給臨床醫師的實戰指南
Causal Inference from Observational Studies: A Practical Guide for Clinicians
觀察性研究的因果推論：給臨床醫師的實戰指南
Causal Inference from Observational Studies: A Practical Guide for Clinicians
歡迎各位！今天要帶大家走一遍因果推論的完整流程。這不是統計理論課，而是實戰導向的工作坊。我們會從「為什麼需要」講到「怎麼做」，最後到「怎麼報告」。
今天的目標是讓大家帶走一套可以直接用的方法。不需要成為統計專家，但要知道關鍵步驟和常見陷阱。這四個問題是我們整個課程的主軸。
| 階段 | 內容 | 重點 |
|---|---|---|
| 1-2 | 問題與設計 | 為什麼需要？怎麼設計？ |
| 3-4 | 方法概念 | PS → IPW → 雙重穩健 → TMLE |
| 5-6 | 準備工作 | 選方法、備資料 |
| 7 | R 實作 | 程式碼示範 |
| 8-9 | 驗證報告 | E-value、論文寫作 |
這張地圖讓大家知道我們現在在哪裡。前半段是概念，後半段是實作。中間會有練習時間，請大家準備好自己的研究問題，邊聽邊想。
讓我們從一個真實情境開始。這是一個典型的回顧性研究報告，看起來結果很漂亮。但問題是——這真的是藥效嗎？
| 組別 | 人數 | 一年存活率 | p-value |
|---|---|---|---|
| 新藥組 | 500 | 70% | |
| 傳統治療 | 500 | 50% | < 0.001 |
統計顯著、效果量大、樣本數夠…
可以發 paper 了嗎？
p 值小於 0.001、效果量 20% 的差異、每組 500 人。從傳統統計的角度來看，這是一個「成功」的研究。但審稿者可能會問一個關鍵問題…
新藥組
傳統治療組
😱 兩組根本不一樣！
看到問題了嗎？新藥組平均年輕 13 歲、體能狀態好很多、共病也少很多。這不是公平的比較——醫師把新藥開給了「本來就比較健康」的病人。
觀察：整體看起來新藥好很多，但分層後差異變小！
這就是 Simpson’s Paradox - 整體的關聯方向可能跟分層後不同。醫師傾向開新藥給輕症病人，所以新藥組有更多輕症、存活率本來就高。
這就是「選擇偏誤」的經典案例。臨床上很常見——醫師會根據病人狀況選擇治療，這個選擇本身就造成了兩組的系統性差異。
觀察到的差異 ≠ 因果效應
這是因果推論的核心區別。描述性分析只是「報告觀察到的差異」，但因果推論要回答「如果介入會怎樣」。注意第二個問題的關鍵詞是「同一群人」——這就是反事實的概念。
因果推論的核心問題：我們想知道「?」是什麼，但永遠無法直接觀察
這張圖是因果推論的核心困境。每個病人我們只能觀察到一種結果——用藥或不用藥。另一個結果永遠是問號。RCT 的隨機化讓我們可以用「另一組人」來估計反事實；觀察性研究要用統計方法來模擬這個過程。
倘若那天
把該說的話好好說 該體諒的不執著
如果那天我 不受情緒挑撥 你會怎麼做
那麼多如果 可能如果我
可惜沒如果 ( Counterfact ) 只剩下結果 (Outcome)
| 觀察到的關聯 | 真正的原因 |
|---|---|
| 🍦 冰淇淋銷量 ↑ → 溺水死亡 ↑ | 夏天（天氣熱） |
| 🏥 住院病人死亡率 > 在家 | 病重才住院 |
| 👟 鞋子尺寸大 → 閱讀能力強 | 年齡（小孩長大） |
| 🌡️ 黃色手指 → 肺癌風險 ↑ | 抽菸 |
這些都是「混淆」造成的假象！
這些例子大家可能都聽過。冰淇淋和溺水都是因為夏天熱。鞋子大和閱讀能力強都是因為年齡大。這些「相關」不代表因果，但在論文裡我們經常忘記這個道理。
是「治療 → 結果」，還是「某因素 → 治療 & 結果」？
這四個例子都是臨床研究的常見陷阱。關鍵是問自己：是治療造成結果，還是有第三個因素同時影響了治療選擇和結果？這個問題要用 DAG 來想會更清楚，等一下會教。
為什麼直接比較會有偏誤？
醫師傾向開新藥給較輕症的病人
→ 新藥組本來就會比較好
digraph {
rankdir=TB
node [shape=box, width=1.2, fontname="jf-openhuninn-2.1"]
edge [fontname="jf-openhuninn-2.1"]
C [label="病人嚴重度"]
A [label="治療選擇"]
Y [label="結果"]
C -> A
C -> Y
A -> Y [style=dashed, label="?"]
}這是第一個 DAG 圖。C 是混淆因子，同時影響 A（治療選擇）和 Y（結果）。虛線箭頭是我們想知道的因果效應。如果不處理 C，我們觀察到的 A 和 Y 的關係會被 C 污染。
這頁收斂本章重點，幫學員把主軸記牢。
把這些因素寫下來，等一下我們會用 DAG 來整理它們
這是今天第一個互動時間。請大家拿出紙筆，花 2-3 分鐘想想自己的研究。第三個問題最重要——那些因素就是你的潛在混淆因子。
下一步：那要怎麼設計研究，才能回答因果問題呢？
記住這三個重點。觀察性研究不是不能做因果推論，但需要特殊方法。接下來會教大家怎麼設計研究問題，這是最重要的第一步。
在開始分析之前，你需要先想清楚：
這一節是整個課程最重要的部分。方法再好，問題設計錯了就沒用。我們要學習 Target Trial 框架和 DAG 因果圖。
| 承接 | 本章目標 | 下一步 |
|---|---|---|
| 你已知道「混淆」讓結果不可信 | 把問題寫成 Target Trial，用 DAG 分清變數角色 | 學會用方法處理混淆（PS / IPW） |
這頁用來定位學習進度，讓學員知道現在在哪一段。
核心概念：「如果能做 RCT，你會怎麼設計？」
用觀察性資料模擬那個理想試驗
Target Trial 是 Miguel Hernán 提出的框架。核心想法很簡單：先設計一個理想的 RCT，然後看你的觀察性資料能不能模擬它。這個思考過程會幫你避免很多設計錯誤。
“If you can’t describe the trial you’re trying to emulate, you probably shouldn’t be doing the analysis.” — Miguel Hernán
這句話是 Hernán 的名言。如果你沒辦法清楚描述你想模擬的 RCT，那你可能根本不清楚自己在問什麼問題。這是很嚴格的標準，但很有用。
| 步驟 | RCT | Target Trial Emulation |
|---|---|---|
| 定義資格條件 | Protocol 寫好 | 你要自己定義 |
| 治療分配 | 隨機 | 觀察（需調整混淆） |
| Time zero | 隨機分配時 | 你要明確定義 |
| 追蹤 | Protocol 規定 | 資料庫限制 |
| 分析 | ITT / Per-protocol | 模擬 ITT / Per-protocol |
關鍵差異：RCT 的隨機化幫你處理混淆，觀察性研究要自己處理
這張表比較 RCT 和觀察性研究的對應步驟。注意「Time zero」這一項——在觀察性研究中，追蹤起點的定義特別重要，定義錯了會導致 immortal time bias。
理想的 RCT
用健保資料模擬
這是一個具體的例子。左邊是理想的 RCT，右邊是用健保資料模擬的版本。注意 Time zero 定義為「診斷日」——這是讓兩組可比較的起點。
| 要素 | 你要定義的 |
|---|---|
| 資格條件 | 誰可以納入？ |
| 治療策略 | 新藥 vs 什麼？ |
| 治療分配 | 病人如何被分組（觀察性） |
| 追蹤起點 | Time zero 是什麼時候？ |
| 結果 | 主要 outcome |
| 追蹤期間 | 追多久？ |
| 因果對比 | 要估計什麼？ATE? |
這七個要素是 Target Trial 的核心。寫論文時，Methods 段落應該要能清楚回答這七個問題。如果有任何一個不清楚，審稿者可能會質疑你的研究設計。
把臨床語言轉成分析語言，後面寫程式會更順：
| 符號 | 對應 | 臨床例子 |
|---|---|---|
Y |
結果 | 死亡、住院、血壓變化 |
A |
治療 | 新藥 vs 標準治療 |
W |
混淆因子 | 年齡、共病、嚴重度 |
一句話：先定好 Y/A/W，你就知道要叫 AI 做什麼。
這裡先建立 Y/A/W 的概念，後面 R 實作時就能直接用相同語言和結構下 prompt。
延伸：每次下 prompt 都用 資料 → 角色 → 方法 → 估計量 → 診斷 → 解讀 的 6 要素架構。
錯誤設計
正確做法
Immortal time bias 是觀察性研究最常見的錯誤之一。經典例子：用藥組必須活到開始用藥那天才被納入，這段「不死時間」讓治療組看起來活得比較久。解決方法是仔細定義 Time zero。
三種變數：
DAG 是因果推論最重要的工具。記住這三種變數：混淆因子要調整，中介變數和碰撞變數不能調整。接下來會用圖解釋為什麼。
關鍵：用 DAG 想清楚變數之間的關係，再決定調整什麼
這三個圖要記住。左邊是混淆因子，箭頭同時指向治療和結果，要調整。中間是中介變數，是治療到結果的路徑上，不能調整。右邊是碰撞變數，箭頭同時指向它，調整會打開偏誤路徑。
工具：可以用紙筆，或用 DAGitty 線上畫
下一步：設計好了，那具體要用什麼統計方法呢？
現在我們知道要調整混淆因子，但怎麼調整？
設計好研究問題後，接下來是方法。這一節會從最基本的傾向分數開始，解釋為什麼傳統方法有問題，然後引出更好的解決方案。
| 承接 | 本章目標 | 下一步 |
|---|---|---|
| 你已定義研究問題與變數角色 | 理解 PS/IPW 如何讓兩組可比 | 學雙重穩健與 TMLE |
這頁用來定位學習進度，讓學員知道現在在哪一段。
白話：「根據病人特徵，預測他接受治療的機率」
用途：讓兩組變得可比較
傾向分數是因果推論的基石。簡單說，就是根據病人特徵，預測醫師會不會開這個治療給他。PS 把多個混淆因子壓縮成一個數字，讓後續處理變簡單。
核心：PS 把多個共變量壓縮成一個分數，代表「這個人被治療的機率」
這張圖顯示年齡和嚴重度如何影響 PS。年紀大、嚴重度高的人 PS 較高——因為醫師更傾向給他們治療。橘色是實際接受治療的人，藍色是沒接受的。注意 PS 高的人幾乎都被治療了。
重疊區域：兩組可比較的範圍
這是 PS 分布圖的經典樣式。治療組 PS 偏高，對照組 PS 偏低，這是預期的。關鍵是中間的重疊區域——這是兩組可以比較的範圍。如果重疊很少，因果推論會很困難。
| 方法 | 做法 | 風險 |
|---|---|---|
| 單純迴歸調整 | 把混淆因子丟進模型 | 模型設錯就完了 |
| PS matching | 用 PS 配對 | 丟掉很多樣本 |
| PS weighting (IPW) | 用 PS 加權 | 極端權重不穩定 |
傳統方法各有問題。單純迴歸調整：模型設錯就完了。PS matching：配對不到的病人就丟掉，樣本量大減。IPW：接下來會詳細說明為什麼極端權重是大問題。
IPW 的問題
當 PS 接近 0 或 1 時：
實際情況
幾百例的臨床資料：
IPW 可以當敏感度分析，但不建議當主分析
IPW 的數學很漂亮，但實務上問題很大。當 PS 接近 0 或 1 時，1/PS 會變得非常大。臨床資料幾百例的情況，很容易遇到這種極端值。一個人的權重如果是 100，他一個人就等於 100 個人，這會讓估計非常不穩定。
問題：少數極端權重的人，主導了整個估計結果！
這張圖讓大家看看實際情況。左邊是權重分布——大多數人權重正常，但有一小群人權重超過 10 甚至更高。右邊顯示原因：PS 接近 0 或 1 的人，權重就會爆炸。這些少數人會主導整個估計結果。
這頁補充當前章節的關鍵概念，請簡短說明並連到下一步。
下一步：有沒有更穩健的方法？ → 雙重穩健估計
到這裡我們知道 PS 很有用，但單獨用 IPW 風險很大。好消息是，有一種方法可以結合 PS 模型和結果模型的優點，同時降低風險。接下來進入進階方法。
基礎方法（PS、IPW）有其限制，現在來學更穩健的方法：
這一節是方法的核心。我們要學三個重要概念：雙重穩健、TMLE、Super Learner。這些名詞聽起來很嚇人，但概念其實很直觀。
| 承接 | 本章目標 | 下一步 |
|---|---|---|
| 你已了解 PS/IPW 的優點與限制 | 掌握雙重穩健、TMLE、Super Learner | 依 outcome/estimand 選方法與套件 |
這頁用來定位學習進度，讓學員知道現在在哪一段。
雙重穩健的概念很簡單：同時用兩個模型，一個預測治療（PS 模型），一個預測結果（outcome 模型）。只要其中一個模型正確，結果就不會有偏誤。這就像買兩份保險——降低風險。
共同點
TMLE 優勢
實務上：選 TMLE 就對了
TMLE 和 AIPW 都是雙重穩健方法。TMLE 多一個 targeting 步驟，讓估計更穩定。實務上不用糾結選哪個——選 TMLE 就對了，R 套件也很成熟。
關鍵優勢：只有當「兩個模型都錯」時才會有偏誤 → 大大降低風險
這張 2x2 表格是雙重穩健的精髓。四種情境中，只有右下角——兩個模型都錯——才會有偏誤。其他三種情況都 OK。這大大降低了風險。
傳統做法
問題
解法：讓資料自己決定用哪個模型 → Super Learner
推薦的候選模型
SL.glm：標準 logistic/線性SL.glmnet：正則化（ridge/lasso）SL.gam：平滑非線性SL.ranger：（事件數夠才加）小樣本要避免
| 情境 | 事件數 | 推薦的庫 |
|---|---|---|
| 罕見疾病 RCT | 30-50 | SL.glm, SL.glmnet |
| 一般臨床研究 | 50-200 | SL.glm, SL.glmnet, SL.gam |
| 大型健保資料庫 | 500+ | 上述 + SL.ranger, SL.xgboost |
| 超大資料 | 5000+ | 可加更多彈性模型 |
傳統迴歸
機器學習模型
白話說：模型「記住」了資料的噪音，導致我們對效果估計過度自信
解法：把 PS 限制在合理範圍
# 常見截斷範圍
ps_truncated <- pmax(0.01, pmin(0.99, ps)) # 寬鬆
ps_truncated <- pmax(0.05, pmin(0.95, ps)) # 保守到目前為止，我們學了：
| 概念 | 重點 |
|---|---|
| 傾向分數 (PS) | 預測接受治療的機率，讓兩組可比 |
| 雙重穩健 | 兩個模型，錯一個也沒關係 |
| TMLE | 最推薦的雙重穩健方法 |
| Super Learner | 自動選最佳模型組合 |
下一步：不同類型的結果變數，要用什麼方法？
你的研究結果是什麼類型？
不同類型 → 不同方法 → 不同 R 套件
這一節很實用——根據你的結果類型選擇對應的方法和套件。這是一個「菜單」，等一下實作時會用到。
| 承接 | 本章目標 | 下一步 |
|---|---|---|
| 你已掌握 TMLE / Super Learner 的概念 | 依 outcome 與 estimand 做方法選擇 | 準備資料與品質檢查 |
這頁用來定位學習進度，讓學員知道現在在哪一段。
| Outcome 類型 | 範例 | 估計什麼 | R 套件 |
|---|---|---|---|
| 連續 | 血壓、HbA1c | 平均差 | tmle |
| 二元 | 死亡 Y/N | Risk Diff / RR | tmle |
| 存活 | 死亡時間 | Survival diff | survtmle |
| 計數 | 住院次數 | Rate Ratio | WeightIt |
| 重複測量 | 多時間點追蹤 | 軌跡差異 | geepack |
這張表是速查表。連續和二元結果用 tmle 套件，存活結果用 survtmle。最常用的是前三種。計數和重複測量比較少見，有需要再另外學。
Estimand 是你想估計的「目標量」。ATE 是「如果所有人都接受治療」的效果，ATT 是「對於實際接受治療的人」的效果。這兩個數字可能不一樣。
ATE（全體平均效果）
ATT（已治療者效果）
幾百例的臨床資料，優先考慮 ATT，除非重疊非常好
實務建議：小樣本優先考慮 ATT。為什麼？ATE 需要兩組充分重疊，但臨床資料常常重疊不好。ATT 只需要對照組能代表治療組，比較容易滿足。如果重疊非常好，再考慮 ATE。
這頁收斂本章重點，幫學員把主軸記牢。
這是第三個互動時間。請大家花 1-2 分鐘確認自己的研究屬於哪種情況。如果不確定，可以舉手問。
下一步：方法選好了，資料要怎麼準備？
選擇方法的三步驟：確定結果類型、決定 estimand、選擇 R 套件。這個流程很重要，要在分析前就決定好，不能事後改。
在跑分析之前，資料要先整理好：
資料準備往往比分析本身更花時間。這一節會講常見的資料問題和處理方法。很多研究失敗不是方法不對，而是資料品質有問題。
| 承接 | 本章目標 | 下一步 |
|---|---|---|
| 你已選好方法與 estimand | 把資料整理成可分析的格式並完成品質檢查 | 把整個流程用 R 跑一次 |
這頁用來定位學習進度，讓學員知道現在在哪一段。
你的 Excel 可能長這樣：
| id | 治療 | 年齡 | 性別 | ECOG | 共病數 | 追蹤時間 | 事件 | 備註 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 001 | 新藥 | 58 | 男 | 1 | 2 | 365 | 1 | |
| 002 | 標準 | 62 | 女 | 0 | 1 | 420 | 0 | 轉院 |
| 003 | 新藥 | 71 | 男 | 2 | 3 | 180 | 1 | |
| 004 | 標準 | 55 | 女 | 1 | 730 | 0 | 共病數遺漏 | |
| 005 | 新藥 | 67 | 男 | 1 | 2 | 90 | 1 | 提早退出 |
| … | … | … | … | … | … | … | … | … |
要注意：每一列是一個病人、每一欄是一個變數、遺漏值要標示清楚
這是典型的臨床資料表格。注意第 4 筆有遺漏值、第 5 筆有提早退出。這些都是真實資料會遇到的問題，等一下會講怎麼處理。
觀察到什麼？
陷阱
這張表格顯示典型的 baseline 不平衡。治療組年齡較高、男性較多。直接比較結果會有偏誤——這就是為什麼我們需要前面學的方法。
在跑任何分析之前，先做這三件事：
這三項檢查比選什麼模型更重要。缺失值處理不當會造成偏誤，重疊不好會讓估計不穩定，事件數太少會讓模型過擬合。花時間在這三項上，比花時間調模型參數更有價值。
| 缺失機制 | 意思 | 處理方式 |
|---|---|---|
| MCAR | 完全隨機缺失 | 刪除還可以（但浪費資料） |
| MAR | 可觀察變數可解釋 | 多重插補 (Multiple Imputation) |
| MNAR | 缺失本身有意義 | 敏感度分析 |
建議：用 mice 套件做多重插補，在每套插補資料內分析再合併
缺失值不要直接刪除！這是最常見的錯誤。多重插補是目前推薦的做法——用 mice 套件可以很容易做到。基本概念是：用其他變數預測缺失值，產生多套完整資料，分別分析後合併結果。
| 方法 | 說明 | 適用情境 |
|---|---|---|
| 改估 ATT | 只估計「治療組」的平均效果 | 對照組有很多極端 PS |
| Trimming | 排除 PS < 0.1 或 > 0.9 的個案 | 兩端都有極端值 |
| Overlap weights | 給重疊區域較高權重 | 想保留所有樣本 |
| 事件數 | 建議 |
|---|---|
| < 30 | 極度保守：只調整 2-3 個最重要混淆因子 |
| 30-50 | 保守：用正則化模型、減少變數 |
| 50-100 | 標準分析可行，但 Super Learner 庫要小 |
| > 100 | 可以用較彈性的模型 |
| 問題 | 解法 |
|---|---|
| 遺漏值 | Multiple imputation（先處理） |
| 混淆因子放錯時間點 | 只能用 baseline 的 |
| Time zero 不明確 | 仔細定義追蹤起點 |
| 治療定義模糊 | 明確定義什麼算「接受治療」 |
| 重疊不佳 | 改 ATT、trimming、或限制分析範圍 |
| 事件數太少 | 減少調整變數、用正則化 |
下一步：資料準備好了，來看實際的 R 程式碼！
這一段會快速介紹：
這一段是給 R 新手的快速入門。如果你已經會 R，可以趁這段時間休息一下。我們只會講最基本的語法，讓等一下的實作能夠順利進行。
| 承接 | 本章目標 | 下一步 |
|---|---|---|
| 你已完成方法選擇與資料準備 | 補足 R 基礎，確保能跟上實作 | 用一致的 6 要素架構跑完整分析 |
這頁用來定位學習進度，讓學員知道現在在哪一段。
如果你還沒裝 R，這兩個網址可以下載。先裝 R，再裝 RStudio。RStudio 是 IDE，會讓寫 R 方便很多。這裡不會現場示範安裝，但有問題可以課後問。
# 只需執行一次
install.packages(c(
"tmle",
"SuperLearner",
"cobalt",
"WeightIt",
"ggplot2",
"dplyr"
))
# 每次使用前載入
library(tmle)
library(SuperLearner)提示：安裝可能需要幾分鐘，請耐心等待
這些是今天會用到的套件。install.packages 只需要執行一次，之後每次用 library 載入就好。安裝時可能會問你要不要更新其他套件，通常選 Yes。
# 賦值（建立變數）
x <- 10
name <- "治療組"
# 向量（多個值）
ages <- c(45, 52, 67, 38)
mean(ages) # 計算平均
# Data frame（表格）
df <- data.frame(
id = 1:4,
age = ages,
treatment = c(1, 1, 0, 0)
)R 的基本語法很簡單。箭頭 <- 是賦值，c() 是建立向量，data.frame() 是建立表格。這三個會用到的語法記住就好。
# 從 CSV 檔讀取
df <- read.csv("data/08_r-basics/patients_basic.csv")
# 查看資料結構
head(df) # 前 6 筆
str(df) # 變數類型
summary(df) # 基本統計讀取 CSV 用 read.csv()。讀進來後，用 head() 看前幾筆、str() 看變數類型、summary() 看基本統計。這是資料探索的標準流程。
# 傳統寫法（難讀）
result <- select(filter(df, age > 50), treatment, outcome)
# Pipe 寫法（易讀）
result <- df |>
filter(age > 50) |>
select(treatment, outcome)白話說：|> 就是「然後」的意思，把左邊的結果傳給右邊
Pipe 運算子是現代 R 的寫法，讓程式碼更好讀。你可以把 |> 念成「然後」——拿資料，然後過濾，然後選欄位。等一下的範例會大量使用這個寫法。
| 套件 | 用途 |
|---|---|
tmle |
TMLE 估計（連續/二元結果） |
survtmle |
TMLE 估計（存活結果） |
SuperLearner |
模型組合 |
cobalt |
平衡診斷 |
WeightIt |
計算傾向分數權重 |
ggplot2 |
畫圖 |
這頁補充當前章節的關鍵概念，請簡短說明並連到下一步。
準備好了？讓我們開始實作！
這張表列出今天會用到的套件。最重要的是 tmle 和 SuperLearner——核心分析用。cobalt 和 WeightIt 用來診斷平衡。ggplot2 用來畫圖。準備好了嗎？接下來進入實作！
終於要寫 code 了！這一節會示範：
tmle 套件tmle 套件survtmle 套件這是今天最核心的實作環節。我會示範三種結果類型的分析程式碼，以及最重要的平衡診斷。大家可以跟著做，或是先看我示範，課後再自己練習。
| 承接 | 本章目標 | 下一步 |
|---|---|---|
| 你已準備好資料與 R 基礎 | 用 6 要素架構把分析跑完整 | 檢驗未測量混淆（敏感度分析） |
這頁用來定位學習進度，讓學員知道現在在哪一段。
每次請 AI 寫程式，先把這 6 件事講清楚：
Y（結果）、A（治療）、W（混淆因子）對初學者來說，知道要填哪些關鍵資訊，比記語法更重要。這 6 點就是「好 prompt」的骨架。
資料在
data/xxx.csv，共有 N 筆。
Y是 ______（連續/二元/存活），A是 ______，W包含 ______。
請用 ______ 方法估計 ______（ATE/RD/RR/HR），並回報：
1) 主要估計值與 95% CI
2) 平衡診斷（SMD < 0.1）
3) 權重診斷（最大權重、有效樣本量）
最後用一句話解讀臨床意義。
口訣：資料 → 角色 → 方法 → 估計量 → 診斷 → 解讀
這頁提醒下 prompt 的固定骨架，先講清楚再寫程式。
從資料到結論：每一步都要檢查，不是跑完程式就結束！
這張圖展示完整的分析流程。從原始不平衡的資料開始，計算 PS，檢查重疊，加權後確認平衡，最後估計因果效應。注意原始差異和 TMLE 估計的差別——這就是調整混淆因子的效果。
| 要素 | 這個例子 |
|---|---|
| 資料 | data/09_r-workflow/df_continuous.csv |
| 角色 | Y=血壓變化（連續），A=treatment，W=年齡/性別/共病/嚴重度 |
| 方法 | TMLE |
| 估計量 | ATE |
| 診斷 | SMD、PS 重疊、權重、ESS |
| 輸出 | 估計值+95% CI + 一句臨床解讀 |
這頁提醒下 prompt 的固定骨架，先講清楚再寫程式。
請 AI 幫你完成這段分析，你可以這樣說：
「請讀取
data/09_r-workflow/df_continuous.csv，這是一個降血壓藥物的觀察性研究資料。治療變數是treatment，結果是outcome（血壓變化，mmHg），混淆因子有age,sex,comorbidity,severity。請用 TMLE 方法估計平均治療效果（ATE），並使用 Super Learner 組合 GLM 和 GLMNet 模型。」
這是「Vibe Coding」的示範——用自然語言描述你要做什麼，讓 AI 幫你寫程式碼。這個 prompt 包含了所有必要資訊：資料位置、變數名稱、方法選擇。接下來看實際的程式碼。
資料在
data/09_r-workflow/df_continuous.csv，共有 N 筆。
Y是 ______（連續），A是 ______，W包含 ______。
請用 TMLE 估計 ATE，並回報估計值+95% CI、SMD、PS 重疊、最大權重、有效樣本量。
最後用一句話解讀臨床意義。
這頁是練習模板，請學員把自己的研究題目填進去。
library(tmle)
library(SuperLearner)
SL.lib <- c("SL.glm", "SL.glmnet")
df <- read.csv("data/09_r-workflow/df_continuous.csv")
fit_cont <- tmle(
Y = df$outcome,
A = df$treatment,
W = df %>% select(age, sex, comorbidity, severity),
Q.SL.library = SL.lib,
g.SL.library = SL.lib,
family = "gaussian"
)
fit_cont$estimates$ATE載入 tmle 和 SuperLearner 套件，這是雙重穩健估計的核心工具。
定義 Super Learner 的候選模型庫：GLM（線性）+ GLMNet（正則化）。小樣本建議保守設定。
執行 TMLE：Y 是結果、A 是治療、W 是混淆因子。Q.SL.library 用於結果模型，g.SL.library 用於 PS 模型。
提取 ATE 估計值，包含點估計和 95% 信賴區間。
這頁是示範程式碼，重點是理解每個欄位與參數的角色。
句型：治療組相較對照組，平均「血壓變化」差異為 ___ mmHg（95% CI ___ 到 ）；臨床上表示 ___。
解讀：治療組平均血壓下降比對照組多約 5.2 mmHg
這是連續結果的分析結果。ATE 是治療效果的點估計，CI 是 95% 信賴區間。如果信賴區間不包含 0，就是統計顯著。解讀時要用臨床意義來判斷效果是否有意義。
請 AI 幫你完成這段分析，你可以這樣說：
「請讀取
data/09_r-workflow/df_binary.csv，這是一個癌症治療的觀察性研究資料。治療變數是treatment，結果是death（0/1），混淆因子有age,sex,comorbidity,severity。請用 TMLE 方法估計 Risk Difference 和 Risk Ratio。」
這頁補充當前章節的關鍵概念，請簡短說明並連到下一步。
| 要素 | 這個例子 |
|---|---|
| 資料 | data/09_r-workflow/df_binary.csv |
| 角色 | Y=death（二元），A=treatment，W=年齡/性別/共病/嚴重度 |
| 方法 | TMLE |
| 估計量 | RD, RR |
| 診斷 | SMD、PS 重疊、權重、ESS |
| 輸出 | RD/RR + 95% CI + 一句臨床解讀 |
資料在
data/09_r-workflow/df_binary.csv，共有 N 筆。
Y是 ______（二元），A是 ______，W包含 ______。
請用 TMLE 估計 RD 與 RR，並回報估計值+95% CI、SMD、PS 重疊、最大權重、有效樣本量。
最後用一句話解讀臨床意義。
這頁提醒下 prompt 的固定骨架，先講清楚再寫程式。
fit_bin <- tmle(
Y = df$death,
A = df$treatment,
W = df %>% select(age, sex, comorbidity, severity),
Q.SL.library = SL.lib,
g.SL.library = SL.lib,
family = "binomial"
)
fit_bin$estimates$ATE # Risk Difference
fit_bin$estimates$RR # Risk Ratio二元結果只需改兩處：Y 改成 0/1 變數（如死亡），family 改成 "binomial"。
二元結果可以提取 Risk Difference（風險差）和 Risk Ratio（相對風險）兩種 estimand。
這頁是示範程式碼，重點是理解每個欄位與參數的角色。
句型：治療組相較對照組，死亡風險差為 （95% CI 到 ），相對風險為 ；臨床上表示 ______。
解讀：治療降低死亡風險約 8.5%（RD = -0.085）
二元結果有兩種 estimand：Risk Difference 和 Risk Ratio。RD 是風險的絕對差異，RR 是相對差異。報告時兩個都可以報，但要說清楚用的是哪一個。臨床上 RD 比較直觀，政策制定時常用 RR。
請 AI 幫你完成這段分析，你可以這樣說：
「請讀取
data/09_r-workflow/df_survival.csv，這是一個存活分析資料。治療變數是treatment，追蹤時間是time，事件指標是event（1=死亡，0=設限），混淆因子有age,sex,comorbidity,severity。請用 IPW 加權的 Cox 迴歸估計 Hazard Ratio。」
這頁補充當前章節的關鍵概念，請簡短說明並連到下一步。
| 要素 | 這個例子 |
|---|---|
| 資料 | data/09_r-workflow/df_survival.csv |
| 角色 | Y=Surv(time, event)，A=treatment，W=年齡/性別/共病/嚴重度 |
| 方法 | IPW + Cox（或 survtmle） |
| 估計量 | HR |
| 診斷 | SMD、PS 重疊、權重、ESS |
| 輸出 | HR + 95% CI + 一句臨床解讀 |
資料在
data/09_r-workflow/df_survival.csv，共有 N 筆。
Y是Surv(time, event)，A是 ______，W包含 ______。
請用 IPW + Cox 估計 HR，並回報估計值+95% CI、SMD、PS 重疊、最大權重、有效樣本量。
最後用一句話解讀臨床意義。
這頁提醒下 prompt 的固定骨架，先講清楚再寫程式。
library(survtmle)
fit_surv <- survtmle(
ftime = df$time,
ftype = df$event,
trt = df$treatment,
adjustVars = df %>% select(age, sex, comorbidity, severity),
t0 = 365,
SL.ftime = SL.lib,
SL.ctime = SL.lib,
SL.trt = SL.lib,
method = "hazard"
)存活分析需要專用的 survtmle 套件。
ftime 是追蹤時間、ftype 是事件指標（1=事件，0=設限）、trt 是治療變數。
adjustVars 放混淆因子，t0 指定要估計的時間點（如 365 天）。
三個 Super Learner 庫分別用於：事件時間模型、設限時間模型、治療模型。
這頁補充當前章節的關鍵概念，請簡短說明並連到下一步。
這頁聚焦在 PS/IPW 的概念與診斷風險。
library(survival)
library(WeightIt)
# 計算 PS 權重
w <- weightit(
treatment ~ age + sex + comorbidity + severity,
data = df_surv,
method = "ps"
)
# 加權 Cox 迴歸
fit_cox <- coxph(
Surv(time, event) ~ treatment,
data = df_surv,
weights = w$weights
)使用 survival 做存活分析，WeightIt 計算傾向分數權重。
用 weightit() 估計 PS 並計算 IPW 權重。
將權重帶入 coxph()，估計加權後的 Hazard Ratio。
句型：加權後 HR 為 （95% CI 到 ），表示治療組的死亡風險約為對照組的 %；臨床上表示 ______。
解讀：加權後 HR = 0.72，表示治療組的死亡風險是對照組的 72%
存活分析用 IPW 加權的 Cox 迴歸是一種替代方法，比較容易理解和實作。HR 小於 1 表示治療降低風險。注意這是 IPW 方法，不是雙重穩健，所以結果可能比較不穩定。如果要更穩健的結果，可以用 survtmle 套件。
請 AI 幫你完成這段分析，你可以這樣說：
「我已經用
WeightIt計算了傾向分數權重。請用cobalt套件幫我檢查平衡：(1) 用bal.tab()列出所有變數的 SMD，閾值設 0.1；(2) 用love.plot()畫出加權前後的 SMD 比較圖。」
這頁補充當前章節的關鍵概念，請簡短說明並連到下一步。
| 要素 | 這個例子 |
|---|---|
| 資料 | 已有加權物件 w |
| 角色 | A=treatment，W=欲平衡的共變數 |
| 方法 | cobalt::bal.tab, love.plot |
| 估計量 | SMD、Love Plot |
| 診斷 | 閾值 0.1、極端權重 |
| 輸出 | SMD 表 + Love Plot + 一句解讀 |
我已經計算好權重物件
w。
請用cobalt顯示 SMD 表（閾值 0.1）並畫 Love Plot；同時回報最大權重與有效樣本量。
最後用一句話說明平衡是否足夠。
這頁提醒下 prompt 的固定骨架，先講清楚再寫程式。
這頁是示範程式碼，重點是理解每個欄位與參數的角色。
library(cobalt)
library(WeightIt)
w <- weightit(
treatment ~ age + sex + comorbidity + severity,
data = df,
method = "ps"
)
# SMD 檢查
bal.tab(w, thresholds = c(m = 0.1))
# 視覺化
love.plot(w, thresholds = c(m = 0.1))cobalt 用於平衡診斷，WeightIt 用於計算傾向分數權重。
用 weightit() 計算權重：公式指定混淆因子，method = "ps" 使用 logistic regression 估計 PS。
bal.tab() 檢查 SMD，設定閾值 0.1，超過表示平衡不佳。
love.plot() 畫出 Love Plot，視覺化加權前後的 SMD 變化。
句型：加權後 SMD 皆 < 0.1（或指出未通過變數），表示兩組基線大致平衡／仍需調整 ______。
怎麼看這張表？
這張表是平衡診斷的核心。看加權前後 SMD 的變化——加權後應該都要小於 0.1。如果有任何變數沒通過，要回去檢查模型或資料。這一步非常重要，審稿者一定會看。
怎麼看 Love Plot？
Love Plot 是平衡診斷的標準圖形。圓點是加權前的 SMD，三角形是加權後。紅色虛線是 0.1 的閾值。好的結果是所有三角形都在虛線左側——表示加權後所有變數都平衡了。
這張圖用來讓學員快速看出核心差異或假設。
目標：加權後所有 SMD < 0.1
ggplot(df, aes(x = ps, fill = factor(treatment))) +
geom_density(alpha = 0.5) +
labs(title = "Propensity Score Overlap")這頁聚焦在 PS/IPW 的概念與診斷風險。
這頁補充當前章節的關鍵概念，請簡短說明並連到下一步。
# 檢查權重分布
summary(w$weights)
# 最大權重（不要太大）
max(w$weights)
# 有效樣本量（不要掉太多）
sum(w$weights)^2 / sum(w$weights^2)原始樣本量：500 人
加權後有效樣本量：
\[ n_{eff} = \frac{(\sum w_i)^2}{\sum w_i^2} \]
解讀
有效樣本量掉到原始的 50% 以下，要小心解讀結果
有效樣本量告訴你加權後「等效」有多少人。如果原始 500 人，有效樣本量只剩 100 人，表示少數人主導了估計。這時候結果會很不穩定。經驗法則是有效樣本量不要掉到原始的 50% 以下。
| 診斷項目 | 目標 | R 函數 |
|---|---|---|
| SMD | 全部 < 0.1 | cobalt::bal.tab() |
| PS 重疊 | 充分重疊 | 密度圖 |
| 最大權重 | 不要太極端 | max(weights) |
| 有效樣本量 | 不要掉太多 | 公式計算 |
報告時務必呈現這四項！
這四項診斷審稿者一定會看。SMD 全部小於 0.1、PS 重疊充分、權重沒有極端值、有效樣本量沒掉太多。如果有任何一項不符合，要在論文裡討論並說明處理方法。
完成分析後，你應該有：
| 項目 | 確認 |
|---|---|
| TMLE 估計值 | ✅ ATE 和 95% CI |
| 平衡診斷 | ✅ SMD < 0.1 |
| PS 重疊 | ✅ 兩組有足夠重疊 |
但是…就算一切都做對了，還有一個問題：未測量的混淆因子
到這裡 R 實作的部分結束。但有一個問題：再好的方法也無法處理「沒有測量到的混淆因子」。接下來會教大家如何用敏感度分析來評估這個風險。
如果有任何一項不通過，回去檢查資料或模型！
這是分析前的檢查清單。每一項都要確認。如果有任何一項不通過，不要急著報告結果——回去檢查資料或模型，找出問題在哪裡。這是負責任研究的基本原則。
這頁是自我檢核，確認學員是否達成學習目標。
你可能會問：「如果有我沒測量到的混淆因子怎麼辦？」
這就是為什麼我們需要 敏感度分析！
這是因果推論最誠實的部分——承認我們可能遺漏了混淆因子。敏感度分析不是要「證明」沒有混淆，而是量化「需要多大的混淆才能推翻結論」。E-value 是目前最流行的方法。
| 承接 | 本章目標 | 下一步 |
|---|---|---|
| 你已完成主要估計與診斷 | 量化未測量混淆的影響 | 把結果寫成論文 |
這頁用來定位學習進度，讓學員知道現在在哪一段。
這是因果推論的核心限制：我們只能調整「測量到」的混淆因子。再好的方法——TMLE、Super Learner——都無法處理沒測量到的混淆。敏感度分析是誠實面對這個限制的方法。
E-value 的 R 程式碼很簡單。用 EValue 套件的 evalues.RR() 或 evalues.HR()。輸入你的效果估計和信賴區間，它會告訴你 E-value。連續結果要先轉換成 RR，公式在這裡。
E-value = 2.5 表示：
E-value 的解讀：需要一個「同時影響治療和結果」的未測量混淆因子，其效果至少要這麼強，才能完全解釋掉你觀察到的效果。E-value 越大，結果越穩健。經驗法則是 E-value 大於 2 算不錯。
實心點 = E-value（點估計），空心點 = E-value（信賴區間下界）
這張圖比較四個研究的 E-value。實心點是點估計的 E-value，空心點是信賴區間下界的 E-value。綠色虛線是閾值 2.0。研究 A 和 B 的信賴區間下界都超過 2，比較穩健。研究 C 的信賴區間下界只有 1.0，比較脆弱。
這頁收斂本章重點，幫學員把主軸記牢。
下一步：怎麼把這些結果寫成論文？
敏感度分析的三個重點：必須要做、用 E-value 量化、E-value 大於 2 是合理的門檻。這是因果推論論文的必備內容，審稿者一定會問。接下來是最後一部分——怎麼寫成論文。
分析做完了，怎麼寫進論文？
這是最後的實用環節——怎麼把因果推論的結果寫成論文。我會給大家範例文字和必備圖表的清單，可以直接修改使用。
| 承接 | 本章目標 | 下一步 |
|---|---|---|
| 你已完成主分析與敏感度分析 | 把分析轉成可投稿的 Methods/Results | 總結與行動清單 |
這頁用來定位學習進度，讓學員知道現在在哪一段。
We estimated the average treatment effect using targeted maximum likelihood estimation (TMLE) with Super Learner for both propensity score and outcome models. The ensemble included logistic regression, random forest, and gradient boosting. Covariate balance was assessed using standardized mean differences (threshold < 0.1). Sensitivity to unmeasured confounding was evaluated using E-values.
這是 Methods 段落的範例。包含四個重點：用的方法（TMLE）、模型組合（Super Learner）、平衡評估（SMD）、敏感度分析（E-value）。可以直接修改使用。
| 圖表 | 內容 |
|---|---|
| Table 1 | Baseline characteristics（原始 + 加權後） |
| Figure 1 | PS overlap plot |
| Figure 2 | Love plot（SMD 平衡圖） |
| Figure 3 | 結果圖（forest plot / KM curve） |
| Table 2 | 主結果 + 95% CI + E-value |
這五項是必備的。Table 1 顯示 baseline 特徵和平衡情況。Figure 1 和 2 是診斷圖。Figure 3 是結果圖。Table 2 是主結果加 E-value。審稿者會檢查這些是否齊全。
The estimated risk difference was −5.2% (95% CI: −8.1% to −2.3%, p = 0.001), indicating the new drug reduced mortality by approximately 5 percentage points. All standardized mean differences were below 0.1 after weighting. The E-value was 2.8, suggesting that substantial unmeasured confounding would be required to explain away the observed effect.
這是 Results 段落的範例。包含三個重點：效果估計和信賴區間、平衡診斷結果、E-value 的解讀。注意最後一句——用 E-value 來支持結果的穩健性。這是因果推論論文的標準寫法。
這頁是自我檢核，確認學員是否達成學習目標。
| 承接 | 本章目標 | 下一步 |
|---|---|---|
| 你已會報告 Methods/Results | 總結重點，給出可直接執行的清單 | 帶回臨床決策的實務原則 |
這頁用來定位學習進度，讓學員知道現在在哪一段。
最後是總結和常見陷阱。小樣本研究要特別注意穩定性——模型越複雜不一定越好。這一節的重點是避免踩雷。
這四點是最常見的錯誤。第一：PS 模型不是越能區分越好，分太開反而不好。第二：治療後的變數不能調整。第三：不要只報一個方法的結果。第四：預先宣告分析計畫很重要。
做 2-3 個替代分析，確認結果穩定：
| 項目 | 替代設定 |
|---|---|
| PS 模型 | 簡單（線性）vs 彈性（GAM/正則化） |
| 截斷範圍 | 0.01/0.99 vs 0.05/0.95 |
| 方法 | TMLE vs AIPW vs Matching |
| Estimand | ATE vs ATT |
如果結論只在某特定設定成立，必須在討論中承認
穩健性分析很重要。用不同的 PS 模型、不同的截斷範圍、不同的方法來確認結果穩定。如果只有某特定設定才得到顯著結果，要誠實在討論中說明。
這是完整的分析計畫範本，可以直接照抄。七個步驟從定義問題到報告結果，涵蓋了今天學的所有內容。建議把這張投影片存下來當 checklist 用。
這是整個流程的六步驟摘要。從設計到敏感度分析，每一步都很重要。這六步記住了，因果推論就不會出大錯。
| 類型 | 方法 |
|---|---|
| 連續 | tmle(..., gaussian) |
| 二元 | tmle(..., binomial) |
| 存活 | survtmle() |
| 計數 | IPW + Poisson |
這是方法選擇的速查表。連續和二元用 tmle，存活用 survtmle，計數用 IPW + Poisson。記住這張表，選方法就不會錯。
| 問題 | 回答 |
|---|---|
| 樣本數要多少？ | 沒有絕對標準，但每組 > 100 較穩定 |
| 混淆因子要放幾個？ | 根據 DAG 決定，不是越多越好 |
| Reviewer 不熟 TMLE？ | 附 PS matching 當 sensitivity analysis |
| PS 重疊很差怎麼辦？ | 考慮 trimming 或 overlap weights |
這是常見問題的速答。樣本數沒有絕對標準但每組 100 以上比較穩定。混淆因子根據 DAG 決定不是越多越好。審稿者不熟 TMLE 就附 PS matching 當 sensitivity analysis。重疊差就用 trimming 或 overlap weights。
tlverse 教學網站想深入學習的話，這三個資源很推薦。Hernán 和 Robins 的書是免費線上版，是因果推論的聖經。tlverse 是 TMLE 套件的教學網站。edX 課程是 Hernán 本人開的，有影片有作業。
這頁是自我檢核，確認學員是否達成學習目標。
今天的課程到這裡結束。希望大家帶走的是：觀察性研究可以做因果推論，但需要正確的方法和謹慎的態度。有問題歡迎提問，也可以課後用 email 聯繫。謝謝大家！