推理架構
推理架構：急性骨髓疾病的共通決策順序
- 確認診斷：臨床表現 → 骨髓檢查 → flow cytometry → cytogenetics／基因突變檢測。
- 風險分層：依 favorable／intermediate／high risk 分層——這一步決定接下來要多積極。
- 依分層決定治療強度：高風險/年輕體能好 → 傾向 intensive chemotherapy 甚至提早轉向移植；風險較低或體能差 → 傾向 less intensive 或先觀察。
同一套「確認診斷→分層→決定強度」順序也適用 MDS（用 IPSS score 分層），只是 CML 的路徑不同——CML 不是靠分層決定治療強度，而是幾乎所有病人一律先用 TKI，分層概念換成監測治療反應的 milestone。
破題關鍵句
- 第二個問題：緩解後要不要移植？—…
- 這題要拆成兩個問題：誘導強度看 fitness（Ferrara criteria），移植與否看生物學加 MRD——判準不同，不能混在一起講。
- 常見追問：「t(9;22) transform 成 AML …
- t(9;22) 這題的陷阱是直覺聯想到 AML，但事實是 BCR-ABL1 陽性急性白血病裡 ALL 遠比 AML 常見。
- 急性白血病型態不確定是 AML 還是 ALL 時的基本處理
- 型態學看不出來 myeloid 還是 lymphoid 時，正確反應不是硬猜，而是主動問病理能不能加染 MPO、口頭聯絡 flow cytometry。
- 典型案例呈現方式：兩次骨髓報告的「疾病演進」設計
- 看到題目給兩次骨髓報告，這本身就是在暗示我要比較 blast 比例的變化趨勢，不是只評第一次報告。
- 要能講出 IPSS risk score 怎麼估…
- IPSS 分數本身不是重點，重點是分數要能對應到具體的處置方向：低風險支持性照顧、高風險積極治療。
- 常見延伸提問：hypomethylating agent（如…
- azacitidine 有效不是因為殺死腫瘤細胞，而是讓被異常甲基化沉默的腫瘤抑制基因重新表現、促使前驅細胞恢復分化。
- TKI 治療策略：一線藥物與副作用比較
- 選 TKI 不是背藥名清單，而是依病人共病選藥：肺病史避開 dasatinib，心血管病史避開 nilotinib。
- 停藥策略：treatment-free remission（…
- TFR 不是『反應夠深就停藥
- CML 的 milestone 監測時程…
- 講監測不能只說『要定期追蹤分子反應
速記表
三個疾病各自用什麼分層、治療怎麼決定（對應「推理架構」與下面 AML／MDS／CML 三節）
| 疾病 | 分層／監測工具 | 治療怎麼決定 | 這頁的招牌陷阱 |
|---|---|---|---|
| AML | 誘導強度看 fitness（Ferrara criteria）；移植與否看 ELN 2022 分層 × MRD × TRM | 兩個問題分開答：fit 才給 7+3（>75 歲為相對禁忌），但 fit 不等於會獲益（TP53／複雜核型考慮 Ven+HMA）；移植門檻是「不移植復發風險 >35%」 | 把兩個問題混成一句「年輕體能好就打化療、順便早點評估移植」——favorable risk 反而不該在 CR1 移植 |
| MDS | IPSS risk score；加上兩次骨髓報告之間 blast 比例的變化趨勢 | 分層低 → best supportive care 或 clinical trial；分層高 → hypomethylating agent（azacitidine），也可能考慮 allogeneic transplant | 只看第一次骨髓報告的靜態數字，漏掉 blast 上升代表的疾病演進 |
| CML | 不靠分層決定強度，改看 BCR-ABL1 分子反應的 milestone | 幾乎所有病人一律先用 TKI，再依 milestone 有沒有達標調整 | 只說「要定期監測分子反應」，講不出具體切點 |
AML 兩個決策分開看（對應 AML 段落第一個論點）
| 問題 | 判準 | 怎麼分 |
|---|---|---|
| 誘導給多強 | Fitness，不是年齡 | 不建議 7+3：>75 歲（相對禁忌）、或符合 Ferrara criteria 的 unfit（ECOG PS ≥3、EF ≤50%、DLCO/FEV1 ≤65% 或需氧、需腎替代、Child-Pugh B/C、難治感染、需住院精神疾病） |
| 誘導給多強（進階） | Fitness 過關不等於會獲益 | TP53 突變、複雜核型即使 fit，長期預後仍差 → 趨勢改用 venetoclax + HMA 或標靶治療取代 7+3 |
| 緩解後移植？Favorable | CBF、NPM1mut/FLT3-ITD wt、CEBPA bZIP | 不建議 CR1 移植；首選 3–4 療程高劑量 cytarabine 或 auto-HCT。但 MRD 持續陽性 → allo-HCT |
| 緩解後移植？Intermediate | 無共識，個別化 | MRD 陰性 → 化療／auto-HCT 即可；MRD 陽性 → allo-HCT |
| 緩解後移植？Adverse | 生物學本身就決定 | CR1 即移植，不論 MRD，除非 TRM 過高 |
| 整體門檻與反例 | 復發風險 vs 移植風險對沖 | 不移植復發風險 >35% 才考慮 allo-HCT；反過來 MRD 陰性者可能因 NRM 上升而使移植獲益消失甚至為負。共病用 HCT-CI 量化 |
AML 近三年關鍵試驗：每個分岔講得出「哪個 trial、對照組、贏了什麼終點」（對應 AML 段落）
| 分岔 | 標準做法 | 試驗（年） | 實驗 vs 對照 | 主要終點 | OS | 口試怎麼講 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Unfit | Venetoclax + azacitidine | VIALE-A（NEJM 2020；最終 2024） | Ven-Aza vs Aza | CR/CRi 66.8% vs 29.0% | 14.7 vs 9.6 個月，HR 0.58 | 「unfit 的標準是 Ven-Aza；IDH1/2 亞群獲益最大（HR 0.31），FLT3-ITD、RAS、TP53 是抗性軸。」 |
| Unfit、IDH1 突變 | Ivosidenib + azacitidine | AGILE（NEJM 2022；2025 更新） | Ivo-Aza vs Aza | EFS HR 0.33；CR 47% vs 15% | 29.3 vs 7.9 個月，HR 0.42 | 「低強度方案裡 OS 最長的是 Ivo-Aza。」 |
| Fit、FLT3-ITD | 7+3 + quizartinib（維持 3 年） | QuANTUM-First（Lancet 2023） | Quizartinib vs placebo，18–75 歲 | CR 率相同；RFS HR 0.61 | 31.9 vs 15.1 個月，HR 0.78 | 「只限 ITD 不含 TKD；要講 QT 延長與感染死亡 8% vs 4%。」 |
| Fit、FLT3（ITD／TKD） | 7+3 + midostaurin | RATIFY（NEJM 2017；10 年 2024） | Midostaurin vs placebo，18–60 歲 | EFS 獲益維持 | 10 年 OS 43.7% vs 38.6% | 「HOVON 156 用 gilteritinib 取代 midostaurin，OS HR 1.02 沒贏——二代 FLT3i 前線沒有更好。」 |
| Fit、secondary／t-AML、60–75 歲 | CPX-351 | CPX-351 vs 7+3（5 年 2021） | CPX-351 vs 7+3 | — | 9.33 vs 5.95 個月，HR 0.70 | 「AML19 對 FLAG-Ida 只在 MR-gene 突變亞群贏（HR 0.38）。」 |
| Fit，Ven-Aza 能不能取代 7+3？ | 仍是 7+3 | PARADIGM（ASH 2025 plenary，phase 2） | Ven-Aza vs IC，n=172 | EFS 14.5 vs 6.2 個月，HR 0.57；30 天死亡 0% vs 3.5% | 21.5 vs 18.6 個月，無差 | 「EFS 贏、OS 沒贏、phase 2，phase 3（VINCENT／VICTOR）進行中，講『證據方向』不講『已經取代』。」 |
| APL 高危（WBC >10×10⁹/L） | ATRA + ATO + 2 劑 idarubicin | APOLLO（JCO 2025） | ATRA-ATO-Ida vs AIDA | 2 年 EFS 88% vs 71%，HR 0.40；分子復發 1.5% vs 12.3% | 93% vs 87%，無差 | 「低中危 APL 的 ATRA-ATO 依據是 APL0406；高危現在也有 APOLLO。」 |
| NPM1 突變要不要 CR1 移植 | 看兩療程後周邊血 MRD | AML17／AML19 NPM1 MRD（Blood 2024） | MRD 分層，n=737 | MRD+：移植 HR 0.39（3 年 OS 60% vs 21%）；MRD−：移植無益，HR 0.82 | — | 「周邊血陽性就移植，陰性移植沒好處。」 |
| 移植前 MRD | NGS 測 NPM1／FLT3-ITD | Pre-MEASURE（JAMA 2023） | 陽性 vs 陰性 | 陽性（17%）3 年復發 59% vs 24% | 34% vs 66% | 「移植前 NGS-MRD 陽性者才是移植後維持的對象。」 |
| 移植後 FLT3-ITD 維持 | Gilteritinib 2 年 | MORPHO（JCO 2024） | Gilteritinib vs placebo | 全體 RFS HR 0.68（p=.052，未顯著）；MRD+ HR 0.52；MRD− HR 1.21 | 未查到 | 「MORPHO 全體沒達標，獲益只在 MRD 陽性——MRD 導向維持的代表。」 |
| 不移植者的維持 | 口服 azacitidine | QUAZAR AML-001（NEJM 2020） | CC-486 vs placebo，≥55 歲 CR1 | — | 24.7 vs 14.8 個月，HR 0.69 | 「不移植的老年 CR1 用口服 azacitidine 維持。」 |
| R/R FLT3 | Gilteritinib | ADMIRAL（NEJM 2019） | Gilteritinib vs salvage chemo | — | 9.3 vs 5.6 個月，HR 0.64 | 「R/R FLT3 的標準二線。」 |
| R/R KMT2A 重排／NPM1 突變 | Menin inhibitor | AUGMENT-101（revumenib，2024／2025）；KOMET-001（ziftomenib） | 單臂 | CR/CRh：KMT2A-r 22.8%；NPM1 23%（revumenib）、21.4%（ziftomenib） | — | 「FDA 2024-11、2025-10、2025-11 核准；分化症候群約 28%、QTc 延長；與 7+3 或 Ven-Aza 併用 CRc 80–96% 但只是 phase 1。」 |
| R/R IDH | Olutasidenib（IDH1）；enasidenib（IDH2） | 5 年單臂（2025）；IDHENTIFY（Blood 2023） | — | Olutasidenib CR/CRh 35%、反應期 25.3 個月 | Enasidenib 6.5 vs 6.2 個月，HR 0.86，phase 3 失敗 | 「講得出失敗的方向：enasidenib phase 3、magrolimab 三個 phase 3（ENHANCE 系列 HR >1）。」 |
| 低強度治療的風險分層 | ELN 2024 less-intensive | Döhner（Blood 2024） | — | Favorable：NPM1／IDH2／MR-gene 且無 FLT3-ITD、RAS、TP53，或 IDH1 用 Ivo-Aza；Intermediate：FLT3-ITD／RAS；Adverse：TP53（OS 5–8 個月） | — | 「同一個病人在 ELN 2022 與 2024 兩套系統可能落在不同風險。」 |
| MRD 定義更新 | ELN-DAVID 2025 | 共識 | — | NPM1 骨髓 qPCR 陽性閾值 2% → 0.1%；FLT3-ITD 用高敏 NGS | — | 「講 2% 是舊版。」 |
MDS 近三年關鍵試驗：低危這一軸在治貧血，高危這一軸加藥全部失敗（對應 MDS 段落）
| 軸 | 情境 | 標準 | 試驗（年） | 實驗 vs 對照 | 主要終點 | 口試怎麼講 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 低危貧血 | ESA-naive、輸血依賴、sEPO <500 | Luspatercept 一線 | COMMANDS（Lancet 2023；primary 2024；FDA 2023-08） | Luspatercept vs epoetin alfa | RBC-TI ≥12 週＋Hb ↑≥1.5 g/dL：60% vs 35%（interim 58.5% vs 31.2%） | 「luspatercept 從 ESA 失敗後的 RS 型前移到一線、不限 RS；終點是 12 週 TI 加 Hb 上升，不是 8 週 TI。」 |
| 低危貧血 | ESA 失敗、MDS-RS | Luspatercept | MEDALIST（NEJM 2020） | Luspatercept vs placebo | 8 週 TI 38% vs 13% | 「舊適應症。」 |
| 低危貧血 | ESA 失敗、非 del(5q)、重度輸血依賴 | Imetelstat（telomerase 抑制劑） | IMerge（Lancet 2024；FDA 2024-06） | Imetelstat vs placebo | 8 週 TI 39.8% vs 15.0% | 「第一個 disease-modifying 機轉藥；代價是 G3–4 嗜中性球低下 68%、血小板低下 62%；族群是 ESA 失敗不是 ESA-naive。」 |
| 低危貧血 | del(5q) 輸血依賴 | Lenalidomide 10 mg | MDS-004（2011）；SintraREV（2024） | Len 10／5 mg vs placebo；非輸血依賴者 5 mg vs placebo | RBC-TI ≥26 週 57.4%／37.2% vs 2.2%；至輸血依賴時間未達 vs 11.6 個月 | 「del(5q) 用 lenalidomide；TP53 突變反應差。」 |
| 高危 | 50–75 歲、有 donor | Allo-HCT（唯一治癒） | BMT CTN 1102（JCO 2021） | 有 donor（RIC allo）vs 無 donor，生物分派 | 3 年 OS 47.9% vs 26.6% | 「老年 RIC 移植也有存活效益，適合者早期轉介；這是生物分派不是隨機。」 |
| 高危 | 不移植或橋接 | HMA 單藥（azacitidine） | AZA-001（Lancet Oncol 2009） | Aza vs conventional care | OS 24.5 vs 15 個月 | 「HMA 單藥仍是標準。」 |
| 高危加藥 | Venetoclax + azacitidine | 不是標準 | VERONA（2025） | Ven-Aza vs placebo-Aza | 反應率↑，OS 主要終點未達 | 「Ven-Aza 是 AML 的標準，不是 MDS 的；VERONA 陰性。」 |
| 高危加藥 | Magrolimab、sabatolimab、tamibarotene | 全部失敗 | ENHANCE（JCO 2026）；STIMULUS-MDS2；SELECT-MDS-1 | 加藥 vs placebo + Aza | ENHANCE CR 21.3% vs 23.6%，OS 15.9 vs 18.6 個月（HR 1.20）；其餘皆陰性 | 「過去五年所有 azacitidine 加藥的 phase 3 全部失敗。」 |
| 分層 | 所有 MDS | IPSS-M | NEJM Evidence 2022 | 31 個基因加進 IPSS-R → 6 級 | 46% 病人被重新分層；最壞 TP53 multihit、FLT3、KMT2A-PTD；SF3B1 為好因子 | 「移植與試驗決策依 IPSS-M。」 |
| 分類 | WHO 2022 vs ICC 2022 | — | — | WHO：MDS-5q、MDS-SF3B1、MDS-biTP53（≥2 個 TP53 突變或 1 個＋copy loss，視同 AML）、IB1（5–9%）、IB2（10–19%）；ICC 多一個 MDS/AML（10–19%） | — | 「同一群病人兩套命名；biTP53 要 multi-hit，不是任何 TP53 突變。」 |
| 前驅 | CHIP／CCUS | 觀察、分層 | CHRS（NEJM Evidence 2023） | VAF ≥2% 體細胞突變；有血球減少＝CCUS | 高風險：非單一 DNMT3A 的高風險基因、≥2 個突變、VAF ≥20%、≥65 歲、CCUS | 「突變數 ≥2 是進展最強預測。」 |
一線 TKI 怎麼依共病選（對應 CML 段落「TKI 治療策略：一線藥物與副作用比較」）
| 藥物 | 招牌副作用／要監測什麼 | 共病上的取捨 |
|---|---|---|
| 選藥大原則 | 第二代 TKI 通常更快達到更深的分子學反應，但副作用型態不同 | 不是一律優先選二代，要依病人共病權衡 |
| Imatinib | 腸胃道不適、水腫（periorbital／下肢）、肌肉痠痛；長期使用資料最多、耐受性整體不錯 | 有肺部病史而要避開 dasatinib 時的可考慮選項 |
| Dasatinib | 肋膜積水（pleural effusion）；長期使用有肺動脈高壓的顧慮 | 有肺部／心臟病史的病人要謹慎選用 |
| Nilotinib | QT 波間期延長、心血管／動脈阻塞性事件（周邊動脈疾病、心肌梗塞）；用藥前後監測心電圖、血糖、血脂；可能誘發高血糖與胰臟炎；服藥時間需注意進食（影響吸收與 QT 交互作用） | 有心血管病史的病人要避開 |
| Bosutinib | 腹瀉；需留意肝毒性 | — |
| Ponatinib | 三代、唯一涵蓋 T315I 的 ATP 競爭型；動脈阻塞事件（劑量相關）、高血壓、胰臟炎；OPTIC：45 mg 起始、BCR-ABL1 ≤1% 後降到 15 mg，反應保住、心血管事件下降 | T315I、多重 TKI 失敗；心血管高風險者謹慎 |
| Asciminib | STAMP 抑制劑：結合 myristoyl pocket、不與 ATP 競爭，對 ATP 位突變有效、可與其他 TKI 併用；血小板／嗜中性球低下、脂肪酶上升、胰臟炎，AOE 約 2–3%；ASC4FIRST（NEJM 2024）一線 vs 醫師選 TKI 48 週 MMR 67.7% vs 49.0%（vs imatinib 層 69.3% vs 40.2%），96 週 74.1% vs 52.0%，因 AE 停藥率最低；ASCEMBL 三線 vs bosutinib 96 週 MMR 37.6% vs 15.8% | FDA 2024-10 加速核准一線（80 mg 每日）；T315I 用 200 mg bid；myristoyl pocket 突變與 e13a3／e14a3 無效 |
CML 從治療中到停藥的時間軸（對應 CML 段落「milestone 監測時程」與「停藥策略 TFR」）
| 時間點 | 目標／要做的事 | 沒達標或復發怎麼辦 |
|---|---|---|
| 3 個月 | BCR-ABL1 IS ≤ 10% | 屬 failure／warning：先查服藥順從性、藥物交互作用，再考慮換藥或加驗 BCR-ABL1 kinase domain mutation |
| 6 個月 | BCR-ABL1 IS ≤ 1% | 同上 |
| 12 個月 | 達到 major molecular response（MMR，≤ 0.1%） | 同上 |
| 考慮停藥（TFR）前 | 第一次慢性期（無加速期／芽細胞期病史）、先前治療沒有失敗過、TKI 總時間滿 5 年（用過二代 TKI 可縮短到滿 4 年）、有高品質快速標準化的 qPCR 監測能力，且分子反應達 MR4.5 深度並維持至少 2 年 | 條件不是只看「反應夠深」，任一項不滿足就不啟動停藥 |
| 停藥後 0–6 個月 | 每月監測一次 | 一旦復發要及時重新啟動 TKI |
| 停藥後 6–12 個月 | 每 2 個月監測一次 | 同上 |
| 停藥後 12 個月以後 | 可拉長到每 3 個月一次 | 同上 |
容易被電的點
- MDS 案例題容易忽略「兩次骨髓報告要一起看」的設計，只看第一次報告就下結論，漏掉疾病演進（blast 比例上升）這個關鍵訊息。
- 說「Ven-Aza 是高危 MDS 的標準」：VERONA OS 陰性，只有 AML 才是；COMMANDS 的終點講成 8 週 TI（那是 MEDALIST／IMerge），IMerge 的族群講成 ESA-naive（實際是 ESA 失敗）。
- CML 完全沒提 asciminib，或把 ASC4FIRST 的主要終點講成 OS（是 48 週 MMR）；把 asciminib 一線劑量（80 mg qd）跟 T315I 劑量（200 mg bid）混淆；說「二代 TKI 延長 OS」（DASISION 5 年、ENESTnd 10 年都無差）。
- BCR-ABL1 陽性的急性白血病答成 AML 比 ALL 常見——順序答反了。
- CML／AML 的分子生物學細節被追問到很深時（例如某個基因突變的下游機轉），答不出來很正常，講到自己有把握的深度就好，不用硬掰。
- 把 PARADIGM 講成「Ven-Aza 已取代 7+3」：它是 phase 2，OS 21.5 vs 18.6 個月無差。把 MORPHO 講成全體有效：全體 RFS p=.052，獲益只在 MRD 陽性。
- QuANTUM-First 與 RATIFY 混用：quizartinib 只限 FLT3-ITD、到 75 歲、有 3 年維持；midostaurin 收 ITD＋TKD、18–60 歲。
- NPM1 MRD 閾值講 2%：ELN-DAVID 2025 已降到 0.1%，而決定移植的是「兩療程後周邊血」是否陽性。