norm <- panel("(A) 正常") p_irf <- panel("(B) IRF（視網膜內液）", fluids = data.frame(x = c(35, 60), y = c(55, 50), sz = c(8, 6))) p_srf <- panel("(C) SRF（視網膜下液）", fluids = data.frame(x = c(45, 60), y = c(31, 32), sz = c(11, 6))) p_norm | p_irf | p_srf ``` | 類別 | 位置 | 意義 | 治療 priority | |---|---|---|---| | **IRF** (intraretinal fluid) | 視網膜各層**內**的水泡 | 比較不好，提示主動 disease[@holekamp2022harbor; @sadda2022harbor] | 高，必須積極治療 | | **SRF** (subretinal fluid) | 視網膜**下方** vs RPE 之間 | 比較不確定，少量 SRF 可能保護視網膜[@holekamp2022harbor; @riedl2022harbor] | 中 | | **PED** (pigment epithelial detachment) | RPE 跟 Bruch 膜分離 | nAMD 標誌之一[@apte2021amd] | 看大小 | **治療目標**：把 IRF + SRF 都消掉（"fluid-free retina"）；注意 **HARBOR post-hoc** 分析顯示「**殘餘 IRF 預後差、殘餘 SRF 預後可接受**」，因此目前 paradigm 是「對 IRF aggressive、對少量 SRF 容忍」[@holekamp2022harbor; @sadda2022harbor; @riedl2022harbor; @nanji2025biomarkers]。 **Cheung 2025[@cheung2025anatomic] 的核心 outcome**：「faricimab 比 aflibercept 多少病人在 week 12 fluid 全消？」 --- ## 7. 視力怎麼量 ### Snellen vs decimal vs ETDRS letters | 系統 | 例子 | 用在哪 | |---|---|---| | **Snellen** | 6/6, 20/20, 6/12, 20/40 | 臨床日常 | | **decimal** | 1.0, 0.5, 0.1 | 台灣 / 日本臨床 | | **ETDRS letters** | 0–100 letters | **眼科 trial 唯一標準**[@etdrs1985manual] | **換算速記**： | ETDRS letters | Snellen | decimal | |---|---|---| | 100 | 20/10 | 2.0 | | 85 | 20/20 (6/6) | 1.0 | | 70 | 20/40 (6/12) | 0.5 | | 55 | 20/100 (6/30) | 0.2 | | 35 | 20/200 (6/60) | 0.1（**法定低視能**）| | 0 | 20/2000 | 0.01 | **為什麼用 letters？** - 連續變項（適合 t-test、MMRM） - 每行 5 letter，**1 行 = 5 letter**（讀懂這條就夠用） - 「進步 15 letters」≈ 「視力進步 3 行」≈ 從 20/40 到 20/20，是臨床顯著的一級事件 **ETDRS chart**： ```{r} #| label: fig-etdrs-chart #| echo: false #| fig-cap: "ETDRS 視力表（每行 5 letters，視角越下越小）" #| fig-width: 7 #| fig-height: 5 chart <- data.frame( row = 1:5, letters = c("E F P", "T O Z", "L P E D", "P E C F D", "E D F C Z P"), size = c(14, 11, 9, 7, 5.5) ) ggplot(chart, aes(x = 0, y = -row)) + geom_text(aes(label = letters, size = size), family = "mono") + scale_size_identity() + annotate("label", x = 4, y = -1, hjust = 0, size = 3, fill = "white", label.size = 0, label = "85 letters ≈ 20/20") + annotate("label", x = 4, y = -3, hjust = 0, size = 3, fill = "white", label.size = 0, label = "70 letters ≈ 20/40") + annotate("label", x = 4, y = -5, hjust = 0, size = 3, fill = "white", label.size = 0, label = "55 letters ≈ 20/100") + coord_cartesian(xlim = c(-3, 8), ylim = c(-5.5, -0.4), expand = FALSE) + theme_void(base_size = 11) ``` --- ## 8. 給藥節奏：Q4W / Q8W / T&E 「Q」 = **每**，後面數字 = 週。 - **Q4W** = 每 4 週一針（loading dose 期通常這樣） - **Q8W** = 每 8 週一針（aflibercept 標準） - **Q12W / Q16W** = 每 12 / 16 週一針（faricimab 可拉到的） ### Treatment-and-extend (T&E) 「依病情拉長間隔」的策略： 1. 先 Q4W × 3 針（loading） 2. 病情穩定 → Q8W 3. 再穩 → Q12W 4. 再穩 → Q16W 5. 一旦復發 → 縮回去 **為什麼重要？** 打針是病人的痛點：每次都要請假、家屬接送、心理壓力。**減少打針次數 = 大幅改善生活品質與健保成本**。 faricimab 的 ~80% 患者 1 年後可以 Q12W 以上 → 比 aflibercept 顯著減少打針負擔[@heier2022tenaya; @khanani2024two_year]。 --- ## 9. anatomic 與 functional outcome 的「不平行」很多眼科 trial 會看到： > 兩個藥的 **CST / fluid（anatomic）**有顯著差異，但 **BCVA（functional）**差不多。 Cheung 2025[@cheung2025anatomic] 也是這樣。為什麼？ - **CST / fluid 是 disease activity 的客觀 readout** → 對藥很敏感[@kaiser2021fluid] - **BCVA 是 final functional output**，受很多因素影響： - Photoreceptor（感光細胞）已死的不會回來 - Outer retina structure 已破壞的恢復有限[@nanji2025biomarkers] - 視神經狀況、白內障、其他眼疾 - 短期（12 週）：解 fluid 快不一定立刻反映在 BCVA[@holekamp2022harbor] - 長期（48 週+）：anatomic control 好的人比較不容易視力惡化[@sadda2022harbor; @riedl2022harbor] **對你讀 paper 的意義**：看到「anatomic 改善但 vision 沒改善」**不要急著說藥沒用**——這是 nAMD 領域常態[@holekamp2022harbor; @sadda2022harbor; @riedl2022harbor]。 --- ## 10. 進階：Ang-Tie2 路徑如果你想了解為什麼 faricimab 加 Ang-2 是有道理的： ```{r} #| label: fig-ang-tie2 #| echo: false #| fig-cap: "Ang-Tie2 路徑：正常血管 vs nAMD 兩種狀態" #| fig-width: 9 #| fig-height: 4 nodes <- data.frame( scenario = factor(rep(c("正常血管", "nAMD"), c(3, 4)), levels = c("正常血管", "nAMD")), x = c(1, 3, 5, 1, 1, 3, 5), y = c(2, 2, 2, 3, 1, 2, 2), label = c("Ang-1", "Tie2 ON", "血管穩定 / 不漏", "Ang-2 ↑", "VEGF-A ↑", "Tie2 OFF", "血管不穩 + 新生 + 漏液"), fill = c("#DCE9F2", "#DCE9F2", "#A7D3A7", "#E5E5E5", "#E5E5E5", "#E5E5E5", "#E89797") ) edges <- data.frame( scenario = factor(c("正常血管","正常血管","nAMD","nAMD","nAMD"), levels = c("正常血管","nAMD")), x_from = c(1.5, 3.5, 1.5, 1.5, 3.5), y_from = c(2, 2, 3, 1, 2), x_to = c(2.5, 4.5, 2.5, 2.5, 4.5), y_to = c(2, 2, 2, 2, 2) ) ggplot() + geom_segment(data = edges, aes(x = x_from, xend = x_to, y = y_from, yend = y_to), arrow = arrow(length = unit(2.5, "mm"), type = "closed"), linewidth = 0.5) + geom_label(data = nodes, aes(x = x, y = y, label = label, fill = fill), colour = "black", size = 3.5, label.size = 0, label.padding = unit(0.4, "lines")) + scale_fill_identity() + facet_wrap(~scenario, ncol = 1) + coord_cartesian(xlim = c(0.2, 6), ylim = c(0.5, 3.5), expand = FALSE) + theme_void(base_size = 11) + theme(strip.text = element_text(face = "bold", size = 12, hjust = 0, margin = margin(b = 4, t = 4)), panel.spacing = unit(0.6, "lines")) ``` faricimab 同時[@regula2016targeting; @joussen2021angiopoietin; @chaudhary2024faricimab]： - 擋 VEGF-A（不讓新血管長出來） - 綁 Ang-2（讓 Tie2 能恢復、血管穩定） → 解 disease 的兩個面向，一次處理。 --- ## 11. 還想再深一點？ | 主題 | 推薦（含 BibTeX key） | |---|---| | AMD 整體 review | Apte 2021 *NEJM*[@apte2021amd]、Guymer 2023 *Lancet*[@guymer2023amd]、Fleckenstein 2024 *JAMA*[@fleckenstein2024amd] | | 臨床指引 | AAO Preferred Practice Pattern 2025[@vemulakonda2025amdppp] | | Ang-2 / Tie2 機轉 review | Joussen 2021 *Eye*[@joussen2021angiopoietin]、Chaudhary 2024 dual blockade[@chaudhary2024faricimab] | | faricimab 原始 mechanism | Regula 2016 *EMBO Mol Med*[@regula2016targeting] | | anti-VEGF 試驗骨幹 | MARINA[@rosenfeld2006marina]、ANCHOR[@brown2009anchor]、VIEW[@heier2012view]、HAWK/HARRIER[@dugel2020hawk]、PULSAR[@lanzetta2024pulsar] | | TENAYA / LUCERNE | 2-year[@heier2022tenaya]、4-year[@khanani2024two_year]、12-week anatomic[@cheung2025anatomic] | | HARBOR fluid 預後 | Holekamp 2022[@holekamp2022harbor]、Sadda 2022[@sadda2022harbor]、Riedl 2022[@riedl2022harbor] | | 真實世界 faricimab | Khanani 2024 TRUCKEE[@khanani2024antivegf] | --- ## 12. 一頁 cheat sheet（印一份帶在身上） | 縮寫 | 想到什麼 | |---|---| | **nAMD** | 老人黃斑部底下長壞血管漏水；anti-VEGF 救它[@apte2021amd; @guymer2023amd] | | **VEGF-A** | 血管增生訊號，anti-VEGF 主標靶[@campochiaro2015molecular] | | **Ang-2** | 血管不穩訊號，faricimab 第二標靶[@joussen2021angiopoietin; @ng2017aqueous] | | **OCT** | 視網膜超音波（光學版） | | **CST** | 中央視網膜厚度（μm），越厚通常越糟[@kaiser2021fluid] | | **IRF / SRF** | 視網膜內 / 下水泡；IRF 預後差、SRF 容忍[@holekamp2022harbor; @sadda2022harbor] | | **BCVA** | 視力（ETDRS letters，0–100），越高越好 | | **ETDRS letters** | 國際標準視力分；85 ≈ 20/20、55 ≈ 20/100[@etdrs1985manual] | | **Q4W / Q8W / Q12W / Q16W** | 每幾週一針 | | **T&E** | 治療延伸（病情穩拉長間隔） | | **faricimab** | Roche/Genentech 雙標靶，2022 上市，最長 Q16W | | **aflibercept** | Regeneron 標準 VEGF blocker，Q8W | | **TENAYA / LUCERNE** | Roche faricimab 兩個 phase 3 RCT，今天 paper 的源 |